左旋咪唑鼻腔凝胶剂及其新用途的制作方法

专利名称：左旋咪唑鼻腔凝胶剂及其新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用左旋咪唑制备鼻腔凝胶剂，并用左旋咪唑的鼻腔凝胶剂治疗过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉和鼻息肉病，还用于在手术治疗、激光治疗等手段治疗鼻息肉后防止鼻息肉复发。
背景技术：
一、过敏性鼻炎1、过敏性鼻炎简介鼻炎是指鼻腔粘膜出现炎症，表现为充血或者水肿，患者经常会出现鼻塞，流清水涕，鼻痒，喉部不适，咳嗽等症状。
当鼻内出现炎症时，鼻腔内可以分泌大量的鼻涕，并可以因感染而变成黄色，流经咽喉时可以引起咳嗽，鼻涕量十分多时还可以经前鼻孔流出。
过敏性鼻炎是鼻炎的一种，鼻炎还包括慢性鼻炎和急性鼻炎，后者通常指感冒。慢性鼻炎包括症状轻微的单纯性鼻炎和鼻塞可以很明显的肥大性鼻炎，两种慢性鼻炎都可以通过不同的治疗方法减轻症状。
由于机体对某种物质过敏而引起的鼻炎称做过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis)，并可以引起一系列过敏性症状出现。过敏性鼻炎又称做变应性鼻炎。
过敏性鼻炎如果每年只有季节性发作，通常的原因是由于花粉、柳絮等，此时的鼻炎叫做季节性过敏性鼻炎(seasonal allergic rhintis)，又叫做“花粉症”或者“花粉热”(hayfever)，多与季节性室外的环境有关。
长年性过敏性鼻炎(perennial allergic rhintis)是指发病无明显季节性差异，其过敏因素多与室内的环境有关。
2、过敏性鼻炎的发病机理过敏原使机体释放组织胺，组织胺是可以引起一系列过敏症状的最主要物质。
(一)花粉等过敏原进入鼻腔和气管；(二)刺激机体产生特异性抗体IgE；(三)IgE抗体与肥大细胞相结合；(四)花粉等过敏原再次进入体内，引起肥大细胞释放组织胺等物质；(五)组织胺引起打喷嚏，流清水涕及鼻痒和鼻塞症状。
3、过敏性鼻炎的治疗过敏性鼻炎通常不能达到完全治愈(cure)的效果，最好的办法是预防。
治疗的目的是预防、缓解症状以及减少过敏性鼻炎的发病时间。
(一)药物治疗不同药物治疗的机理可能不同，有局部用药和全身用药。以下列出临床上常用的治疗药物。
药物种类常用药物名称 作用原理用途注意事项对抗组织胺，机体在过敏原的刺扑尔敏可引起嗜睡，司机，抗组织胺药 息斯敏，扑尔敏， 预防和激下释放组织胺，进而引起一系飞行员等禁用，息斯敏等无物 新敏乐等 治疗列过敏症状。嗜睡作用。
肥大细胞稳 色甘酸钠眼液及 在有过敏原的情况下，阻止机体预防可以引起嗜睡。
定剂口服药，曲尼斯特 组织释放组织胺。
使用不超过3天，最长一麻黄素，必通，肾 短期治减充血剂 减轻鼻腔阻塞。
周。长期使用会引起药物性上腺素，呋麻合剂 疗鼻炎。
溴化物 减少由组织胺引起的涕多症状。 治疗临床上不常用。
长期使用可能导致激素的地塞米松眼液，伯减轻对过敏原的反应并抑制炎 全身副作用，但一般副作用激素类药物 治疗克钠，雷诺考特性反应。
轻微，尤其是最近用于临床的药物。
帮助减轻鼻腔内稠厚的分泌物 辅助治鼻用湿化剂和痂皮。疗(二)过敏性鼻炎的其它治疗方法一般的药物治疗可以对过敏性鼻炎起到较好的治疗效果，但对于严重的过敏性鼻炎，可以采用其它相关的治疗方法。
明显的鼻塞的症状可以使用激光，微波或者等离子射频治疗而达到满意的效果，并通过减低鼻腔内神经的敏感性对打喷嚏和流清涕有一定的好处。最近用于临床的低温等离子系统已有报道对过敏性鼻炎尤其是重度过敏性鼻炎有明显的效果，由于其对粘膜损伤小，无明显副作用，其临床意义已经开始被一些医生所重视，可以做为治疗过敏性鼻炎中替代激光和微波最佳选择，但价格较贵是其缺点，南京八一医院耳鼻咽喉科利用此项技术治疗数例较重的过敏性鼻炎，已取得非常满意的效果。
脱敏疗法，用已找出的变应原作脱敏剂，开始均采用小剂量作皮下注射，并逐渐增加剂量，到最大忍受量时改为维持量，直到症状消失为止。经此法治疗的病人，体内可产生大量特异性IgG封闭抗体，可阻断抗原与IgE抗体的结合，降低介质细胞的敏感性，从而起到治疗作用，但由于过敏原可能很多，往往限制了其效果。
