专利名称：四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类四氢异喹啉衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为κ-阿片受体激动剂在镇痛上的用途。
背景技术：
κ-受体与μ-、δ-、σ、和ORL-1受体同属于阿片受体家族。以吗啡为代表的μ-受体激动剂药物有着很强的镇痛效力，但是由于依赖性、成瘾性等副作用使其在临床上的应用受到很大的限制。中枢选择性κ-受体激动剂不仅可以用于镇痛且免除吗啡样副作用。它可用于镇痛、消炎镇痛、抗痛觉过敏、治疗分娩疼痛；用作利水剂、止痒剂；以及用于抗惊厥治疗、抗高血压、神经保护、治疗HIV感染和用于可卡因、吗啡成瘾的戒断等。因此，开发选择性κ-受体激动剂药物具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明公开了一系列新的四氢异喹啉衍生物。经放射性配体结合实验和初步的动物体内镇痛试验显示，本发明化合物对κ-受体具有很高的亲和性和选择性，在小鼠热板镇痛试验研究当中，显示出了较强的镇痛活性。
本发明的化合物通式I如下 其中R1代表
或 R2代表氢、氟、氯、溴、C1～C4烷烃、OR5、NR6R7、5，6-亚甲二氧基、6，7-亚甲二氧基或7，8-亚甲二氧基；R3、R4代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1～C4烷基、OR5、NR8R9、4，5-亚甲二氧基、5，6-亚甲二氧基或6，7-亚甲二氧基。即R3和R4可以代表上述相同或不同的基团。
R5代表氢、C1～C4烷烃、烯丙基、环丙基、环丁基或环戊基；R6、R7代表氢、C1～C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基或乙磺酰基。即R6和R7可以代表上述相同或不同的基团。
R8、R9代表氢、C1～C4烷基、烯丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基；即R8和R9可以代表上述相同或不同的基团。
或R8与R9一起，与氮原子共同形成环状基团。
通式I化合物较优选的是R1代表 或 R2代表氢、氟、氯、甲基、甲氧基、5，6-亚甲二氧基或6，7-亚甲二氧基；R3、R4代表氢、氟、氯、甲基、甲氧基、二甲胺基、4，5-亚甲二氧基、5，6-亚甲二氧基或6，7-亚甲二氧基。
更优选的化合物是R1代表 或 R2代表氢、氟、氯或甲氧基；R3、R4代表氢、氟、氯或甲氧基。
进一步优选的化合物是R1代表 R2代表氢，R3代表氢，R4代表氯。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或精氨酸。
本发明部分化合物是1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-1)1-(3-甲基-四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-2)1-(3-羟基-四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-3)1-(3-氧代-四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-4)1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-5)1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-6)1-(3-羟基-四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-7)1-(3-甲基-四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-8)1-(3-氧代-四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-9)1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-10)1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5-氟-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-11)1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(4-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-12)1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-13)7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-14)7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-15)7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-16)7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5-氟-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-17)7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-18)7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-19)7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-20)7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-21)7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-22)7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5-氟-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-23)7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-24)
