专利名称：一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法
技术领域：
本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法。
背景技术：
含有两种或两种以上抗生素的药物组合物大多为干燥粉末的混合制品，为了保证制剂中药物含量的均匀性，需对各个成分进行粉碎、过筛等处理，使组合物中各成分混合均匀。由于不同成分间颗粒大小、密度、形态和表面状态以及表面能的差异，给混合过程带来困难，而且已混合好的物料也能在输送过程中再次分离。将两种或两种以上的药物混合均匀并制成颗粒或混粉的常规生产方法有机械研磨、冷冻干燥、喷雾干燥等。但这些传统方法都存在相当的缺陷。
研磨法是将各成分经研磨和混合，得到最终的产品。然而，这种方法有几个明显的缺陷。最突出的缺陷是用于研磨和混合的机械设备直接与药物成分接触，使药物受到热原和其他杂质的污染，对于非肠道用药的无菌生产非常不利。其次，研磨可破坏物质的表面与结晶性质，并产生静电，使颗粒之间相互粘连，流动性差，不利于进一步的加工及分装。另外，该方法还需要特殊设备以捕集产生的粉尘；其他缺点还包括需要较长时间才能达到所要求的混合均匀度；以及高剪切的研磨可导致药物成分的降解。
冷冻干燥法不适用于水不溶性的药物，颗粒大小及分布不易控制，给后续加工带来一些问题；最终产品含有一定的水分。
另一个常用的混合方法是喷雾干燥。其过程是将药物溶解或悬浮于合适的溶剂中(单一溶剂或几种溶剂的混合物)，然后将此溶液或悬浮液喷入热气流中干燥，得到药物细粉或颗粒。该法的缺点是需使用大量溶剂；热不稳定药物会受热分解；产品收率较低；需要回收溶剂的设备；且通常需进行再次干燥以除去残留的溶剂。
两种药物混合成均匀的粉体后，通常需进行进一步的加工或分装。粉体的流动性是固体制剂制备过程中必须考虑的重要性质，流动性差不仅影响正常的生产过程，而且影响制剂的质量，使重量差异和含量均匀度等指标不合格。
阿莫西林钠和克拉维酸钾为静脉注射剂，用于感染性疾病的治疗。是目前临床最主要的抗感染药物，具有选择性高、毒性低的特点。
阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大广谱的β内酰胺酶抑制作用，两者合用，可保护阿莫西林免遭β内酰胺酶水解。阿莫西林与克拉维酸合用的体外抗菌研究发现，克拉维酸提高阿莫西林对克雷伯杆菌属、普通变形杆菌等少数肠道产酶杆菌等的抗菌作用4-32倍，对流感嗜血杆菌的抗菌活性提高32倍。对于卡他莫拉菌，克拉维酸可提高阿莫西林抗菌活性4-32倍。本品的抗菌谱与阿莫西林相同，且有所扩大。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球及肠球菌均具良好作用，对某些产β内酰胺酶的肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。
该药物的适应症为1、上呼吸道感染鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。
2、下呼吸道感染急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染。
3、泌尿系统感染膀胱炎、尿道炎、肾盂肾炎、前列腺炎、盆腔炎、淋病奈瑟菌尿路感染。
4、皮肤和软组织感染疖、脓肿、峰窝织炎、伤口感染、腹内脓毒病等。
5、其他感染中耳炎、骨髓炎、败血症、腹膜炎和手术后感染。
目前阿莫西林钠/克拉维酸钾的常规生产在混合设备中进行(如多向混合机)。由于克拉维酸钾容易因撞击或摩擦导致爆炸，并且在高温下容易分解，应在充氮的条件下进行混合。所得混粉存在流动性差的问题，给无菌分装带来一定的困难。因此，有必要研究一种混合方法，使最终产品具有良好的均一性和流动性，且减少溶剂残留，相应地减少毒副作用，提高疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合方法，使混合产品具有良好的加工性能，并且有机溶剂残留量显著减少。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法，包括如下过程(a)将两种药物活性成分按比例溶于溶剂中形成溶液；(b)将包含两种药物活性成分的溶液与超临界流体混合；(c)从超临界流体中分离出药物微粉。
在过程(b)中先将超临界流体压缩到预定压力范围，预热后输入密闭容器中。
