专利名称：一种医用聚氨酯避孕堵栓剂材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药材料领域，具体涉及一种医用聚氨酯避孕堵栓剂材料。
背景技术：
聚氨酯具有良好的稳定性、生物相容性及抗凝血性能，对人体组织不会引起炎症，耐生物老化，而且具有良好的物理性能，耐微生物，能用通常的方法灭菌，易于加工等特点，因此适合医疗环境的需要。在医学上，特别在制造植入人体的医疗用品方面有着广泛的用途及广阔的前景，现已用于人造假肢、人工器官、医学粘合剂、人工血管、人造管道、烧伤敷料、避孕材料及抗凝血材料等方面(刘益军，王保志.聚氨酯弹性体在医疗制品上的应用.化工新型材料，27(9)7-10)。对于聚氨酯避孕材料的研究，其原理主要是通过注射器将预聚体与固化剂混合的样品注入人体内，样品在人体内发生固化反应，形成聚氨酯弹性体(PUR)避孕栓，以此达到避孕的目的。由于此方法属于非手术可复性堵栓避孕术，因此具有操作简便，成型固化快，无副作用，免除了结扎和手术带来的痛苦(赵生才.可复性输精管经皮穿刺注射栓堵法.太原山西科学技术出版社，1991)。过去沿用的聚氨酯避孕材料主要是山西省化工研究所武景源等人与山西省人民医院合作研制的可复式聚氨酯输精管堵栓剂(武景源，周琴.可复式聚氨酯输精管堵栓剂的合成.合成橡胶工业，1990，13(4)237-239.)，自从1983年开始临床应用，并得到推广，估计已施行百万例(彭平，李效东，肖绍博等.室温快速固化医用聚氨酯扩链剂的反应性及产物性能研究.北京生物医学工程，2001，20(2)135-142)。但其原材料中含有高毒的甲苯二异氰酸酯(TDI)，按照GB 5044-1985《职业接触毒物危害程度分级》，其属于II级(高毒危害)毒物，是可疑人体致癌物。而固化剂主要成分3，3’-二氯-4，4’-二苯基甲烷二胺(MOCA)通过呼吸和接触可以致癌，日本和美国已经把MOCA列为特殊管理物质，并要求使用人员进行健康登记，登记表需要保存30年之久(膀胱癌的潜伏期为15-20年)(李绍雄，刘益军.聚氨酯粘胶剂.北京化学工业出版社，1998)。由此可见，如此高毒性且致癌的物质直接注入人体内，对人体健康的危害可想而知。关于毒性原料的取代，方志薇等人利用了乙二胺与三乙醇胺作为固化剂取代了MOCA，并加入丙酮作为稀释剂，制成了室温快速固化的聚氨酯避孕栓(方志薇，李效东.室温快速固化医用聚氨酯避孕栓的制备与性能研究.工程塑料应用，2004，32(6)40-42)。但是，研究表明，乙二胺按照GB 5044-1985《职业接触毒物危害程度分级》，其属于II级(高毒危害)毒物，(小鼠经皮LD50为424mg/kg)，挥发出白色烟雾，对口、鼻粘膜刺激大，直接接触皮肤则会引起灼伤；三乙醇胺按照GB 5044-1985《职业接触毒物危害程度分级》虽然属于轻度危害物质(小鼠经口LD50为8680mg/kg)，但毕竟对人体也是有害；且稀释剂丙酮在一定浓度下对人体的中枢神经会产生不良的影响。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有聚氨酯避孕堵栓剂存在的毒性问题，提供一种低毒的医用聚氨酯避孕堵栓剂材料。
本发明的医用聚氨酯避孕堵栓剂材料，包括预聚体和固化剂，所述预聚体为4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯与聚氧化丙烯二元醇经化学反应得到的产物，4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯与聚氧化丙烯二元醇的重量比为1∶2～5；所述固化剂为聚氧化丙烯四元醇。上述预聚体与固化剂的重量比为1∶0.01～0.3。
上述4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯与聚氧化丙烯二元醇的最佳重量比为1∶3；上述预聚体与固化剂的最佳重量比为1∶0.08。
上述4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯为纯4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯、多元醇改性4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯、碳化二亚胺一脲酮改性4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯中的一种或几种的混合物。