7-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-25)6，7-二甲氧基-I-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-26)6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-27)6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-28)6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5-氟-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-29)6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-30)6，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-31)本发明通式(I)化合物的制备方法如下 其中a代表反应条件缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)；催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三唑(HOBT)；溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉系列中间体(VI)以(取代)β-苯乙胺(通式II)为原料，制备方法如下
2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸系列中间体(XI)以(取代)苯甲醛(通式VII)为原料，制备方法如下
放射性配体结合实验结果表明，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐对κ-受体具有很高的选择性和亲和力，而对μ-受体的选择性和亲和力低或极低。在小鼠热板试验研究中显示出了很强的镇痛活性。
部分化合物的药理活性测试方法如下放射性配体受体结合实验实验分总结合管和非特异结合管，另设几组样品管加不同浓度竞争配体。总结合管加相当于20μg的表达的膜受体蛋白和[3H]diprenorphine(0.5nM)(1.44Pbq.mol-1广谱阿片拮抗剂，Amersham公司)，相对应的非特异结合管另加1μM的纳络酮(广谱阿片拮抗剂，Sigma公司)，样品管加不同浓度待筛选的化合物，用50mM Tris(Amresco公司)-HCl(pH 7.4)调节至终体积100μl。在30℃孵育30min，然后置冰水中终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/(Whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。用冰冷的50mM Tris-HCl(pH 7.4)冲洗三次，每次4ml，滤纸烘干后，置于0.5ml Eppendorff管，加0.5ml亲脂闪烁液(上海试剂一厂)，Beckman LS 6500多功能液体闪烁计数仪测定放射性强度，计算抑制率，每一浓度为三复管，每一次独立实验3-4次。
计算方法IC50值用Prism 4.0软件计算。
Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)，([L]为所加标记配体的浓度，Kd为放射性配体的平衡解离参数)。
部分化合物药理测试结果如下表1.本发明部分化合物与κ-受体竞争结合实验数据
a表示化合物在1×10-5M时的抑制率。
表2.本发明部分化合物对κ-阿片受体的亲和力(Ki)和竞争结合(IC50)值
表3.本发明部分化合物对μ-阿片受体的亲和力(Ki)和竞争结合(IC50)值及受体选择性μKi/κKi值
a表示约物在1×10-6M时的抑制率。
小鼠热板镇痛筛选正常小鼠(昆明种小鼠，雌性，18～22g)挑选实验室温度控制在22℃左右，测痛仪(型号GJ-8402，浙江宁海白石电子医药仪器厂)热板温度调节至55℃，记录小鼠自投入热板至出现舔后足时间作为该小鼠的痛域值，共测2次，每次间隔20分钟，以平均值不超过30秒为合格小鼠。
实验组小鼠将合格小鼠随机分组，每组10只。皮下给予化合物I-6。各组均在给药后5，15，30，5，60分钟测定小鼠痛反应时间一次，超过1分钟认为该药有效。
上述动物镇痛实验方法依据经典的小鼠热板法(徐叔云主编.药理实验方法学(第二版)[M].人民卫生出版社，1991.)化合物I-6的小鼠热板镇痛试验结果ED50＝25.0ug/kg(s.c)。
由上可知，本发明的化合物可用于预防或治疗与κ-阿片受体激动剂有关的疾病，如一般镇痛、消炎镇痛、抗痛觉过敏、治疗分娩疼痛；或用于抗惊厥治疗、抗高血压、神经保护、治疗HIV感染；或用于可卡因、吗啡成瘾的戒断，或用作利水剂、止痒剂。较优选的是用于治疗外科手术或癌症疼痛。
本发明还公开了一种治疗与κ-阿片受体激动剂有关的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
具体实施例方式
部分活性化合物的制备实例如下RY-1型熔点管；Nicolet Impact 410型红外光谱仪，KBr压片；1H-NMR用BRUKER AM-500型核磁共振仪，内标TMS；HP1100型质谱仪；Agilent 1100系列LC/MSD Trap SL；元素分析仪为Carlo Erba 1106型。
实施例11-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-1)的制备N-(2-苯乙基)-2-氯乙酰胺(III-1)在500ml三颈瓶中加入β-苯乙胺36.3g(0.3mol)，碳酸钠31.8g(0.3mol)，二氯甲烷300ml，冰浴控温0℃，搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯40.68g(0.36mol)，约1h滴毕，再于10℃搅拌反应2h，生成白色浊液，慢慢加入冰水150ml，分出有机层。有机层依次用10％稀盐酸溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残余物以甲醇-水重结晶，过滤，干燥得白色针状晶体III-1 36g，收率61％，mp.61～63℃(文献值60～63℃)。
1-氯甲基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(IV-1)在500ml三颈瓶中，加入二甲苯300ml，五氧化二磷28.4g(0.2mol)，机械搅拌升温至140℃，氮气保护下分批添加化合物III-1 9.48g(0.048mol)，反应液立即变黄，回流反应3h。冷却，倾倒出二甲苯。在冰水浴冷却下向固体残余物中小心加入冰水450ml，溶液搅拌0.5h，用50％NaOH调节pH＝11，乙醚萃取，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，滤液在冰浴中通入干燥的HCl气体，溶液先浑浊后澄清，瓶壁有黄色固体析出，倾倒出溶剂，烘干得IV-1 5.3g，收率51％，mp.161～163℃(文献值163～164℃)。
