专利名称：具有抗炎作用的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗炎作用的药物组合物，具体讲是以天然药用原料成分作为有效药物成分的具有抗炎作用的药物组合物。
背景技术：
甾体皂甙是植物中一类重要的生物活性物质，其甙元是合成如甾体避孕药和激素等多种药物的重要原料。对甾体皂甙的生物活性研究及其临床应用最早见于法国专利，报道了薯蓣皂甙元及甙有抗关节炎的作用；前苏联的科研人员发现高加索薯蓣中的皂甙提取物有降胆固醇的作用，临床实验也有证明(丁怡《中国新药杂志》2000，9(8)521)。目前已有大量生产销售的如海柯皂甙元(hecogenin)、替告皂甙元(tigogenin)和薯蓣皂甙元(diosgenin)等皂甙元类产品。
对于天然海柯皂甙元和替告皂甙元，已有文献报道有较好的抗炎活性，其抗炎作用强于化学合成药吲哚美辛(indomethacin)，与地塞米松(dexamethasone)相当，而副作用小于吲哚美辛和地塞米松(PeanaAT et al.《Planta Medica》1997，63(3)199)。龙舌兰属植物番麻(Agave americana L.)和金边龙舌兰(Agave americana L.var.marginata Hort.)中的海柯皂甙元含量较高，而替告皂甙元的含量则极少，是生产海柯皂甙元的主要植物来源；剑麻(Agave sisalana P.)中的替告皂甙元含量较高，而海柯皂甙元则含量较低，是生产替告皂甙元的主要植物来源(陈延镛等《中草药》1991，22(8)339)。
海柯皂甙元的生产工艺为溶剂提出皂甙、然后水解，提取总皂甙元(即粗皂甙元，含海柯皂甙元、替告皂甙元、绿莲皂甙元等多种成分在内的总皂甙元成分)，或先将植物原料压出汁液、使之发酵沉淀，沉淀物经水解后提出总皂甙元，总皂甙元再用活性炭吸附法、碱皂化法、溶剂结晶法和色谱法等精制得到海柯皂甙元纯品(中国医学科学院药物研究所编《中草药现代研究》(第二卷)，1996年第一版，P.245)。
冰片，是一味具有开窍醒神，清热止痛功能的常用药物，其中含龙脑(C10H18O)大于55.0％，可用于热病神昏，惊厥，中风痰厥，中恶昏迷等，在许多中成药中常作为“药引”，以增加其它药物的治疗效果，被收载于中国药典2005年版一部。现代药理学研究表明冰片具有抗菌、抗炎、促进其他药物透皮吸收的作用等(吴寿荣等《中草药》2001，32(12)1143)。
在具有抗炎作用的药物中，化学合成类抗炎药是临床中使用最广泛的一类药物，但其副作用常较严重，主要表现为胃肠道、肝、肾、血液、神经系统等不良反应及过敏反应。寻找药效强、副作用小的天然抗炎药一直是新药研发的重要方向。
发明内容
基于天然海柯皂甙元抗炎活性强、副作用小的特点，本发明将提供一种以天然药用原料成分作为有效药物成分、并能具有更理想的抗炎作用和副作用更小的抗炎药物组合物。
本发明具有抗炎作用的药物组合物，是由重量份比为1/5～1/50的海柯皂甙元/冰片作为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分组成，进一步较好的重量份比例范围是1/20～1/50，最佳比例范围是1/20。
上述药物组合物中所说有效药物成分中的海柯皂甙元，除直接使用其单一纯品成分外，还可以替换为含有所说相当比例量海柯皂甙元的金边龙舌兰总皂甙元或番麻总皂苷元。
作为本发明药物组合物中有效药物成分的海柯皂甙元，可以通过全化学合成方式或是以其它的相关皂甙化合物成分为原料经化学改造和/或修饰的途径得到，也可以采用由该成分含量较高的金边龙舌兰、番麻等天然药用原料，按目前已有文献报道的方式提取、分离得到其单一纯品，或是直接使用含有所说相当比例量海柯皂甙元的这些天然原料的总皂甙元提取物。当直接使用金边龙舌兰、番麻等天然药用原料的总皂甙元提取物替换单一纯品的海柯皂甙元时，由于在提取物中通常同时存在有海柯皂甙元、替告皂甙元、绿莲皂甙元等多种成分在内的总皂甙元成分，只要除海柯皂甙元外的其它成分不会对本发明上述药物中有效成分的作用产生不利影响，根据不同制剂的要求和允许范围，并非必需要求使用单一纯品形式的海柯皂甙元成分，允许这些无不利影响的其它成分以适当形式和/或比例同时存在。试验结果显示，在本发明的上述药物组合物中，采用以含有相当比例量海柯皂甙元的金边龙舌兰或番麻总皂甙元提取物作为有效药物成分，一般不会对其抗炎作用有明显的不利影响或改变。
