依托度酸外用制剂的制作方法

专利名称：：依托度酸外用制剂的制作方法依托度酸外用制荆所属
技术领域：
.本发明属于新的医药制剂。
背景技术：
：关节炎是一种常见的慢性疾病，最常见的是骨关节炎和类风湿关节炎两种，我国目前关节炎患者估计有l亿以上,.且人数还在不断增加。另据统计，我国50岁以上人群中半数患骨关节炎；65岁以上人群中90%的女性和80%的男性患骨关节炎。类风湿关节炎在我国的患病率为0.34%0.36%,据介绍，类风湿关节炎病情严重者寿命约缩短1015年。关节炎并非老年性疾病，它可影响所有年龄的人，包括儿童在内。(—)骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。骨关节炎一般发生在负重关节,最常受累的是膝关节。其特征是关节活动时疼痛,初期仅在上下楼梯时出现疼痛,严重者在平路上行走也会疼痛,而休息后好转,无明显夜间疼痛,一般无晨僵现象。只有当骨关节炎发生继发性滑膜炎时可以出现短暂的晨僵,一般不超过30分钟。一些特殊类型的骨关节炎,如手指骨关节炎也可出现短暂的晨僵。这类关节炎需要减少负重活动,药物治疗主要是镇痛和保护软骨。本病在中年以后多发。国内的初歩调査显示，骨性关节炎的总患病率约为15%，幼岁人群的患病率为10%-17%,60岁以上则达50%。而在75岁以上人群中，8W患有骨性关节炎。该病的最终致残率为5。临床上以关节肿痛、骨虜增生及活动受限最为常见。骨性关节炎的发病无地域及种族差异。年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素可能与本病的发生有关。骨性关节炎主要表现为受累关节的疼痛、肿胀、晨傻、关节积液及骨性肥大，可伴有活动时的骨擦音、功能障碍或畸形。1、一般治疗(1)患者教育使患者了解本病的治疗原则、锻炼方法，以及药物的用法和不良反应等。(2)物理治疗-包括热疗、水疗、经皮神经电刺激疗法、针灸、按摩和推拿、牵引等，均有助于减轻疼痛和缓解关节僵直。(3)减轻关节负荷，保护关节功能。2、药物治疗U)非甾体抗炎药(歸l)s)NSAlDs是最常用最主要的---类骨关节炎治疗药物，其作用在于减轻疼痛及肿胀，改善关节的活动。主要的药物包括双氯酚酸等，如果患者发生NSAID相关胃肠道疾病的危险性较高，则罗非昔布、寨来昔布及美洛昔康等选择性环氧化酶-2抑制剂更为适用。药物剂量应个体化，同时注意对老年患者合并的其它疾病影响。(2)其它止痛剂对乙酰氨基酚对骨关节炎有良好的止痛作用，而国内的应用相对较少。若其仍不能有效缓解症状，可予以曲马多治疗。该药为一种弱阿片类药物，但不良反应很多。(3)局部注射治疗包括局部外用NSAIDs药物及关节腔内注射治疗。糖皮质激素可缓解疼痛、减少渗出，但仅适用于关节腔注射治疗，在同一关节不应反复注射，一年内注射次数应少于4次。关节腔内注射透明质酸类制剂(欣维可、其胜及施沛特等)对减轻关节疼痛、增加关节活动度、保护软骨有效，但不适合长期治疗。3、外科治疗对于经内科治疗无明显疗效，病变严重及关节功能明显障碍的患者可以考虑外科治疗，但效果均不佳。此外，新的治疗方法如软骨移植及自体软骨细胞移植等有可能用于骨性关节炎的治疗，但尚需进一歩临床研究。(二)类风湿关节炎(Rheumatoidarteitis,RA)是一种以多个关节为主的、对称性、破坏性、进行性的慢性炎症为主要表现的自身免疫性疾病。其关节病变主要是表现在四肢的大小关节，早期症状为受累关节的疼痛、肿胀、活动困难及发僵，长久不愈的晚期症状则为关节畸形。