1-(四氢吡咯-1-甲基)-3，4-二氢异喹啉(V-1)在100ml三颈瓶中，加入甲醇40ml，四氢吡咯3.55g(0.05mol)，氮气保护，冰浴控温0℃，搅拌下缓慢滴加化合物IV-1 2.66g(0.0123mol)的甲醇溶液。滴毕，反应液升至室温，反应过夜，得V-1红色透明液，直接用于下步反应。
1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI-1)冰浴控温0℃，向上步化合物V-1溶液中分批添加NaBH41.68g(0.025mol)，放出氢气，反应液成黄色浊液。3h后反应液升至室温，蒸去溶剂，剩余物用NaOH处理后以乙醚提取。醚层用无水Na2SO4干燥过夜。过滤，蒸去溶剂后得桔黄色油状VI-1粗产物1.46g，收率55％，直按投下步反应。
2-苯甲基丙二酸二乙酯(VIII-a)在250ml茄形瓶中，加入苯甲醛21.2g(0.2mol)，丙二酸二乙酯32g(0.2mol)，哌啶1.2ml，苯甲酸0.6g，苯60ml，升温至剧烈回流，分水器分水，反应18小时。减压蒸去苯，用氯仿-水萃取，有机层依次用水、1mol/L盐酸以及饱和碳酸氢钠溶液洗，无水NaSO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得桔红色油状物VIII-a 42.5g，收率80％，直接投下步反应。(纯酯可以由蒸馏获得，b.p.140-142°/4mm)。
β-苯基-β-氰基丙酸乙酯(IX-a)在1L三颈瓶中，加入化合物VIII-a 50g(0.2025mol)，KCN 14g(0.215mol)的水溶液20ml，C2H5OH 500ml，升温至65～75℃，搅拌反应18h。反应毕，冷却至15℃，过滤除去KHCO3，滤饼以20ml乙醇洗，与滤液合并。小心用5ml稀盐酸酸化，减压浓缩成半固态。冷却，乙醚-水萃取，有机层以无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得红色油状物IX-a 27g，收率66％，直接投下步反应。(纯酯可以由蒸馏获得，b.p.161-164°/8mm)。
苯丁二酸(X-1)在250ml茄瓶中，加入化合物IX-a 35g(0.172mol)，浓盐酸125ml，加热回流18h，有桔红色固体析出，以水重结晶，活性炭脱色，得浅桔色液体，冷冻，析出白色固体X-127.5g，收率70％，mp.163～164℃(文献值163-164℃)。
2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(XI-1)在25ml三颈瓶中，加入化合物X-1粗品3g(0.017mol)，SOCl23ml，机械搅拌，升温回流0.5h，稍冷后加入无水硝基苯6ml，无水AlCl33g(0.0225mmol)，80℃反应1.5h。倒入75ml冰水中，水蒸汽蒸馏除去所有硝基苯，蒸毕，加入活性炭1.5g脱色，热滤，并迅速振摇冷却，得白色含水酸，mp.84℃。经干燥，最终得无水酸XI-1 1.2g，收率61％，mp.119～120℃，(文献值120℃)。
在50ml三颈瓶中，加入化合物VI-1 0.97g(4.5mmol)，化合物XI-1 0.95g(5.4mmol)，DMAP催化量，CH2Cl220ml，冰浴控温0℃搅拌0.5小时，缓慢滴加DCC 1.3g(6.3mmol)溶于10mlCH2Cl2所得的溶液，氮气保护室温反应过夜。反应液成桔红色浊液，过滤除去DCU。石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝4∶1∶0.1柱层析，得白色固体I-1 0.67g，收率40％，mp.120～122℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.74～7.78(2H，m，ArH19，19)，7.60(1H，m，ArH20)，7.15～7.43(12H，m，ArH20，21，21，22，7，7，8，8，5，5，6，6)，6.99～7.01(1H，d，H22)，5.81/5.46～5.49(2H，dd/dd，H1，1)，4.99～5.01/4.68(2H，dd/dd，H16，16)，4.77～4.80/4.27～4.31(2H，m/m，H3，3)，3.92～3.98(1H，m，H9)，3.32～3.37(1H，m，H3’)，2.45～3.17(20H，m，H3’，9，9’，9’H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11，11’，11’，H14，14，14’，14’)，1.67～1.81(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’)(注①由于分子中含有两个手性碳，产物含两对非对映异构体，即RR/SS和RS/SR，因此1H-NMR谱显示出两组氢，此种情况文献也有报道(Charles B K，Willem A L，Joseph P M.Tetrahedron，2003，598337-8345.)，下划线“_”表示含量较多的异构体，下同)IR(cm-1)3415，2962，2929，2790，1712(C＝O)，1641(C＝O)，1604，1434，1284，1238，1043，761MS(ESI(+)70V，m/z)375.2([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C24H26N2O2C 76.98，H 7.00，N 7.48；FoundC 76.88，H 7.07，N 7.43实施例21-(四氢吡咯-1-甲基)2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-5)α-氰基-β-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯(VIII-b-2)在250ml茄瓶中，加入3，4-二甲氧基苯甲醛26g(0.16mol)，氰乙酸乙酯18g(0.16mol)，哌啶0.8ml，冰醋酸2.4g，苯60ml，升温至120-130℃剧烈回流，分水器分水，反应12小时。减压蒸去苯，向反应液中倒入冰水，黄色固体析出，过滤，干燥得浅黄色晶体VIII-b-2 41g(收率几乎定量)，mp.154～156℃(文献值156℃)。
α，β-二氰-β-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(IX-b-2)在250ml三颈瓶中，加入化合物VIII-b-2 52.2g(0.2mol)，KCN 14.3g(0.22mol)的水溶液15ml，C2H5OH 180ml，搅拌回流反应40min。冷却，小心加入稀盐酸酸化，室温搅拌过夜。过滤，干燥，得白色固体。滤液放入冰箱，再次析出固体，以氯仿-水萃取，减压蒸去氯仿，共得白色固体IX-b-235g，收率60％，mp.92～94℃(文献值93～95℃)。