以上述组成形式的有效药物成分，与药物中可以接受的相应药用辅料或载体等辅助添加成分组合，并按相应的制药方法加工，即可制成为相应剂型的口服药物制剂。例如，与口服制剂中可以接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成分混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、滴丸、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物。将有效药物成分与常用的聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、甘油、植物油、凡士林、羊毛脂等亲油性基质和/或水溶性基质混合，按相应的外用药物制剂处理，即可制成为贴膏剂、膏药、凝胶剂、软膏剂、搽剂、涂膜剂、气雾剂、喷雾剂等外用形式的药物制剂。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为是对本发明上述主题范围的限制。在不脱离本发明上述技术思想情况下，凡根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种修改、替换或变更，均包括在本发明的范围内。
具体实施例方式
实施例1由金边龙舌兰提取总皂甙，酸水解、氢氧化钙除杂、90％乙醇回流提取得总甙元；经活性炭脱色、溶剂重结晶，得到含量为98.3％(w)的海柯皂甙元(参考中国医学科学院药物研究所编《中草药现代研究》(第二卷)，1996年第一版，p245)。分别取海柯皂甙元40g和冰片800g，加淀粉等常规辅料适量，混合均匀，干压制粒，压制成5000片，即得片剂型药物。
实施例2由番麻压出汁液、发酵，滤取沉淀、水解，加氢氧化钙和活性碳除杂、脱色，90％乙醇回流提取得总皂甙元，经硅胶色谱柱层析分离纯化得，得到含量为98.7％(w)的海柯皂甙元(参考文献同上)。取海柯皂甙元20g并微粉化处理后备用，另取冰片1000g，加入到PEG-6000熔融液中，搅拌使溶解，再加入上述海柯皂甙元，充分搅拌均质，在滴丸机中制成30000粒滴丸，即得丸剂型药物。
实施例3将实施例1中提取得到的金边龙舌兰总皂甙元40g(其中海柯皂甙元重量含量为50％)、冰片100g，加辅料适量，干压制粒，装制胶囊2000粒，即得胶囊剂药物。
实施例4将实施例2中提取得到的番麻总皂甙元8g(其中海柯皂甙元重量含量为71％)，微粉化处理后备用。取硬脂酸甘油酯70g、硬脂酸100g、白凡士林120g、液体石蜡100g及冰片50g，加热熔化为油相；另将甘油120g及蒸馏水480ml加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠10g及羟苯乙酯1g溶解为水相，然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质；将上述番麻总皂甙元微粉加入基质中，搅拌均匀，即得乳剂型软膏。
实施例5取按实施例1方式得到的金边龙舌兰总皂甙元40g(其中海柯皂甙元重量含量为35％)，微粉化，加入冰片100g、豆油150g和蜂蜡10g，加热融化，乳化均质制成药液备用。取药用明胶、甘油和水按体积比3∶1.2∶3制成囊材后，将上述备用药液和囊材在常规制剂使用的软胶囊压制机上压制成软胶囊1000粒，即为所述的胶囊剂。
对本发明上述的不同有效药物成分比例组成形式的药物组合物，与有效药物成分中的单一海柯皂甙元进行了下述的抗炎作用的平行药效学试验比较，表明了本发明药物组合物的有益效果。
1、药物与试剂各试验药物组合物的软膏I1g含海柯皂甙元2mg；软膏II1g含海柯皂甙元2mg和冰片10mg；软膏III1g含海柯皂甙元2mg和冰片20mg；软膏IV1g含海柯皂甙元2mg和冰片40mg；软膏V1g含金边龙舌兰总皂甙元以海柯皂甙元计2mg和冰片40mg；软膏VI1g含番麻总皂甙元以海柯皂甙元计2mg和冰片40mg；软膏VII1g含海柯皂甙元2mg和冰片100mg；软膏VIII1g含冰片40mg；软膏IX1g含冰片100mg；上述药物组合物分别相当于海柯皂甙元/冰片为1/0、1/5、1/10、1/20、1/50、0/20、0/50。阳性对照药物皮康霜，广东顺德市顺峰药业有限公司；空白对照药物白凡士林，南京长江石油化工总厂。
2、抗炎试验对巴豆油所致小鼠耳肿胀的影响取体重18～20g昆明种小鼠110只，雌雄各半，随机分为11组白凡士林空白对照组、皮康霜组、试验药物软膏I～IX组(表1)，每组各10只。各组小鼠左耳等量外涂上述受试药物，剂量2.5g/(kg·次)，2次/d，连续给药2d，第3d给药一次后0.5h于各鼠左耳滴4％巴豆油乙醚液(巴豆油4ml，无水乙醇16ml，乙醚80ml)0.03ml。致炎后再分别于0、0.5、1.5、2.5h各涂药一次。4h后处死动物，用6mm打孔器取下左右耳片称重，按下式计算肿胀度和肿胀抑制率，进行统计处理(t检验)，结果如表1所示。