在过程(b)中所述溶液是通过喷嘴喷入所述超临界流体中的。
所述溶液流速0.4-1.8ml/min，优选0.8-1.2ml/min。
所述超临界流体温度20-50℃，优选25-40℃，更优选30-35℃。
所述超临界流体压力7.4-22MPa，优选8.0-10MPa所述超临界流体选自超临界二氧化碳、氨、乙烯、丙烷、丙烯、戊烷、CHF3、乙醇、水中的一种。
所述超临界流体为超临界二氧化碳。
所述溶剂为水和甲醇中的一种或者两者以任意比例组成的混合物。
所述阿莫西林钠和克拉维酸钾的比例为1∶1-100∶1。
所述药物粉末的休止角小于30°。
超临界流体技术的应用是近几年相当热门的研究主题之一。超临界流体(supercritical fluid，SCF)是指处于临界温度(TC)和临界压力(PC)以上的流体，在临界点附近，会出现流体的密度、粘度、溶解度、热容量、介电常数等所有流体的物性发生急剧变化的现象。
超临界流体由于液体与气体分界消失，是即使提高压力也不液化的非凝聚性气体。超临界流体的物性兼有气、液两相的双重特点，既具有与气体相当的高扩散系数和低粘度，又具有与液体相近的密度和对物质良好的溶解能力。其密度对温度和压力变化十分敏感，且与溶解能力在一定压力范围内成比例，故可通过控制温度和压力改变物质的溶解度。具有很强的物理作用力。大部分超临界流体在常压下为气态，因此在使用后只需减压即会变为气相，而和其他固、液相的物质分离，故容易回收再利用；这也是超临界流体的优点之一。
超临界流体在医药工业中的应用主要有超临界流体色谱(supercritical fluid chromatography，SFC)、超临界流体萃取(supercriticalfluid extraction，SFE)、超临界流体快速膨胀技术(rapid expansion ofsupercritical fluid solution，RESS)、超临界反溶剂技术(supercriticalanti-solvent，SAS)等。在药物混合及结晶共沉析方面主要可采用RESS和SAS。
RESS的原理是溶质溶于超临界流体中，形成超临界溶液后通过一特制的喷嘴雾化喷出，快速膨胀形成对溶质的较大过饱和度继而沉析成颗粒。一般情况下，非挥发性物质在SCF中的溶解度比在相同温度压力下的理想状态气体中大几个到十几个数量级，因此当溶有难挥发性物质的SCF通过特定方法在极短时间内(1×10-6-1×10-5s)快速膨胀至常压甚至真空时，由于压力的变化导致流体溶解能力发生的变化而形成很大的过饱和度，溶质很快沉析。SCF快速膨胀时伴随着超声震荡，形成一致的成核条件，使其颗粒进一步微细化且粒径分布较窄。
对于许多在超临界流体中溶解度较小的物质则可以采用SAS过程。在此方法中，溶质首先溶解在适宜的溶剂中，因溶质难溶于SCF，而溶剂则与其完全互溶，在此溶液中引入SCF后，由于SCF对溶剂的溶解吸收，溶液体积膨胀而改变溶剂与溶质间作用力，降低溶剂的溶解能力，使溶质形成过饱和而沉淀析出。通过选择合适的超临界流体操作条件，所用溶剂会完全被超临界流体反溶，在药物微粒中不会有任何残留。此外，通过控制超临界流体与溶液的混合速率，就可控制溶质的析出速率，从而控制析出微粒的大小与形状。过饱和度易于控制是SAS的特点之一，由于可在近常温下进行操作，因此SAS过程可用于热敏性、氧化性、怕撞击物质的处理和制备。
SAS过程和RESS过程的共同特点是如果选择一种合适的超临界流体，就会使操作过程在接近常温的条件下进行。但RESS过程要求析出的溶质必须能溶于超临界流体中，这在超临界流体的选择上往往会遇到困难。对于大多数的药物来说，其结构复杂，在最常用作超临界流体的CO2中溶解度相当有限，不易有效利用快速膨胀法来进行药物的颗粒化。在这种情况下，SAS过程能弥补RESS过程的不足，因为它只需要选择一种能溶于CO2的溶剂即可。
在本发明中，优选SAS过程来制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物组合物颗粒。
本发明由于采用了超临界流体技术制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物，使得最终产品具有良好的均一性和流动性，且减少溶剂残留，相应地减少毒副作用，提高疗效；特别是使用二氧化碳超临界技术制备本发明的药物组合物使整个制备过程进一步具有以下优点(1)操作条件温和，不会导致药物分解和变质；(2)整个过程在封闭的容器中进行，有利于保持药物的无菌状态；(3)通过对工艺条件的合理控制，可得到颗粒均匀、无溶剂残留的产物；且产物流动性好，具有良好的后加工性能；(4)所用溶剂和二氧化碳可回收利用，经济环保。