伴有鼻息肉的病人应该进行内窥镜下鼻息肉的手术；为降低鼻腔内副交感神经的兴奋性，可施行翼管神经切断术或岩大浅神经切断术，据报道有一定的治疗效果，但因痛苦较大，并且有一定的风险，故我们不主张采用这种手术。
二、慢性鼻窦炎慢性鼻窦炎一般即指慢性化脓性鼻窦炎，是鼻窦粘膜慢性化脓性炎症，其中以慢性上颌窦炎最多，常与慢性筛窦炎合并存在，多因急性化脓性鼻窦炎未得到及时合理地治疗迁延而致。感染、变应性鼻炎也是其主要原因。近年来，鼻道复合体的病变引起鼻窦引流障碍被引起广泛重视，并因此开展了功能性鼻内窥镜下的鼻窦炎手术。
1、主要症状为脓涕、鼻塞、头痛(常表现为钝痛或头部沉重感，白天重，夜间轻)、痰多、异物感或咽干痛等，有时可有耳鸣、耳聋，病程超过6-8周，如果病程较短，可能为急性或者亚急性鼻窦炎。
2、一般的治疗包括呋麻液滴鼻、抗菌素及上颌窦穿刺冲洗术等。
3、如果一般治疗效果欠佳。应进行详细的鼻内窥镜下鼻腔检查或者鼻窦CT检查，主要了解有无影响鼻窦引流的病变。左侧的CT摄片示双侧上颌窦的炎症，并有液平。
4、手术治疗，包括去除除病因的手术，(如高位鼻中隔偏曲行鼻中隔矫正术；对肥大或息肉样变的中鼻甲，可行中鼻甲部分切除术，若有鼻息肉则行鼻息肉摘除术)、上颌窦根治术。
5、目前较流行的手术方法为功能性鼻内窥镜手术。此方法手术损伤小，符合正常生理解剖，效果较好。如有可能尽量行此手术三、腺样体肥大腺样体肥大(adenoidal hypertrophy)系咽扁桃体增生。儿童腺样体肥大常属生理性，婴儿出生时鼻咽部即有淋巴组织，并随年龄而增生，6岁时即达最大程度，以后逐渐退化，若其影响全身健康或邻近器官者，才称腺样体肥大。
一、病因儿童时期易患急性鼻炎、急性扁桃体炎及流行性感冒等，若反复发作，腺样体可迅速增生肥大，致加重鼻阻塞，阻碍鼻腔引流，鼻炎鼻窦炎分泌物又刺激腺样体使之继续增生，形成互为因果的恶性循环。多见于儿童，常与慢性扁桃体炎合并存在。
二、治疗现状手术切除腺样体，可在扁桃体手术时同时切除，或单独进行，不宜手术者可考虑放射疗法。
四、鼻息肉一、鼻息肉的发病原因鼻息肉是一种常见病，成年人的发病率在1％-2％左右。根据临床观察，有内源性支气管哮喘的病人鼻息肉的发病率为30％，有阿司匹林不耐受(支气管型)的病人息肉发病率高达50％。鼻息肉的病因迄今不明，计有感染、变态反应、创伤、化学刺激、代谢性疾病、精神因素等学说。
鼻息肉的治疗比较困难，手术治疗易复发，复发率高达15％-20％。其药物治疗通常采用各种类固醇药物，但采用类固醇药物后，会引起对类固醇药物的依赖性。这些原因使得鼻息肉的研究与治疗日益受到重视，发现新的治疗鼻息肉的药物，使之有效，同时不产生依赖性，成为人们关注的焦点。
从组织病理学来说，鼻息肉是鼻腔或鼻窦内灰白色、阻塞性块状组织，含有水肿的液体，起源于鼻腔的完整表层上皮，多为两侧和多发性。组织学分类80％-90％为嗜酸细胞性息肉，是以嗜酸细胞增多为特征的炎性细胞浸润，其它的炎性细胞有肥大细胞、巨嗜细胞、浆细胞和淋巴细胞等。合并支气管哮喘和阿司匹林敏感的鼻息肉属于嗜酸细胞性。在合并纤维囊性变、Kartagener’s综合症(纤毛运动障碍)以及上颌窦后鼻孔息肉是以嗜中性粒细胞增多为特征。
根据临床与病理表现分析，变态反应可能是鼻息肉的病因。鼻息肉的形成是由于多种原因或未知原因的刺激导致鼻粘膜表层损伤、上皮脱落，使成纤维细胞增殖并分泌细胞因子，促进肥大细胞分化和生长，肥大细胞在非特异性因素刺激下发生脱颗粒反映，引起炎性介质的释放和嗜酸细胞浸润，组织胺、LTC4、LTB4等介质增多，造成渗出和水肿；嗜酸细胞释放的MBP、ECP等破坏鼻粘膜血管的神经，使血管通透性增加，进一步加重了炎症反应。由于持续的炎症反应，形成息肉。
另一方面，由于鼻腔粘膜炎性细胞浸润、水肿，压力增加，造成上皮破裂，固有层从缺损处突出，周围的粘膜延续生长，脱出的组织表层上皮细胞化生，形成息肉蒂部，血管长入，并建立血管蒂，腺体被拉长，长入息肉中，形长管状腺体，在炎性反应和重力的作用下，息肉不断增大。
二、鼻息肉的治疗现状鼻息肉的现代治疗主张采用糖皮质激素与手术治疗相结合的方法。
