专利名称：：含有血栓素合成酶抑制剂和硝酸酯类药物的组合物的制作方法含有血栓素合成,制剂和确醵酯类药物的组合物所鹏术领域本发明属于新的西药复方。
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：硝酸酯类药物是用于治疗心肌缺血性疾病疗效最为确切的药物，其主要药理作用就是松池奥管平滑肌，从而导致血管舒张，降低心脏前后负荷，改善心肌供血，降低甎耗量，用于抗心肌缺血，心绞痛和抗血小板凝集。它包括硝酸甘袖、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、戊四硝酯等。此类药物现在仍然是临床上最为常用的治疗心肌缺血性疾病的药物。单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药物的典型代表，它是硝酸异山梨酯的代谢产物之一。其特点是无肝脏首过效应，经胃肠道吸收完全而迅速，生物利用度几乎达100%。适用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛的发作，也适用于心肌梗死后的治疗和肺循环高血压的治疗。在体内血小橛膜磷脂在磷脂酶A2的作用下，释放出花生四烯酸(arachWoiiicadd,AA),花生四烯豳经环氧酶途径产生前列腺素D2(PGD2)和前列腺H2(PGH2)，后者在血铨素合成酶作用下形成具有强烈聚集血小板作用的血栓素(TXA2)。临床研究证明TXA2不仅能使血小板聚集和血管平滑肌收缩，而且也是支气管哮喘的重要炎性介质。TXA2及其稳定代谢产物TXB2诱导气道平滑肌强烈收缩。因此抑制环氧酶以及特异性地抑制TXA2合成酶的药物，都将直接或间接地减少TXA2合成，因而它们对TXAa合成过多所引起的疾病有治疗作用。目前，已开发了二类不同作用机制的药物，第一类是血栓素合成酶抑制剂，第二类是TXA2受体接抗剂。TXA2合成1剂可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物(PGGb、PGH2)蓄积，从而促进PGl2生成。从药理学角度，具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合成酶双重作用的制荆会有更高的疗效。奥扎格雷(OzgreD、利多格雷(Mdogrd)、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、达美格雷等为一强大的TXA2合成酶抑制剂和中度的TXA2受体掐抗剂。动物实验证实其对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林(鄉irin)更为有效。临床研究发现，对急性心肌梗死患者的血管梗塞率，复灌率及增强str^tokiiiase的纤溶作用等与鄉irin相当。但对降低再栓塞，反复心绞痛及缺血性中风等发生率比鄉irin作用强，证明对防止新的缺血病变比鄉irin更有效。本品不良反',V:—般较轻，如轻度胃肠道反应，易耐受，未发现有出血性中风等合并症。硝酸酯类药物和TXA2合成酶抑制剂的作用机理不同，在现有的制剂中他们的治疗对象也不相同。
发明内容硝酸酯类和TXAa合成酶抑制剂的作用机制虽然不同，其治疗目的也不同，但我们将其复合起来用于各类冠心病的治疗，在实验中收到了很好的协同治疗作用。对TXA2舍成酶抑制剂与单销酸异山梨酯联合使用的协同性效果进行了大量系统的研究。我们的实验结果表在大鼠体内血栓形成实验中，单硝酸异山梨酯可以增强TXA2合成,抑制剂(包括奧扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、达美格雷等)的抗血栓形成作用，而且其扰血栓形成效果要显著优于单硝酸异山梨酯和阿司匹林联合用药；在大鼠血瘀模型加小剂量垂体后叶素所致的急性心肌缺血实验中，单硝酸异山梨酯和TXA2合成酶抑制剂(包括奥扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、达美格雷等滩得了显著的协同性作用，而且其效果也明显优于硝酸酯类单用或阿司匹,单硝酸异山梨酯联用a本发明所述的血栓素合成酶抑制剂是奥扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷或运美格雷，本发明所述的硝酸酯类药物是硝酸甘油、单确酸异山梨酯、确酸异山梨酯或戊四硝豳。