3，4-二甲氧基苯丁二酸(X-2)化合物IX-b-2经同X-1操作，加热回流8h，粗品以水重结晶，活性炭脱色，得白色固体X-2，收率75％，mp.173～174℃(文献值172-174℃)。
5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(XI-2)在25ml三颈瓶中，加入PPA 30g(反应物重量15倍)，机械搅拌升温至70℃，加入化合物X-2 2g(8.47mmol)，反应体系颜色由灰白渐变黄，至深红色，氮气保护70℃反应4h，倒入冰水中，以氯仿萃取，蒸干得浅黄色固体。以水重结晶，得白色固体XI-2 1.3g，收率70％。mp.190～190.5℃，(文献值190～191℃)。
化合物VI-1和化合物X-2经同I-1操作，得白色固体I-5，收率35％，mp.124～125℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)6.95～7.27(10H，m，ArH19，19，7，7，8，8，6，6，5，5)，6.30/6.95(2H，s/s，22，22)，5.80～5.82/5.51～5.53(2H，dd/dd，H1，1)，4.85～4.88/4.55～4.57(2H，dd，H16，16)，4.82～4.83/4.21～4.25(2H，m，H3，3)，3.09，3.84，3.91，3.95(12H，s，OCH3，OCH3)，3.38～3.48(1H，m，H3’)，3.13～3.17(1H，m，H9)，2.45～3.07(20H，m，H3’，H9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11，11’，11’，H14，14，14’，14)，1.62～1.81(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’)IR(cm-1)3493，2961，2924，2805，2794，1673(C＝O)，1635(C＝O)，1594，1503，1442，1311(C-O-C)，1266，1218，1191，1119，1044(C-O-C)，854，771MS(ESI(+)70V，m/z)435.2([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C26H30N2O4·H2OC 69.01，H 7.13，N 6.19；FoundC 68.94，H 7.08，N 6.14实施例31-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-6)α-氰基-β-(3-氯苯基)-丙烯酸乙酯(VIII-b-3)以3-氯苯甲醛为原料，操作同VIII-b-2，得黄色晶体VIII-b-3，收率几乎定量，mp.100～101℃(文献值101℃)。
α，β-二氰-β-(3-氯苯基)丙酸乙酯(IX-b-3)在500ml三颈瓶中，加入化合物VIII-b-3 53g(0.225mol)，KCN 15.5g(0.237mol)的水溶液16ml，C2H5OH 330ml，室温搅拌反应18h。小心加入稀盐酸酸化，过滤除去固体不溶物。减压浓缩，以氯仿-水萃取。减压蒸去氯仿，得棕色油状物IX-b-3 36g，收率62％。
3-氯苯丁二酸(X-3)化合物IX-b-3经同X-1操作，加热回流8h，粗品以乙醚-石油醚重结晶，活性炭脱色，得白色固体X-3，收率70％，mp.158～160℃(文献值161～162℃)。
6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(XI-3)/4-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(XI-4)化合物X-3经同化合物XI-1操作，得肉色固体XI-3与XI-4的混合物。柱层析分离，得白色同体XI-3收率50％，mp.146～148℃(文献值148～151℃)；另白色固体XI-4收率10％，mp 171～174℃(文献值171～174℃)。
化合物VI-1和化合物XI-3经同I-1操作得白色固体I-6，收率38％，mp.120℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.66～7.70(2H，m，ArH20，20)，7.60/6.97(2H，s/s，ArH22，22)，7.40～7.42/7.31～7.33(2H，dd/dd，ArH19，19)，7.14～7.29(8H，d，ArH7，7，8，8，5，5，6，6)，5.80～5.83/5.37～5.39(2H，dd/dd，H1，1)，4.91～4.93/4.63～4.66(2H，dd/dd，H16，16)，4.74～4.78/4.25～4.28(2H，m/m，H3，3)，3.94～4.00(1H，m，H9)，3.29～3.33/3.22～3.26(2H，m/m，H3’，3’)，2.44～3.20(15H，m，H9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.42～2.45/2.59～2.62(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.54～1.79(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’)13C-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)77.2/58.1(C-1)，55.4(C-3)，28.6(C-4)，132.9/126.9(C-4a)，124.9～129.4(C-5，C-6，C-7，C-8，C-19，C-20，C-22)，154.9(C-8a)，61.6/54.8(C-9)，41.6/40.6(C-11)，24.0(C-12)，23.7(C-13)，40.9(C-14)，179.9/171.4(C-15)，40.5/40.4(C-16)，36.0/29.6(C-17)，203.9(C-18)，134.8/134.2(C-18a)，141.3(C-21)，135.4/135.2(C-22a)IR(cm-1)3471，3413，2964，2929，2790，1716(C＝O)，1639(C＝O)，1596，1440，825，744MS(ESI(+)70V，m/z)409.2([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C24H25ClN2O2C 70.49，H 6.16，N 6.85；FoundC 70.63，H 6.31，N 6.74将化合物I-63g(7.35mmol)以丙酮溶解，在冰浴中通入干燥的HCl气体，有白色固体析出，得到I-6 HCl 2.9g，收率90％，mp.281～282℃。