(一)手术治疗原则对于小的单发息肉摘除较为简单，对于多发的和复发的息肉应采用较广泛的手术，目前采用的功能性鼻内窥镜手术(FES)较为测定，可将每个暴露的筛房清除干净。对于多次复发的息肉，主张进行广泛的筛窦和部分蝶窦切除术。也可选择性地采用YAG激光切除鼻息肉，出血少，病人痛苦轻，但不适用与严重的顽固性鼻息肉患者。
对伴有支气管哮喘和阿司匹林敏感的患者也主张行彻底的鼻息肉切除术，手术不仅不会引起和加重哮喘，而且由于手术清除了鼻腔和鼻窦的病灶，恢复了正常的鼻通气功能而使哮喘病情明显好转。但是合并哮喘的病人手术后复发率较高，而且手术不能改变病人对阿司匹林的敏感性和气道的高反应性，因此手术后应进行糖皮质激素治疗。
(二)糖皮质激素治疗近年来，大量的资料证明糖皮质激素在鼻息肉的治疗中有显著的疗效。因为鼻息肉是鼻腔的持续性炎症性疾病，任何彻底的手术均不能将鼻息肉的病因清除，只有采用糖皮质激素和手术联合治疗，才能延缓和防止息肉的复发。
目前采取的治疗原则是，对于初发的较小的息肉，单纯采用鼻内喷入糖皮质激素治疗，便可使息肉缩小或消失；对于较大的息肉，可加用口服、肌注或下鼻甲粘膜下注射等全身用药，采用鼻内局部喷药作维持治疗，可使部分病人免除手术治疗；对严重的病例，应在接受糖皮质激素治疗后手术，并于手术后坚持一年以上的鼻局部吸入治疗，虽然不能完全阻止复发，但可在较长时间内避免复发。常用的鼻喷剂有丙酸倍氯米松(BDP，beclomethason dipropionate，商品名Beconase)、丁地去炎松(budesonide，商品名Rhinocort)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，商品名Flonase)、丙炎松(triamcinolone acetonide，商品名Nasacort)、9-去氟肤轻松(flunisolide，商品名Rhinalar)、醋酸曲安缩松等，局部用药不影响鼻腔纤毛系统的功能，但都需要长期用药，虽然有报道即使观察至5年也无副作用发；但也有很多文献报道，持续局部使用糖皮质激素可引起咽部真菌感染。对于有类固醇使用禁忌症者，如骨质疏松、消化性溃疡、严重高血压、糖尿病、精神科疾病、癫痫、青光眼、白内障等，不能使用皮质类固醇治疗鼻息肉。
也有报道采用塞替派(thiotepa)于手术后辅助治疗鼻息肉的报道。塞替派是抗肿瘤药，参与机体的免疫反应，抑制免疫过程的诱导期及增殖期，抑制细胞增殖及变态反应，有减轻充血、阻止再生的作用(新药与临床，1996；15(5)318)。
五、左旋咪唑左旋咪唑是常用的广谱驱肠虫药，它通过选择性地抑制虫肌体中的琥珀酸脱氢酶，使延胡索酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，使虫体肌肉麻痹随粪便排除体外。左旋咪唑还有免疫调节和免疫刺激功能，能增强人单核细胞或多形核白细胞的趋化反应，还能增强单核细胞的吞噬功能，是免疫调节药，但这种调节作用只在将被抑制的免疫功能调节到正常水平，而不会引起免疫亢进。左旋咪唑可用于肿瘤的辅助治疗、自身免疫性疾病、慢性及复发性感染。迄今，国内外都尚未见任何将左旋咪唑鼻腔凝胶剂用于治疗过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉或防止鼻息肉复发的报道或文献记载。

发明内容
本发明的目的是提供一种将左旋咪唑作为单独的有效成分或与其它药物一起配成复方，制成鼻腔凝胶剂。所述的鼻腔凝胶剂，为喷鼻剂的一种，系指在喷鼻剂中加入能增加药液粘度的辅料，使药液能更好地粘附于鼻粘膜上，从而使有药物能从药液中缓慢或持续释放。所述的能增加药液粘度的辅料，包括，但不限于各种规格或类型的卡泊普(Carbopol)、各种规格或类型的羟甲基纤维素、各种规格或类型的羟乙基纤维素、各种规格或类型的羟丙甲纤维素等。
本发明的另一目的是，所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的复方制成的鼻腔凝胶剂的适应症，包括，但不限于以下病症过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉或鼻息肉病、咽炎、气管炎和支气管炎。本发明所述的鼻息肉，是本领域的技术人员所熟知的，现代的医学书籍中有其准确的定义，指鼻腔内的灰白色、荔枝状新生物。其病理学改变如前所述。本发明所述的过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、咽炎、气管炎和支气管炎，也是本领域的技术技术人员所熟知的，现代的医学书籍中有其准确的定义。