图1是常规混粉的气相色谱图；图2和3分别是样品1和样品2的气相色谱图；图4是常规混粉样品的高效液相色谱图；图5和图6分别是样品1和样品2的高效液相色谱图。
具体实施例方式
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例一按比例称取阿莫西林钠/克拉维酸钾溶于甲醇中，使阿莫西林钠和克拉维酸钾的浓度分别为100mg/ml和20mg/ml。CO2气体过滤后压缩到预定压力8.0MPa，预热后通过泵输入析出器中。将药物溶液以流速0.8ml/min喷入超临界流体中，析出器温度保持在30℃。减压后，于析出器底部收集所得微粒，得样品1。
实施例二按比例称取阿莫西林钠/克拉维酸钾溶于蒸馏水中，使阿莫西林钠和克拉维酸钾的浓度分别为50mg/ml和5mg/ml。CO2气体过滤后压缩到预定压力范围10MPa，预热后通过泵输入析出器中。将药物溶液以流速1.0ml/min喷入超临界流体中，析出器温度保持在35℃。减压后，于析出器底部收集所得微粒，得样品2。
本发明中所采用的超临界流体设备为市售的商业化产品，如美国Thar Technologies公司的超临界抗溶剂造粒系统。
取同样的阿莫西林钠和克拉维酸钾原料按常规生产方法混合，与样品1及样品2进行对比发现，经过超临界流体处理的样品在流动性方面有了很大改善，溶剂残留也显著低于处理前。
(一)、流动性测试--休止角测量休止角是粉体堆积层的自由斜面在静止的平衡状态下，与水平面所形成的最大角。它是通过特定方式使粉体自然下落到特定平台上形成的。休止角对粉体的流动性影响最大，休止角越小，粉体的流动性越好。休止角也称安息角、自然坡度角等。药品生产中，休止角小于40°可满足生产要求，休止角小于30°表示粉体流动性好，有利于生产。
我们采用粉体综合特性测试仪测定了三种粉末的休止角。经检测，用超临界流体技术混合的样品休止角明显小于常规生产方法所得混粉的休止角，流动性大为改进，有利于后续加工。表1是各个粉末样品的休止角数据。
表1 三个样品的休止角数据
(二)、有机溶剂的残留量检测阿莫西林钠合成过程中使用了乙酸甲酯、乙醇、丙酮三种有机溶剂；克拉维酸钾生产中使用了正丁醇，所用原料中可能残留有丙酮、乙酸乙酯两种有机溶剂；同时由于本工艺中用到溶剂甲醇，为了确证工艺影响，对以下有机溶剂的残留量进行了检查甲醇、乙酸甲酯、乙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯。
在常规混合成品中仍检出有机溶剂，如图1所示，检出丙酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯残留。残留量虽然在药典规定的限度以下，但对药品的质量仍有一定影响。如图2和3所示，未检出溶剂残留，甲醇也未检出；表明经超临界流体处理的样品不仅不会带入溶剂残留，而且能去除原料中存在的溶剂，使成品中有机溶剂残留量显著减少，有利于提高产品质量。
(三)、评估超临界流体处理过程是否使药物分解或产生其他影响为评估超临界流体处理过程是否使药物分解或产生其他影响，分别取样按药典方法进行了有关物质检测。
如图4、图5和图6所示，用超临界流体处理的样品与常规混粉的样品的有关物质无明显差别，说明本工艺不会对产品质量产生影响。
实施例三按比例称取阿莫西林钠/克拉维酸钾溶于蒸馏水和甲醇的混合物中，使阿莫西林钠和克拉维酸钾的浓度分别为100mg/ml和1mg/ml。CO2气体过滤后压缩到预定压力范围15MPa，预热后通过泵输入析出器中。将药物溶液以流速1.5ml/min喷入超临界流体中，析出器温度保持在40℃。减压后，于析出器底部收集所得微粒，得样品。
实施例四按比例称取阿莫西林钠/克拉维酸钾溶于蒸馏水中，使阿莫西林钠和克拉维酸钾的浓度分别为50mg/ml和50mg/ml。CO2气体过滤后压缩到预定压力范围22MPa，预热后通过泵输入析出器中。将药物溶液以流速1.8ml/min喷入超临界流体中，析出器温度保持在50℃。减压后，于析出器底部收集所得微粒，得样品。
实施例五按比例称取阿莫西林钠/克拉维酸钾溶于蒸馏水和甲醇的混合物中，使阿莫西林钠和克拉维酸钾的浓度分别为80mg/ml和1mg/ml。CO2气体过滤后压缩到预定压力范围7.4MPa，预热后通过泵输入析出器中。将药物溶液以流速0.4ml/min喷入超临界流体中，析出器温度保持在20℃。减压后，于析出器底部收集所得微粒，得样品。