其病理表现为关节腔滑膜发生炎性渗液、细胞增殖、肉芽肿形成、软骨及骨组织破坏，最后发生关节强直。其临床表现在疾病早期可见关节疼痛、肿胀、活动不灵或受限，在晚期可发展为关节畸形、强直而导致终身残疾。本病在我国人中患病率为0.3%,是造成我国人群丧失劳动力与致残的》:要病因之一。本病可见于仟何年龄，发病--般随着年龄增长而增加，发病的髙峰年龄2()-40,而女性则在40-60岁，类风湿关节炎以女性多发,女性患者是男性患者的2-3倍。类风湿关节炎的主要表现是结缔组织的慢性炎症，它虽然主要是侵犯关节，但同时它还可累及皮肤、心、肺、动脉、神经、眼睛等处的结缔组织，而发生这些器官、组织的病变，如心包炎、胸膜炎、间质性肺炎、口眼干燥、巩膜炎、虹膜炎及皮下结节等。类风湿关节炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗，采取综合治疗，多数患者均能得到—定的疗效。现行治疗的目的主要在于①控制关节及其它组织的炎症，缓解症状；②保持关节功能和防止畸形；③修复受损关节以减轻疼痛和恢复功能。1、--般疗法发热关节肿痛、全身症状患者应卧床休息，至症状基本消失为止。待病情改善两周后应逐渐增加活动，以免过久的卧床导致关节废用，甚至促进关节强直。饮食中蛋白质和各种维生素要充足，贫血显著者可予小量输血，如有慢性病灶如扁桃体炎等在病人健康情况允许下，尽早摘除。2、药物治疗(1)非裕^抗炎药(NSAIDs):用于初发或轻症病例，是现在最为广泛和有效的一种治疗类风湿关节炎的药物，其作用机理主要抑制环氧化酶使前列腺素生成受抑制而起作用，以达到消炎止痛的效果。但不能阻止类风湿性关节炎病变的自然过程。本类药物因体内代谢途径不同，彼此间可发生相互作用，所以不主张联合应用，并应注意个体化。常见的口服NSAlDs有水杨酸制剂能抗风湿、抗炎、解热、止痛，胃肠道作用大。吲哚美辛系一种喷哚醋酸衍生物，具有抗炎、解热和镇痛作用,副作用有恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡、头痛、眩晕、精神抑郁等。丙酸衍生物是一类可以代替阿斯匹林的药物，副作用有恶心、呕吐、腹泻、消化性溃疡、胃肠道出血、头痛及中枢神经系统紊乱如易激惹等。灭酸类药物为邻氨基苯酸衍生物，副作用有胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻及食欲不振，偶有皮疹，肾功能损害，头痛等。(2)金制剂常用琉代苹果酸金钠。以肌注治疗，副作用较大，口服金制剂效果与金注射剂相似。副作用有大便次数增多，皮疹，口腔炎，肾损害等。(3)其他靑蓽胺、氯喹、左旋咪唑、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素以及中药雷公藤等，但是都因为其疗程太长，药物副作用太大而不适合长期用药。可见，目前在对骨关节炎和类风湿关节炎的治疗中非甾体抗炎药都发挥着重要的作用，但非稱体抗炎药全身应用的不良反应普遍较高，这在很大程度上增加了患者的痛苦和限制了患者的用药依从性，严重影响了各种关节炎症的有效治疗。依托度酸(Etodolac)，属于吲哚类非稱体消炎镇痛药，具有抗炎、解热和镇痛作用，化学名为1,8—二乙基一1，3,4,9—四氨吡喃并[3,4—b]喷哚—1—乙酸。其作用机滩可能是通过肌断环氧化酶的活性，从l活抑制了前列腺素(PG)的合成，作为镇痛及消炎药，其疗效"了与阿司匹林、其他镇痛药及许多目前最常用的处方用NSAIDs相比。