本发明的有益效果是，使用本发明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的复方制成的鼻腔凝胶剂，对于过敏性鼻炎患者，直接鼻腔给药，可有效地缓解症状或使症状消失；对于慢性鼻窦炎患者，直接鼻腔给药，可有效地缓解相关的症状；对于腺样体肥大患者，直接鼻腔给药，可有效地使肥大的腺样体缩小，可以缓解相关的症状；对于鼻息肉或鼻息肉病患者，直接鼻腔给药，可有效地使大的鼻息肉缩小，使小的鼻息肉消失；或于鼻息肉切除术后给药，可阻止鼻息肉的复发；对于咽炎、气管炎和支气管炎患者，直接鼻腔给药，可以缓解炎症症状。
具体实施例方式
通过以下实施例对本发明的左旋咪唑鼻腔凝胶剂治疗过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉或鼻息肉病、咽炎、气管炎和支气管炎的应用进行描述。需说明的是，下述实施例只是用来说明而非限制本发明，本领域技术人员所熟知的通过其他给药途径将左旋咪唑用于治疗过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉或鼻息肉病、咽炎、气管炎和支气管炎的技术均在本发明的范围内。
实施例1 采用卡泊普制备左旋咪唑鼻腔凝胶剂称取卡泊普940(Carbopol940)2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg左旋咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得左旋咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得左旋咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例2 采用羟甲基纤维素制备左旋咪唑鼻腔凝胶剂称取羟甲基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入羟甲基纤维素，全部加入羟甲基纤维素后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg左旋咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得左旋咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得左旋咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例3 采用羟乙基纤维素制备左旋咪唑鼻腔凝胶剂称取羟乙基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入羟乙基纤维素，全部加入羟乙基纤维素后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg左旋咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得左旋咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得左旋咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例4 采用羟丙甲纤维素制备左旋咪唑鼻腔凝胶剂称取羟丙甲纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入羟丙甲纤维素，全部加入羟丙甲纤维素后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg左旋咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，即得左旋咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得左旋咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例5 使用左旋咪唑鼻腔凝胶剂治疗过敏性鼻炎左旋咪唑治疗过敏性鼻炎30例，取得了显著的临床效果。