上述聚氧化丙烯二元醇为相对分子量4500±300、1000±100、2000±100的聚氧化丙烯二元醇中的一种或多种混合物。最佳聚氧化丙烯二元醇为相对分子量4500±300的聚氧化丙烯二元醇。
上述聚氧化丙烯四元醇为相对分子量400±50的聚氧化丙烯四元醇。
本发明用低毒的4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)取代了高毒的TDI，MDI的蒸汽压仅为TDI的万分之一，已不构成对人体的危害(杨慧.二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)的性能及应用发展.山西工业，2001，21(2)21-22)；利用低毒的聚氧化丙烯四元醇作为固化剂取代了MOCA、三乙醇胺和乙二胺，聚氧化丙烯四元醇属于聚乙二醇类物质，是微毒类低蒸汽压的无害化合物，皮肤或眼睛接触，甚至长时间吸入基本上不产生危害(国际劳工局.劳动保护百科全书.科学技术出版社.1986)，并取消使用稀释剂丙酮。
临床若使用该PUR避孕栓时，先将预聚体和固化剂混合，用注射器注入人体。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果本发明用低毒的4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)取代了高毒性的TDI，利用低毒的聚氧化丙烯四元醇作为固化剂取代了高毒性的MOCA、三乙醇胺和乙二胺，制备的低毒PUR弹性体，在室温和人体体温下30min内可以完成固化反应，样品可流动时间为13min，具有较好的前期流动性，能用注射器注射；测试样品硬度为61，柔软性较好；在不同介质的溶液浸泡实验表明，该样品具有较好的环境适应性，适应人体内典型的酸碱环境。酒精浸泡实验表明，酒精浓度为50％以下时的样品适应性较好。
图1为温度与样品固化时间关系曲线；图2为样品在10％乙酸中浸泡前后的拉伸曲线；图3为样品在10％氨水中浸泡前后的拉伸曲线；图4为样品在仿人类输卵管体液中浸泡前后的拉伸曲线。
具体实施例方式
实施例11.原材料(1)试剂碳化二亚胺一脲酮改性4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(烟台万华聚氨酯股份有限公司)，聚氧化丙烯二元醇(相对分子量为4500±300)(上海高桥石化公司化工三厂)、H3PO4，10％氨水(自配)，10％乙酸(自配)，仿人体输卵管体液(pH为7.4的磷酸盐生理缓冲溶液)，聚氧化丙烯四元醇(相对分子量为400±50)(上海高桥石化公司化工三厂)。
(2)仪器硬度计(上海六菱仪器厂)、拉伸装置(自制)、注射器、胶管、多孔模板等。
2.PUR样品的制备(1)预聚体的制备将4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯与聚氧化丙烯二元醇(重量比为1∶3)加入反应釜中，在温度为80±2℃搅拌反应1.5h，降温得到预聚体。
(2)固化剂聚氧化丙烯四元醇(3)聚氨酯避孕堵栓剂样品的制备在预聚体加入8％的固化剂(重量比)充分混合1-1.5min后，用注射器把样品注入橡胶管中，固化24h后形成条状样品。温度与样品固化时间关系曲线如图1。
3.硬度测试用硬度仪测得样品的邵氏硬度为61，这是因为样品的分子中柔性链段酯基较多，使得样品的硬度不会过高，置入人体内将不会产生异物感。
4.环境适应性测试堵栓剂是用于人体内的，它将放置在人体的输精管或输卵管内，需要承受体液的浸泡达数十年之久，所以有必要研究产品在各种溶液中的稳定性。
(1)样品在不同介质中浸泡前后的性能变化截取长度不小于6cm无气泡的条状样品，将其分别在5％氯化钠、无水乙醇、蒸馏水、仿人类输卵管体液中浸泡7d，测量浸泡前后直径、长度、断裂伸长率的变化情况，如表1所示。
从表1可以看出，除了无水乙醇外，样品在其它介质中浸泡后长度、直径不变，断裂伸长率基本不变，说明样品在这些介质中稳定性良好。