它在炎症部位选择性地抑制前列腺素生物合成，大鼠佐剂关节炎模型表明，本品可减少骨及关节损害的发生率和严重性，并能逆转疾病的进展，口服吸收迅速，单次给药2Q0mg,—小时后血浆中药物浓度达到峰值，半衰期为7.4小时，服用剂量的7钱随尿排出，19%随粪便排泄。依托度酸适用缓解下列疾病的症状和体征。(1)骨关节炎(退行性关节病变)、(2)类风湿关节炎、(3)疼痛症状。本品既可用于以上疾病急性发作的治疗，也可用于以上疾病的长期治疗。该药的抗炎作用的突出特点是能够阻止骨和关节损害的进程，提示该药对骨关节炎有较高的临床意义。但本品目前仅有口服制剂应用于临床，而骨关节炎和类风湿关节炎均需长期治疗，长期用药，其不良反应尤其明显，发生率>1%。主要表现为胃肠道反应居首位，如消化不良、便秘、腹湾、腹胀、胃炎、黑便、恶心、呕吐、胃炎、胃十二指肠溃疡和糜烂等。肾脏损害血流动力学介导的可逆性急性肾功能不全；体液或细胞免疫异常介导的急性间质性肾炎伴有或不伴有肾病综合征；慢性间质性肾炎及肾乳头坏死(又称镇痛剂肾病)、高血钾、水钠潴留和浮肿。肝损害如一过性血清谷丙转氨酶(SGPT)或血清谷草转贫酶(SGOT)值升高。神经系统头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎和球后神经炎。焦虑、抑郁、皮肤及附属器搔痒、皮疹等。血液及淋巴系统粒细胞缺乏、贫血、出血时间延长、瘀斑、溶血性贫血、中性粒细胞缺乏、全血细胞减少、血小板减少。心血管系统充血性心力衰竭、心悸及面色潮红、高血压、心悸、晕厥、血管炎(包括坏死性和过敏性)、少见的有发热、个别患者有月经过多等。皮肤及附属器过敏性皮疹、瘙痒、口炎、荨麻疹、感光过敏、管性水肿、皮肤血管炎所致紫瘢、多形红斑、Steven-Johnson综合征、多汗、荨麻疹、水疱样皮疹等。其发生不良反应的机制主要是(l)直接损伤依托度酸呈弱酸性，在胃酸低pH的情况下，呈非离子状态，当进入中性环境的胃黏膜细胞而解离成离子型，离子型不易跨膜，因此在细胞内聚集而使细胞损伤。另外可能存在间接的局部抑制作用，药物吸收至肝脏后经胆汁雄泄，再经过肝肠循环逆流入胃，第二次刺激胃黏膜。(2)抑制环氧化酶活性应用依托度酸后抑制环氧化酶(CO幻的活性，F扰花生四烯酸代谢，甜列腺素(PGs)的合成受阻。I)(;s风有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H'逆向弥散，增加胃黏液及碳酸氢钠分泌，维护胃黏膜完整和良好的血流状态。PGs还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性。另外，PG&与PG^具有扩血管作用，促进肾血流量增加，增加肾排钠利尿，刺激肾素分泌，促进醛固酮分泌，增加肾排钾作用。所以前列腺素(PGs)的合成受阻使胃黏膜失去屏障而造成胃黏膜损伤o也可使肾脏血管收縮，肾血流量减少和肾小球滤过率降低，引起缺血性肾损伤及水钠潴留和高血钾，长期大量使用可发生慢性间质性肾炎和肾乳头坏死。后者在正常个体并不产生明显的或有临床意义的症状,提示机体可能存在其他代偿机制以维持肾脏的正常灌注。在某些病理情况下或合并有其他肾脏危险因素时，肾脏的血流动力学依赖于前列腺素的调节，依托度酸有可能对其产生不良影响，出现上述副作用。鉴于依托度酸口服制剂的诸多不良反应，所以临床上就迫切需要一种能适合骨关节炎和类风湿关节炎患者长期用药且不良反应较小的剂型。