肿胀度＝(左耳片重-右耳片重) 由表1结果可见，与空白对照组比较，皮康霜组和软膏I～VII组对巴豆油的致炎的抑制作用均有明显或显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)，而只含单一冰片成分的软膏VIII组和IX组无明显抑制作用(P＞0.05)；且本发明药物组合物各试验组(II～VII组)的抑制作用(抑制率46.5％～62.3％)均明显优于只含单一海柯皂甙元成分的I组(抑制率35.9％)和单一冰片成分的VIII、IX组(抑制率分别为16.7％、28.1％)。试验结果同时亦表明，以含有相当比例量海柯皂甙元的金边龙舌兰总皂甙元(V组)或番麻总皂甙元(VI组)作为有效药物成分，对本发明药物组合物的抗炎作用不会产生干扰或不利影响。
表1各组对巴豆油所致小鼠耳肿胀的影响
注▲为含有相当比例量海柯皂甙元的金边龙舌兰总皂甙元；▲▲为含有相当比例量海柯皂甙元的番麻总皂甙元；与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.013、抗过敏性接触性皮炎试验取体重为130～150g白色豚鼠110只，用8％硫化钠溶液将豚鼠背部脱毛，面积4cm×6cm2，然后将1％2，4-二硝基氯苯溶液(DNCB)分别涂在每只豚鼠背部脱毛区(0.2ml/只)，二次致敏；第14d再以0.1％2，4-二硝基氯苯溶液进行激发，操作同前。豚鼠背部涂药部位皮肤出现红肿，类似皮炎症状。
将上述皮炎模型豚鼠，随机分为11组白凡士林空白对照组、皮康霜组、试验药物软膏I～IX组，每组各10只。各组动物分别于病损部位等量涂受试药物，给药剂量0.2g/(kg·次)，2次/d，连续7d。末次给药1h后处死，用直径为1.5cm打孔器取下同一部位病损皮肤，用游标卡尺测量皮肤厚度，同时称量皮肤重量，用t检验进行统计学处理，结果如表2所示。
由表2结果可见，与空白对照组比较，皮康霜组和软膏I～VII组对DNCB诱发豚鼠过敏性接触性皮炎均有一定的治疗和抑制作用(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，而只含单一冰片成分的软膏VIII组和IX组无抑制作用(P＞0.05)；且本发明药物组合物各试验组(II～VII组)的抑制作用明显优于只含有单一海柯皂甙元成分的I组和单一成分冰片的VIII、IX组。试验结果同时亦表明，以含有相当比例量海柯皂甙元的金边龙舌兰总皂甙元(V组)或番麻总皂甙元(VI组)作为有效药物成分，对本发明药物组合物的抗炎作用不会产生干扰或不利影响。
表2各组对豚鼠过敏性接触性皮炎的影响
注▲为含有相当比例量海柯皂甙元的金边龙舌兰总皂甙元；▲▲为含有相当比例量海柯皂甙元的番麻总皂甙元；与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001进一步的药效试验显示小鼠灌胃给予海柯皂甙元/冰片(0.02mg/0.4mg·kg-1)对二甲苯致小鼠耳肿胀有显著的抑制作用，与空白对照组比较有统计学差异(P＜0.01)，且明显优于相当比例量的单一海柯皂甙元组和冰片组。
上述试验结果充分证明，采用本发明提出的以海柯皂甙元/冰片作为有效药物成分的药物组合物，在综合抗炎作用方面能产生明显的协同增效作用，其结果不仅优于对其中各有效成分的单独使用，也明显强于已上市药品皮康霜药物，具有令人满意的开发前景和价值。本发明的药物组合物具有抗炎作用，可广泛用于皮炎、湿疹、风湿性关节炎、肩周炎等多种炎症性疾病的治疗。
权利要求
1.具有抗炎作用的药物组合物，其特征在于由重量份比为1/5～1/50的海柯皂甙元/冰片作为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分组成。
2.如权利要求1所述的具有抗炎作用的药物组合物，其特征在于所说有效药物成分中的海柯皂甙元/冰片重量份比为1/20～1/50。
3.如权利要求1所述的具有抗炎作用的药物组合物，其特征在于所说有效药物成分中的海柯皂甙元/冰片重量份比为1/20。
4.如权利要求1至3之一所述的具有抗炎作用的药物组合物，其特征在于所说有效药物成分中的海柯皂甙元为含有相当比例量海柯皂甙元的金边龙舌兰总皂甙元或番麻总皂苷元。
5.如权利要求1至3之一所述的具有抗炎作用的药物组合物，其特征在于所说的药物组合物为外用型或口服型的药物制剂。
6.如权利要求4所述的具有抗炎作用的药物组合物，其特征在于所说的药物组合物为外用型或口服型的药物制剂。
全文摘要
具有抗炎作用的药物组合物，由重量份比为1/5～1/50的海柯皂甙元/冰片作为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分组成。该组合形式的药物在综合抗炎作用方面能产生明显的协同增效作用，且明显优于目前已有使用的相关化学类药物。
文档编号A61P29/00GK1827113SQ20061002065
公开日2006年9月6日 申请日期2006年4月6日 优先权日2006年4月6日
发明者周家明, 杨秀清, 陈刚 申请人:成都厚发科技开发有限公司