Anal.Calcd.for C24H27Cl2N2O2.5C 63.44，H 5.99，N 6.16；FoundC 63.56，H 6.24，N 6.09实施例41-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(4-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-12)化合物VI-1和化合物XI-4经同I-1操作，得白色固体I-12，收率40％，mp.135～136℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.14～7.70(14H，m，ArH)，5.71/5.13～5.15(2H，dd/dd，H1，1)，4.80～4.83/4.53(2H，dd/dd，H16，16)，4.75～4.79/4.02(2H，m/m，H3，3)，2.44～3.17(22H，m，H3’，3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11，11’，11’，H14，14，14’，14’)，1.54～1.87(8H，m，H12，12，12’，12’，H1 3，13，13’，13’)IR(cm-1)3446，3425，2956，2925，2854，1724(C＝O)，1618(C＝O)，1460，1272，1122，1068，821，779，754MS(ESI(+)70V，m/z)409.2([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C24H25ClN2O2C 70.49，H 6.16，N 6.85；FoundC 70.42，H 6.93，N 6.56实施例51-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-13)α-氰基-β-(3-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯(VIII-b-4)以3-甲氧基苯甲醛为原料，操作同VIII-b-2，得桔黄色油状物VIII-b-4，收率几乎定量，直接投下步反应。
α，β-二氰-β-(3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(IX-b-4)在500ml三颈瓶中，加入化合物VIII-b-4 69.3g(0.3mol)，KCN 25.35g(0.39mol)的水溶液25ml，C2H5OH 480ml，室温搅拌反应18h。小心加入稀盐酸酸化，冷冻，过滤，干燥得土黄色固体，乙醇-水重结晶，得白色固体IX-b-4 46.44g，收率60％，mp.73℃。
3-甲氧基苯丁二酸(X-4)化合物IX-b-4经同X-1操作，加热回流8h，粗品用丙酮重结晶，活性炭脱色，得白色固体X-4，收率78％。mp.174～175℃(文献值174～175℃)。
6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(XI-5)化合物X-4经同化合物XI-2操作，得白色固体XI-5，收率75％，mp.186～187.5℃，(文献值186～187.5℃)。
化合物V1-1和化合物XI-5经同化合物I-1操作，得白色固体I-13，收率37％，mp.143～144℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.66～7.67/7.62～7.63(2H，d/d，ArH19，19)，7.12～7.25(8H，m，ArH20，20，7，7，8，8，5，5)，7.02/6.35(2H，s/s，ArH22，22)，6.94～6.95/6.81～6.83(2H，dd/dd，ArH6，6)，5.78/5. 46～5.49(2H，dd/dd，H1，1)，4.89～4.91/4.57(2H，dd/dd，H16，16)，4.80～4.84/4.20～4.22(2H，m，H3，3)，3.20，3.87(6H，s，OCH3，OCH3)，3.36～3.40/3.17(2H，m/m，H3’，3’)，2.66～3.04(16H，m，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.45～2.59(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.60～1.94(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’)IR(cm-1)3463，3419，2931，2819，1701(C＝O)，1643(C＝O)，1596，1433，1286，1244(C-O-C)，1087(C-O-C)，831，748MS(ESI(+)70V，m/z)405.1([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C25H28N2O3C 74.23，H 6.98，N 6.93；FoundC 73.73，H 7.41，N 7.35实施例67-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-14)N-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-2-氯乙酰胺(III-2)以4-甲氧基苯乙胺为原料，操作同III-1，得白色晶体III-2，收率72％，mp.99～100℃(文献值99～100℃)。
1-氯甲基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(IV-2)化合物III-2经同IV-1操作，得到黄色固体IV-2，收率64％，mp.138～141℃(文献值138～141℃)。
1-(四氢吡咯-1-甲基)-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V-2)化合物IV-2经同V-1操作，得V-2棕黄色透明液，直接做下步反应。
1-(四氢吡咯-1-甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI-2)化合物V-2经同VI-1操作，得桔黄色油状VI-2粗产物，收率60％，直接投下步反应。