但是目前临床上还没有其它剂型，专利申请号为03123075.x的发明专利也只是提到了依托度酸。因此，本发明开发了依托度酸的外用制剂，以适合应用于关节炎的治疗。发明内赛我们根据骨关节炎和类风湿关节炎患者的实际临床需要，把依托度酸开发成外用制剂,通过局部外用给药可以显著的减小药物的不良反应和毒副作用。在药效学的实验上，我们通过和现有的外用药物进行比较发现，依托度酸外用制剂能较好的发挥疗效。通过大量的动物实验如大鼠佐剂关节炎模型，表明依托度酸外用制剂能很好的发挥抗炎镇痛作用。而由于依托度酸的普通口服制剂，如片剂、胶襄剂等，主要是通过胃肠道吸收后，再通过血液循环分布炎症组织的。这样的分布方式没有可控性和耙向性，就使得关节炎炎症组织的血药分布相对较少，因而全身的副作用反而加大，大剂量、长时间口服应用对关节炎患者而言可能存在严重的全身不良反应，所以说口服给药方式十分不理想。本发明提供的几种依托度酸的外用制剂，通过透皮吸收可以显著的增加药物的局部血药浓度，这样不仅可以达到更好的治疗骨关节炎和类风湿关节炎的作用，而且药物是通过局部的透皮吸收到血液中的，这样就避免了药物的全身不良反应，尤其适用长期给药治疗。本发明提供了依托度酸的外用制剂的制备方法，所制备的外用制剂包括外用搽剂、凝胶剂、乳剂、气雾剂和透皮贴剂。在外用制剂中依托度酸的用量为全量的0.5-5%(重量本发明还把依托度酸制备成脂质体或醇质体后，优选醇质体。再与基质制备成外用的搽剂、凝胶剂、乳剂、气雾剂和透皮贴剂。由于依托度酸是水溶性的药物，单纯的外用制剂较难通过皮肤的角质层，会影响药物的吸收和药物的疗效，把依托度酸制备成脂质体和醇质体后，由于某特殊绪构，就能够使得药物的吸收大大提高。我们根据依托度酸的理化性质将其制备成脂貭体或醇质体后，然后将其用于大鼠的抗炎镇痛试验，结果发现有良好的疗效，与普通的外用制剂相比有更显著的疗效，而且与还可以大大的降低全身的不良反应。在脂质体的制备中选择了天然磷脂或合成磷脂作为脂质体的基本膜材，以胆固醇、十八胺和磷脂酸作为附加剂a在脂质体的制备中主要是用薄膜法(又叫干膜法或分散法)，是将上述磷脂溶于氯仿或其它有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，使脂赝体在器壁形成薄膜，然后将依托度酸溶于磷酸盐缓冲液中，加到上述容器中进行振荡，即得，在醇质体的翻备中本发明提供主要的处方如下-依ftjg酸0.05-5%磷脂1-10%低分子量醇10^60%重蒸水2045%本发明制剂中的璘脂是天然磷脂或合成磷脂，例如卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂、二棕桐酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰雜脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油或氛化卵磷脂，本发明制剂中低分子量的醇是乙醇、丙二醇或其混合溶液.。本发明提供的制备方法是将磷脂溶于水形成水溶液(1),将依托度酸溶于乙醇、丙二醇或其混合溶液形成醇溶液(2)，在恒速快速搅拌下，然后将(1)和(2)混合，使之均一化，即得依托度酸醇质体。将制备好的醇质体再与卡泊姆、聚乙烯吡咯烷酮等基质混合,可制成外用搽剂、凝胶剂、贴剂、软裔剂、气雾剂和乳剂等。