表1.样品在不同介质中浸泡后的性能变化
(2)样品在人体典型酸碱环境中的适应性测试将长度不小于6cm、无气泡的条状样品分别在10％乙酸、10％氨水、仿人体输卵管体液中浸泡7d，用自制的装置测量浸泡前后的负载和伸长(按11次/min的速度加载，每次加载量为10g或20g，加载后立即记录样品的伸长)，绘制拉伸曲线。
图2～图4为样品在10％乙酸、10％氨水及仿人类输卵管体液中浸泡前和7d后的拉伸曲线。从图中可以看出，浸泡前后曲线变化不大，由于10％乙酸、10％氨水及仿人类输卵管体液代表了人体内较典型的酸碱环境，故所得样品可以适应人体内不同的酸碱环境，样品的环境适应性较好。
(3)酒精稀释浸泡实验将长度不少于6cm、无气泡的条状样品分别在5％、10％、20％、40％、60％、80％及无水乙醇浸泡7d，测量浸泡前后直径、长度、断裂伸长率的变化情况。
由于样品在浸泡无水乙醇时直径增大，且断裂伸长率大幅度下降。因此，有必要了解样品在酒精浸泡详细情况。表2为样品在不同酒精浓度浸泡7d前后性能的变化情况。
表2 样品在不同酒精浓度浸泡前后性能的变化情况
从表2可以看出①在酒精浓度为50％(V/V)时，断裂伸长率为120％，即样品在≤50％(V/V)酒精浓度下浸泡短期环境适应性较好。②当酒精浓度达到60％(V/V)时，样品半径增大，开始变胀，且断裂伸长率大幅度下降。
5.相关指标负载(N)＝加入砝码的重量(g)×10-3×9.8(N/kg)。
权利要求
1.一种医用聚氨酯避孕堵栓剂材料，包括预聚体和固化剂，其特征在于所述预聚体为4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯与聚氧化丙烯二元醇经化学反应得到的产物，4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯与聚氧化丙烯二元醇的重量比为1∶2～5；所述固化剂为聚氧化丙烯四元醇。
2.根据权利要求1所述的医用聚氨酯避孕堵栓剂材料，其特征在于所述预聚体与固化剂的重量比为1∶0.01～0.3。
3.根据权利要求2所述的医用聚氨酯避孕堵栓剂材料，其特征在于所述4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯与聚氧化丙烯二元醇的重量比为1∶3；所述预聚体与固化剂的重量比为1∶0.08。
4.根据权利要求1或2或3所述的医用聚氨酯避孕堵栓剂材料，其特征在于所述4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯为纯4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯、多元醇改性4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯、碳化二亚胺一脲酮改性4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1或2或3所述的医用聚氨酯避孕堵栓剂材料，其特征在于所述聚氧化丙烯二元醇为相对分子量4500±300、1000±100、2000±100的聚氧化丙烯二元醇中的一种或多种混合物。
6.根据权利要求1或2或3所述的医用聚氨酯避孕堵栓剂材料，其特征在于所述聚氧化丙烯四元醇为相对分子量400±50的聚氧化丙烯四元醇。
全文摘要
本发明公开了一种医用聚氨酯避孕堵栓剂材料，包括预聚体和固化剂，预聚体为4，4’－二苯基甲烷二异氰酸酯与聚氧化丙烯二元醇经化学反应得到的产物，其重量比为1∶2～5；固化剂为聚氧化丙烯四元醇；预聚体与固化剂的重量比为1∶0.01～0.3。本发明所用的4，4’－二苯基甲烷二异氰酸酯和聚氧化丙烯四元醇均为低毒物质，所制备的PUR弹性体固化时间短，具有较好的前期流动性，能用注射器注射；测试样品硬度为61，柔软性较好；具有较好的环境适应性，适应人体内典型的酸碱环境。酒精浸泡实验表明，酒精浓度为50％以下时的样品适应性较好。
文档编号A61F6/00GK1850034SQ20061003382
公开日2006年10月25日 申请日期2006年2月27日 优先权日2006年2月27日
发明者苏政权 申请人:广东药学院