实施例六按比例称取阿莫西林钠/克拉维酸钾溶于蒸馏水中，使阿莫西林钠和克拉维酸钾的浓度分别为50mg/ml和50mg/ml。CO2气体过滤后压缩到预定压力范围12MPa，预热后通过泵输入析出器中。将药物溶液以流速1.2ml/min喷入超临界流体中，析出器温度保持在25℃。减压后，于析出器底部收集所得微粒，得样品。
上述实施例中，超临界流体CO2还可以被其他常用的超临界流体包括氨、乙烯、丙烷、丙烯、戊烷、CHF3、乙醇、水等代替。表2是常见的超临界流体在临界点附近的一些物理性质。
表2 常用超临界流体的临界数据
Tc临界温度Pc临界压力ρc临界密度在本发明中，优选二氧化碳作为超临界流体，它具有以下特点(1)CO2临界温度为31℃，临界压力为7.4MPa临界条件适中，对有效成分的破坏少。
(2)CO2化学性质不活泼，无色无味无毒，不燃，安全性好。不污染环境，并可避免产品的氧化。
(3)价格便宜，纯度高，容易获得。
权利要求
1.一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法，包括如下过程(a)将两种药物活性成分按比例溶于溶剂中形成溶液；(b)将包含两种药物活性成分的溶液与超临界流体混合；(c)从超临界流体中分离出药物微粉。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在过程(b)中先将超临界流体压缩到预定压力范围，预热后输入密闭容器中。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在过程(b)中所述溶液是通过喷嘴喷入所述超临界流体中的。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶液流速0.4-1.8ml/min。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶液流速0.8-1.2ml/min。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超临界流体温度20-50℃。
7.根据权利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超临界流体温度25-40℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述超临界流体温度30-35℃。
9.根据权利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超临界流体压力7.4-22Mpa。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述超临界流体压力8.0-10Mpa。
11.根据权利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超临界流体选自超临界二氧化碳、氨、乙烯、丙烷、丙烯、戊烷、CHF3、乙醇、水中的一种。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述超临界流体为超临界二氧化碳。
13.根据权利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述溶剂为水和甲醇中的一种或者两者以任意比例组成的混合物。
14.根据权利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述阿莫西林钠和克拉维酸钾的比例为1∶1-100∶1。
15.根据权利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述药物微粉的休止角小于30°。
全文摘要
本发明涉及一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法，包括以下流程(a)将两种药物活性成分按比例溶于溶剂中形成溶液；(b)将包含两种药物活性成分的溶液与超临界流体混合；(c)从超临界流体中分离出药物微粉。经该法混合的药物颗粒流动性好，具有优良的加工性能，有机溶剂残留量显著减少。
文档编号A61P31/04GK1850074SQ20061003385
公开日2006年10月25日 申请日期2006年2月23日 优先权日2006年2月23日
发明者肖拥军, 罗瑜, 戴永道 申请人:珠海联邦制药股份有限公司