在辅料的选择上我们选择了适当的辅料，在普通搽剂的处方中选择了乙醇、丙二醉和蒸馏水、轔酸盐缓冲液作为搽剂的基本成分，我们在实验中选择了羧甲基纤维素、甘油、尼泊金乙酯、尿素、卡泊姆、吐温-80、三乙醇胺和蒸馏水用来制备软膏剂。在凝胶剂的基质上我们选择了卡泊姆、甘油、三乙醇胺、抗氧剂。在制备透皮貼剂时，压敏胶我们选择了丙烯酸酯压敏胶，并以醇类和胺类作为渗透促渗剂。在制备气雾剂时我们选择了氟鉍烷烃类为抛射剂和适当的附加剂，如乙醇、tt油、水、维生素c等。具体实施方式实施例l依托度酸普通搽剂依托度酸45g乙醇35斑1丙；醇18(tel磷酸盐缓冲液(PBS)加至1000ml制备工艺先将依托度酸溶于处方量的乙醇和丙二醇中，加入处方量的磷酸盐缓冲液(PBS)即可《实施例2依托度酸醤通搽剂依托度酸乙醇蒸馏水制备工艺先将依托度酸溶于处方量的乙醇和丙二醇中，述制剂还可以特定的容器内，制成搽剂。实施例3依托度酸的软裔剂依托度酸卡泊姆940羟丙甲基纤维素甘油尼泊金乙酯蒸馏水制备工艺'45g500ml加至1000ml再用蒸馏水加至1000ml即可。本方法所加至45g204%柳g2g1000ml将轻丙甲基纤维素分散于80'C左右的热水中，冷却使之成澄明溶液，另将卡泊姆940分散于水中与甘油混匀，将上述溶液混匀，然后加入溶解有处方量依托度酸的热蒸馏水，放覽待溶胀成凝胶后，再加入含有尼泊金乙酯的水溶液，加水至足嚴，即得依托度酸软裔剂。实施例4依托度酸的气雾剂依托度酸乙醇二氯二氟甲烷维生素c无菌蒸馏水45g3Qml150g7.5g加至1000ml制备工艺-将处方量的依托度酸、维生素C溶于无菌蒸馏水和乙醇的混合液中，砂芯漏斗过滤，用无菌蒸馏水加至lOOOml,分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入二氯二氟甲烷，即#。实麄例S依托度酸的透皮貼剂依托度酸乙醇尿素维生素C25g3Qml15g7.5g制备工艺将依托度酸、维生素c和尿素加热溶于乙醇中，在搅拌下倒入丙烯酸酯压敏胶中至均匀，放置室温，涂膜，然后加热挥发有机溶剂，覆盖聚縱薄膜被衬层，切割分量，即得。实麄例6本发明提供的依托度酸醇质体制备的几种处方主药与辅料处方l<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>适用于上述处方，本发明的一种制备方法如下-先将磷脂分散于热水中，形成均一的溶液(1),再将依托度酸和维生素E溶于乙醇或丙二醇中形成醇溶液(2),然后在30t:左右时将(2)加入到U)中，并恒速快速搅拌，均一化后，得到依托度酸醇质体混悬液，再通过超声波进行超声或经微孔滤膜滤过等方法控制粒径后，即得依托度酸醇质体。可控粒径在130nm左右。经过本方法制备的依f6ffi酸醇质体，可以制成凝胶剂、外用搽剂、气雾剂等。制成凝胶剂的方法是另外将卡泊姆分散于水中，待溶胀完全后用三乙醇调冊值7.0左右，将上述制备好的依托度酸醇质体加入即得。制成外用搽剂的方法是:将依托度酸醇质体加入乙醇和丙二醇的混合溶液中，再加入适量的水即得。制成气雾剂的方法是将制备好处方量依托度酸醇貭体、維生素C溶于无菌蒸馏水和乙醇的混合液中，砂芯漏斗过滤，加入无菌蒸馏水，分剂量灌装，封接剂量胸门系统，分别再加压注入抛射剂，即得。制成乳剂的方法是将单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸、置一容器中加热融化，并保持801C,得油相基虜，另取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水置另一容器中，加热至80加入依托度酸醇质体和对羟基苯甲酸乙酯，然后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌呈白色细膩膏状，冷却即得。