化合物VI-2和化合物XI-1经同I-1操作，得白色固体I-14，收率42％，mp.135～136℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.59～7.77(4H，m，ArH19，19，20，20)，7.33～7.44，7.12～7.14(4H，m，ArH21，21，22，22)，7.05～7.06/7.00～7.02(2H，d/d，ArH5，5)，6.83～6.85，6.73～6.78(4H，m，ArH6，6，8，8)，5.79/5.42～5.44(2H，dd/dd，H1，1)，4.97～5.00/4.74～4.76(2H，dd/dd，H16，16)，4.77～4.78/4.26～4.30(2H，m/m，H3，3)，3.88～3.94/3.121～3.129(2H，m，H9，9)，3.78，3.83(6H，s，OCH3，OCH3)，3.32～3.36(1H，m，H3’)，2.52～3.01(19H，m，H3’，H9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11，11’，11’，H14，14，14’，14’)，1.69～1.81(8H，m，H12，12，12’，12’，H1 3，13，13’，13’)IR(cm-1)3456，3417，2929，2806，1714(C＝O)，1639(C＝O)，1610，1502，1442，1249(C-O-C)，1153，1037(C-O-C)，765，811，765MS(ESI(+)70V，m/z)405.2([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C25H28N2O3C 74.23，H 6.98，N 6.93；FoundC 74.13，H 6.88，N 6.89
实施例77-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-15)化合物VI-2和化合物XI-2经同I-1操作，得白色固体I-15，收率39％，mp.122～124℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.20/7.15(2H，s/s，ArH19，19)，7.11～7.13/7.03～7.05(2H，dd/dd，ArH5，5)，6.94/6.33(2H，s/s，ArH22，22)，6.80～6.82(2H，m，ArH6，8)，6.763～6.768(2H，m，ArH6.8)，5.76～5.79/5.46～5.48(2H，dd/dd，H1，1)，4.84～4.86/4.54～4.57(2H，dd，H16，16)，4.80～4.83/4.21～4.24(2H，m/m，H3，3)，3.17，3.78，3.80，3.85，3.93，3.95(18H，s，OCH3，OCH3)，3.38～3.42(1H，m，H3’)，2.65～3.14(17H，m，H3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.44～2.62(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.63～1.80(8H，m，H12 ，12，12’，12’，H13，13，13’，13’)IR(cm-1)3460，2960，2794，1701(C＝O)，1639(C＝O)，1500，1440，1296(C-O-C)，1253，1215，1039(C-O-C)，856，819MS(ESI(+)70V，m/z)465.5([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C27H32N2O5·1/2H2O)C 68.48，H 7.02，N 5.92；FoundC 68.95，H 7.15，N 5.46实施例87-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-18)化合物VI-2和化合物XI-3经同I-1操作，得白色固体I-18，收率40％，mp.151～153℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.65～7.69(2H，d/d，ArH20，20)，7.58/6.99(2H，s/s，ArH22，22)，7.39～7.40/7.30～7.32(2H，dd/dd，ArH19，19)，7.12～7.14/7.03～7.04(2H，d/dd，ArH5，5)，6.83～6.86，6.74～6.77(4H，m，ArH6，6，8，8)，5.76/5.31～5.32(2H，dd/dd，H1，1)，4.89/4.62(2H，dd/dd，H16，16)，4.69～4.73/4 .21～4.24(2H，m/m，H3，3)，3.90～3.96(1H，m，H9)，3.78，3.82(6H，s，OCH3，OCH3)，3.28～3.32(1H，m，H3’)，2.65～3.03(16H，m，H3’，H9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.46～2.59(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.64～1.77(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13， 13’，13’)IR(cm-1)3469，3411，2956，2794，1708(C＝O)，1641(C＝O)，1600，1436，1311(C-O-C)，1242，1161，1035(C-O-C)，881，835，806MS(ESI(+)70V，m/z)439.2([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C25H27ClN2O3C 68.41，H 6.20，N 6.38；FoundC 68.08，H 6.32，N 6.11实施例9
7-甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-19)化合物VI-2和化合物XI-5经同I-1操作，得白色固体I-19，收率34％，mp.144～145℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.71～7.72/7.63～7.64(2H，d/d，ArH19，19)，7.12，7.13(1H，d/d，ArH5)，7.03～7.05(2H，m，ArH5，22)，6.94～6.96(1H，dd/dd，ArH20)，6.76～6.84/6.82～6.84(5H，m，ArH20，6，6，8，8，)，6.36～6.37(1H，s，ArH22)，5.75～5.78/5.43～5.45(2H，dd/dd，H1，1)，4.88～4.90/4.58～4.60(2H，dd/dd，H16，16)，4.80～4.83/4.21～4.25(2H，m/m，H3，3)，3.24，3.78，3.81，3.87，(12H，s，OCH3，OCH3)，3.37～3.42(1H，m，H3’)，2.64～3.17(17H，m，H3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.45～2.59(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.60～1.80(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’)IR(cm-1)3475，3415，2960，2921，2804，1704(C＝O)，1645(C＝O)，1598，1498，1436，1284，1249(C-O-C)，1037(C-O-C)，827，775MS(ESI(+)70V，m/z)435.2([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C26H30N2O4·1/2H2O)C 