临床资料2003年3月～2003年8月门诊就诊的过敏性鼻炎53例，均符合过敏性鼻炎诊断标准，机分为左旋咪唑治疗组和敏迪治疗组。其中左旋咪唑组30例，男19例，女11例，平均年龄35岁(14～65岁)；敏迪组23例，男12例，女11例，平均年龄33岁(12～66岁)。
方法左旋咪唑治疗组，采用左旋咪唑鼻腔凝胶剂治疗，每天鼻腔给药喷二次，剂量为100ug/0.14ml每喷。敏迪组口服敏迪(特非那丁片，江苏联环药业股份有限公司，生产批号990102)30～60m g/d，2次/d，两组疗程均为1周，期间禁用其他抗过敏药物及各种类型的滴鼻剂。观察患者鼻痒、流涕、鼻塞和喷嚏等症状，以1周以内各症状消失为显效，症状部分缓解为有效，症状无改善为无效。
结果左旋咪唑治疗组显效26例，有效4例，无效0例，显效率为86.7％；敏狄组显效18例，有效4例，无效1例，显效率为78.5％。采用x2检验，两组疗效比较无显著性差异(P＞0.05)。
实施例6 使用左旋咪唑鼻腔凝胶剂治疗慢性鼻窦炎本组50例患者中，男21例，女29例；年龄12～49岁；病程3月～3年。其中上颌窦炎28例，额窦炎12例，筛窦炎10例。症状均有鼻塞、流黄浊涕、头痛，或有畏寒、发热、恶心等症状。五官科检查鼻粘膜充血水肿，鼻腔内有脓性分泌物。X线摄片窦腔密度增高，急性期白细胞总数和中性粒细胞升高。
治疗方法每天使用左旋咪唑鼻腔凝胶剂喷鼻二次，持续1月。
结果治愈(症状消失，X线鼻窦摄片无异常)41例，好转(症状明显改善，鼻腔检查粘膜充血肿胀减轻，X线鼻窦摄片明显改善)8例，无效(服药中断)1例。全部病例随访3个月～1年，半年未发者21例。
实施例7 使用左旋咪唑鼻腔凝胶剂治疗腺样体肥大个案一小儿，女，5岁，睡眠有鼾声，其父母即带其就医，诊断为腺样体肥大，拟手术切除腺样体。其父母对手术有疑虑，乃试用左旋咪唑鼻腔凝胶剂，每日鼻腔给药2次，15日后，鼾声消失，到医院复诊，腺样体明显缩小。
实施例8 使用左旋咪唑鼻腔凝胶剂治疗腺样体肥大个案一小儿，男，7岁，体质差，常有上呼吸道感染，鼻涕分泌多，近期睡眠有鼾声，语音不清，父母即带其就医，诊断为腺样体肥大，试用左旋咪唑鼻腔凝胶剂，每日鼻腔给药2次，20日后，鼾声消失，语音较疗前明显清晰，鼻涕分泌亦明显减少，到医院复诊，腺样体明显缩小。
实施例9 使用左旋咪唑鼻腔凝胶剂治疗鼻息肉复发个案一位61岁男性，确诊为多发性鼻息肉，采用功能性鼻内窥镜手术将每个暴露的筛房息肉切除，术后20天，鼻息肉复发，再次行功能性鼻内窥镜手术摘除复发的息肉。再过20天后复查，鼻息肉又复发。此时未再行手术治疗，改用左旋咪唑鼻腔凝胶剂行鼻局部吸入治疗，每天一次，持续5天，停药2天后，再每天一次持续5天，复查，复发的鼻息肉变小。继续同法使用左旋咪唑鼻腔凝胶剂，10天后复查，鼻息肉消失。
权利要求
1.左旋咪唑在制备治疗过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉和鼻息肉病的药物中的应用。
2.左旋咪唑在用作治疗过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉和鼻息肉病的经鼻腔途径给药的鼻腔凝胶剂的生产中的应用。
3.左旋咪唑在用作鼻息肉手术治疗、激光治疗等外科治疗后防止鼻息若复发的经鼻腔途径给药的鼻腔凝胶剂的生产中的应用。
全文摘要
本发明涉及使用左旋咪唑的鼻腔凝胶剂治疗过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、腺样体肥大、鼻息肉和鼻息肉病，还用于在手术治疗、激光治疗等手段治疗鼻息肉后防止鼻息肉复发。
文档编号A61P11/02GK1911228SQ20061008843
公开日2007年2月14日 申请日期2006年8月23日 优先权日2006年8月23日
发明者郑文婕, 王鹤尧 申请人:江苏先声药物研究有限公司