制成透皮贴剂的方法是将依托度酸醇质体、维生素C和尿素加热溶于乙醇中，在搅拌下倒入丙烯酸酯压敏胶中至均匀，放置室温，涂旗，然后加热挥发有机溶剂，覆盖聚烯烃薄膜被衬层，切割分量，即得。实施例7(—)依托度^外用制剂抗炎作用的药效学实验为了验证比较依托度酸普通外用凝胶制剂、醇质体外用凝胶制剂的抗炎效果，使用大鼠佐剂关节炎模型考察依托度酸的抗炎作用。受试药物本发明提供的依托度酸普通外用凝胶制剂(按实施例3的制备方法)、双氮芬酸外用凝胶制剂(按实施例3的制备方法)、醇质体外用凝胶制剂。实验方法模型建立及实验方案1、Fmmd's完全佐剂的制备:将液体石蜡和羊毛脂(2:l)共热至70t:振荡,高压灭菌,然后按每ral加入卡介苗7.5卿制成。2、选用雄性Wistar大鼠，体重180g左右。3、致炎模型建立将每只大鼠右后足跖皮内注射Freimd's完全佐剂0.05ml致炎。原发性病变主要表现为早期致炎组织局部的炎症反应，致炎后理论上18h右脚的肿胀达到峰值，持续3天后逐渐减轻，8天后再度肿胀续发病变一般出现于致炎后IO天左右。4、给药方案主要观察药物对原发性病变的影响，所以，在致炎前0.5-1小时给药以后每8h给药一次。表1依托度酸对大鼠佐剂性关节炎足跖肿胀的抑制作用(cm)組別模盥对照阳性对瓶灌胃给药曹通外用.醉质体外88888致炎前0.665±0加00.663±0加70.667士0.0.665±汰加7她汰757±0.啦0.6抑士0.0110.708士0.0130.676±0.0170.674±0.009差值WH7±0.002"0.083±0.加3**汰W1士0加2禍25h0.郊3土0.02S0.6M±0.0060.725±0.咖禱3士ft加5O.砂l士O.鹏差值O.鹏士O.,0.057±0.004"'0.028±謹2"*働0.739±0.0160.682±謹70.703±0.015O.棚士O細0.677±謹7差值,4±0.鹏WM9士(L003"0.036±0.004"72h0.674土0加50.666±0.0110.673±0.013O.娜土O.卿0.663±0.,差僮汰腳土O鹏0.003±0.002**0.卿±0观20.001±0.001""'-j模艰组比较"P幼.(M,与阻性对照組比较，<0.05,与阳性对照組比较"P〈0.01.操作步骤及结果-1、雄性Wistar大鼠，体重,g左右40只，随机分成5组，每组8只。设立模型对照组、灌胃给药对照组，阳性对照组(依照本发明制备工艺的双氯芬酸外用制剂),对依托度酸的外用制剂，设覽普通外用制剂和醇质体外用制剂。外用制剂浓度为togM,灌胃对照组的给药剂量为1.2rag/kg,2、分别给药后，于O.S-l小时内，将每只大鼠右后足跖皮内注射Freund's完全佐剂0.05ml致炎,分别于18h、25h、48h、72h用千分尺测量肿胀肢体厚度(单位cm),计算差值进行统计学处理，结果见表l。3、实验结果表明，依托度酸的外用制剂对大鼠佐剂关节炎有很好的抗炎作用。实攤例8(二)依托度酸外用制剂镇痛作用的药效学实验实验目的为了验证比较依托度酸普通外用凝胶制剂、酵质体外用凝胶制剂对小鼠福尔马林疼痛试验模型的镇痛作用。受试药物本发明提供的依托度酸普通外用凝胶制剂(按实施例3的制备方法>、双氯芬酸外用凝胶制剂(按实施例3的制备方法)、醇质体外用凝胶制剂。