70.41，H 7.04，N 6.32；FoundC 70.71，H 7.04，N 6.62实施例106，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-26)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-2-氯乙酰胺(III-3)以3，4-二甲氧基苯乙胺为原料，操作同III-1，得白色晶体III-3，收率62％，mp.94～95℃(文献值94～95℃)。
1-氯甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(IV-3)化合物III-3经同IV-1操作，得到黄色固体IV-3，收率57％，mp.194～196℃(文献值196℃)。
1-(四氢异喹啉-1-甲基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V-3)化合物IV-3经同V-1操作，得V-3棕黄色透明液，直接做下步反应。
1-(四氢异喹啉-1-甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI-3)化合物V-3经同VI-1操作，得桔黄色油状VI-3粗产物，收率55％，直接投下步反应。
化合物VI-3和化合物XI-1经同I-1操作，得白色固体I-26，收率42％，mp.174～175℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.74～7.78(2H，m，ArH19，20)，7.58/7.61(2H，m，ArH19，20)，7.34～7.45(3H，m，ArH21，21，22)，7.00，7.01(1H，d/d，H22)，6.74，6.70(2H，s/s，ArH8，8)，6.68～6.70，6. 61(2H，s/s，ArH5，5)，5.71/5.37～5.40(2H，dd/dd，H1，1)，4.96～4.99/4.66(2H，dd/dd，H16，16)，4.78～4.82/4.27～4.31(2H，m/m，H，3)，3.85，3.90(12H，s，OCH3，OCH3)，3.34～3.38(1H，m，H3’)，2.66～3.14(17H，m，H3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.47～2.56(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.65～1.78(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’)IR(cm-1)3448，3406，2958，2790，1708(C＝O)，1639(C＝O)，1515，1436，1257，1234(C-O-C)，1120，1024(C-O-C)，883，837，775MS(ESI(+)70V，m/z)435.5([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C26H30N2O4C 71.87，H 6.96，N 6.45；FoundC 72.19，H 6.87，N 6.38实施例116，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-27)化合物VI-3和化合物XI-2经同I-1操作，得白色固体I-27，收率33％，mp.125℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.19/7.15(2H，s/s，ArH19.19)，6.94/6.75(2H，s/s，ArH22，22)，6.73/6.67(2H，s/s，ArH8，8)，6.59/6.36(2H，s/s，ArH5，5)，5.70～5.73/5.40～5.43(2H，dd/dd，H1，1)，4.84～4.85，4.54～4.56(2H，dd，H16，16)，4.81～4.83，4.20～4.25(2H，m/m，H3，3)，3.20，3.85～3.95(24H，s，OCH3，OCH3)，3.37～3.42(1H，m，H3’)，2.65～3.13(17H，m，H3’，H9，9， 9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.47～2.59(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.58～1.80(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’)IR(cm-1)3415，2947，2800，1695(C＝O)，1633(C＝O)，1500，1442，1307(C-O-C)，1269，1251，1215，1116，1043(C-O-C)，864，775MS(ESI(+)70V，m/z)495.5([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C28H34N2O6·H2OC 65.61，H 7.08，N 5.47；FoundC 65.79，H 6.86，N 5.23实施例126，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-30)化合物VI-3和化合物XI-3经同I-1操作，得白色固体I-30，收率35％，mp.178～179℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.66～7.70(2H，d/d，ArH20，20)，7.59/7.00(2H，s/s，ArH22，22)，7.40～7.42/7.32～7.33(2H，dd/dd，ArH19，19)，6.69，6.61(4H，s/s，ArH5，8，8，5)，5.72/5.28～5.31(2H，dd/dd，H1，1)，4.90～4.92/4.64(2H，dd/dd，H16，16)，4.73～4.77/4.24～4.28(2H，m/m，H3，3)，3.86，3.90(12H，s，OCH3，OCH3)，3.30～3.34(1H，m，H3’)，2.65～3.03(17H，m，H3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.46～2.59(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.64～1.79(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’)IR(cm-1)3456，3413，3328，2927，2796，1712(C＝O)，1637(C＝O)，1591，1517，1438，1313(C-O-C)，1261，1238，1118(C-O-C)，887，840，777MS(ESI(+)70V，m/z)469.2([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C26H29ClN2O4C 66.59，H 6.23，N 5.97；FoundC 66.48，H 6.67，N 5.93实施例136，7-二甲氧基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I-31)化合物VI-3和化合物XI-5经同I-1操作，得白色固体I-31，收率44％，mp.193～195℃。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.70～7.72/7.63～7.64(2H，d/d，ArH19，19)，7.02～7.03/6.38～6.39(2H，m/m，ArH22，22)，6.94～6.96/6.82～6.84(2H，dd/dd，ArH20，20)，6.73/6.67(2H，s/s，ArH8，8)，6.67/6.60(2H，s/s，ArH5，5)，5.69～5.72/5.37～5.40(2H，dd/dd，H1，1)，4.87～4.90/4.57～4.60(2H，dd/dd，H16，16)，4.81～4.84/4.22～4.26(2H，m/m，H3，3)，3.28，3.85～3.88(18H，s，OCH3，OCH3)，3.36～3.41(1H，m，H3’)，2.64～3.13(17H，m，H3’，H9，9，9’，9’，H17，17，17’，17’，H4，4，4’，4’，H11，11’，H14，14’)，2.46～2.58(4H，m，H11，11’，H14，14’)，1.61～1.79(8H，m，H12，12，12’，12’，H13，13，13’，13’)IR(cm-1)3446，2960，2933，2796，1701(C＝O)，1637(C＝O)，1596，1515，1442，1282，1253(C-O-C)，1114，1022(C-O-C)，837，775MS(ESI(+)70V，m/z)465.2([M+H]+，base peak)Anal.Calcd.for C27H32N2O5C 69.81，H 6.94，N 6.03；FoundC 70.04，H 6.96，N 5.90实施例14片剂取实施例3制得的化合物I-6 10mg与淀粉50mg，糊精50mg混合，用适量30％乙醇作湿润剂，制成软材，常规方法制粒，加入适量硬脂酸镁混合，制成片剂。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1代表 R2代表氢、氟、氯、溴、C1～C4烷烃、OR5、NR6R7、5，6-亚甲二氧基、6，7-亚甲二氧基或7，8-亚甲二氧基；R3、R4代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1～C4烷基、OR5、NR8R9、4，5-亚甲二氧基、5，6-亚甲二氧基或6，7-亚甲二氧基。R5代表氢、C1～C4烷烃、烯丙基、环丙基、环丁基或环戊基；R6、R7代表氢、C1～C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基或乙磺酰基；R8、R9代表氢、C1～C4烷基、烯丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基；或R8与R9一起，与氮原子共同形成环状基团。
2.权利要求1的化合物，其中R1代表 或 R2代表氢、氟、氯、甲基、甲氧基、5，6-亚甲二氧基或6，7-亚甲二氧基；R3、R4代表氢、氟、氯、甲基、甲氧基、二甲胺基、4，5-亚甲二氧基、5，6-亚甲二氧基或6，7-亚甲二氧基。
3.权利要求2的化合物，其中R1代表 或 R2代表氢、氟、氯或甲氧基；R3、R4代表氢、氟、氯或甲氧基。
4.权利要求3的化合物，其中R1代表 R2代表氢，R3表示氢，R4表示氯。
5.权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐为化合物I与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或精氨酸。
6.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤 其中a代表反应条件缩合剂为二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐；催化剂为4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑；溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；R1、R2、R3、R4的定义同权利要求1。
7.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。
8.权利要求1至5中任一项的化合物在制备用于预防或治疗与κ-阿片受体激动剂有关的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中用于预防或治疗与κ-阿片受体激动剂有关的疾病的药物可用作一般镇痛、消炎镇痛、抗痛觉过敏或治疗分娩疼痛药物；或用作抗惊厥治疗、抗高血压、神经保护或治疗HIV感染药物；或用作可卡因、吗啡成瘾的戒断药物，或用作利水剂、止痒剂。
10.权利要求9的用途，其中与κ-阿片受体激动剂有关的疾病是外科手术或癌症疼痛。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类四氢异喹啉衍生物(I)、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为κ－阿片受体激动剂在镇痛上的用途。通式(I)中R
文档编号A61K31/4725GK1887872SQ200610088349
公开日2007年1月3日 申请日期2006年7月12日 优先权日2006年7月12日
发明者徐云根, 刘景根, 郭婷, 王德传, 徐学军, 陈洁, 胡士元 申请人:中国药科大学, 中国科学院上海药物研究所