实验方法模型建立及实验方案1、用徼量注射器向实验动物足底下注射2%的福尔马林溶液，小鼠20lU/只，立即置入一悬挂在铁架台上的1500ml大烧杯中，烧杯下方置一倾斜3(T左右的大镜子，可以从镜面观察动物足部的反应情况。2、按照下述方法纪录动物被注射后足的反应并进行疼痛分级舔、咬或抖足3分提足2分；轻触底面但不负重，行走时跛行l分正常负重，走动自如0分。操作歩骤及结果1、体重15-22g的小鼠40只，雌雄各半，随机分成5组，每组8只，设立模型对照组、灌胃给药对照组，阳性对照组(依照本发明制备工艺的双氯芬酸外用制剂)，对依托度酸的外用制剂，设置普通外用制剂和醇质体外用制剂。外用制剂浓度为6mg/mi,灌胃对照組的给药剂量1.2mg/kg.。2、给药后，对小鼠进行注射福尔马林，分别于15、20、30、40、60分钟对小鼠进行评分，具体结果见表2。3、实验结果表明，依托度酸外用制剂具有很好的镇痛作用。表2依托度酸对小鼠福尔马林所致疼痛的抑制作用组别tj15迈in2(Mu3加in麵n6(Mn模型对照122.71±0.492.75±0.462.89±0.352.75±0.462.86±0.38灌胃给药122.29±汰賴"2.13±0.35'1.13±0.35"1.87±0.35"1.55士0.29**阳性对照121.63±汰53**1.诉±0.52"1.85±0.46"1.63±0.52"1.胡±0.52'*普通外用121.36±0.46一**1.10±0.53一1.44±0.51**L16士0.将***酵质体外用120.98±0.52'"*1.20士0.53"##1.18±0.52*,1.25±0.46"*与模型组比较'P〈0.05,与模型组比较"P〈0.(H,勾阳性对照组比较XO.05,与阳性对照组比较"P〈0.01.权利要求1.—种含有依托度酸的药物组合物，其特征在于它是--种局部外用制剂。2.如权利要求i所述的依托度酸局部外用制剂；其特征在于它是搽剂、软裔剂、凝胶剂、乳剂、气雾剂或透皮贴剂。3.如权利要求2所述的依托度酸局部外用制剂,其特征在于它是普通外用制剂、脂质体沐用制剂或醇质体外用制剂。4.如权利要求3所述的依托度酸局部外用制剂，其特征在于所述醇质体的处方组成为依托度酸，磷脂，低分子量醇，重蒸水。5.如权利要求4所述的依托度酸局部外用制剂，其特征在于醇质体的制备方法是将磷脂溶于水形成水溶液(1)，将依托度酸溶于乙醇、丙二醇或其混合溶液形成醇溶液(2),在恒速快速搅拌下，然后将(1)和(2)混合，得醇质体混悬液，使之均一化后，即得依托度酸醇质体，全文摘要骨关节炎及类风湿性关节炎是一种常见的慢性疾病，在我国发病率较高且较难治愈，需要长期用药治疗，如不坚持长期用药治疗很可能威胁患者的生命。目前，针对关节炎治疗的药物以非甾体抗炎药最为重要，但目前均以口服制剂居多，不良反应大。依托度酸属于吲哚类非甾体消炎镇痛药，在治疗关节炎中发挥着重要的作用，但目前的口服剂型有诸多的全身不良反应，给患者长期用药带来困难，因此，根据患者需要，本发明开发出依托度酸外用制剂，不仅可以大大降低药物的不良反应，且尤其适用于关节炎的长期用药治疗。文档编号A61K31/407GK101120932SQ20061010433公开日2008年2月13日申请日期2006年8月8日优先权日2006年8月8日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司