本发明采用固体制剂或液体制剂的给药方式。其中口服的固体制剂我们选择了片剂、胶囊、分散片、缓释片或缓释胶囊，该种给药途径简单、易行，可操作性强，易于为病人接党。其中分散片的崩解摘我们选择了淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷翻、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、羧甲基纤维素钙等崩解剂中的一种或多种，缓释片或缓释j&ii的缓释剂我们选择了纤维素衍生物或乙烯基聚合物为缓释基质，这些缓释基质是甲基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、聚乙燁吡咯烷酮、丙烯酸树脂中的一种或多种。具体实旌方式实施例l奥扎格雷与单《|异山梨酯联用对大鼠体内血栓形成的影响实验目的奥扎格雷与单硝酸异山梨酯联合使用对大鼠体内血栓形成的影响。实验材料:.奥扎格雷-单硝黢异山鑣酯备南制药集团贝特公司生产。SD大鼠歸刺药集团山东新时代药业有限公司动物中心提供。主要仪器-BT87—3型实验性体内血栓形成仅，包头医学院电器维修科技开发部制造。实验方法取健康大鼠SO只，体重180~23%,雌雄各半，按体重随机分为下列5组模型对照组,给予生理盐水灌胃；奥扎格雷组,给予奥扎格雷12mg/kg灌胃；单硝黢异山梨酶组，给予单硝酸异山梨酯2.&ng^灌胃；奥扎格雷联合用药组，给予奥扎格雷12mg/kg和单硝酸异山梨酯2.teig/kg灌胃；阿司匹林联合用药组，给予阿司匹林1.5mg/kg和单确酸异山梨酯2.to^kg灌脣。上述动物在壤胃后40min,腹腔注射3%戊巴比妥钠麻醉，分离一側颈总动脉，用BT87—3型实验性体内血栓形成仪刺激颈动脉，刺激电流l.5mA,刺激时间为7分钟，观察颈动脉血流阻塞时痴(即血栓形成时间OT)。结果表明，与模型对照组相比较，单硝酸异山梨酯组对大鼠血栓形成时间有延长的趋势，其他各用药组可使大鼠血栓形成时间明显延长，其中，奥扎格雷联合用药组和ftasugrel联合用药组的血栓形成时间延长最为显著，且明显优于单独用药的奥扎格雷组。具体结果见表L表1奥扎格雷与单硝酸异山梨酯联合使用对大覼体内血栓形成的影响组别nOT(鄉》延长率(％)模型对龎组10545.4±85.4----奥扎格雷组10712.3士89.6"30.6单硝酸异山梨酯组10586.9±88.57.6奥扎格雷联合用药组10872.9士130.7，繊60.0'阿司匹林联合用药组10715.0±103.2"ss3U与模型对照组相比较，P<0.01.ss与单硝酸异山梨酯组相比较，p<o.oi.^与奥扎格雷组相比较，P<0.01.M与阿司匹林联合用药组相比较，p<0.0L实验说明在本试验中我们.以硝酸甘油、单硝酸异山梨酯.，硝酸异.山梨酯、戊四硝雜替代单硝酸异山孿酯和以利多格雷、伊波格雷、柏米格雷、沙替格雷、达美格雷替代奥扎格雷，也同样取得了很好的协同作用，取得了良好的试验效果。具体见表2。表2利多華审与单硝酸异山梨酯联合使用对大鼠体内血栓形成的麥响<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>**与模型对照组相比较，P<0.01.^与利多格雷组相比较,P邻.Ol."与阿司匹林联合用药组相比较，P<o.0i.实鶬例2奥扎格雷与单硝轚异山梨酯联用对血疲模型大鼠小拥量垂体后叶素所致急性心肌缺血的保护作用实验目的观察爽扎格霣与单确^异山梨酯联合使用对血瘀模型大鼠小剂量垂体后叶素所致急性心肌缺血的保护效应，实验材料FX-211型单箄自动心电图机北京福田公司生产；奥扎格雷-单硝酸异山攀酿鲁南制药集团贝特公司生产。sd大鼠鲁南制药集团山东新时代药业有限公司动物中心提供。垂体后叶素上海生物化学制药厂生产。乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒购自南京建成生物工程研究所；肌酸激酶MB亚型(CK-MB)试剂盒由RapidDiagnostics,Inc.,Divisi加ofMPBiomedicalsInc.公司生产。实验方法取健康大鼠幼只，体重180^230g,雌雄各半，按体重随机分为下列5组模型对照组::每天灌焉同体积生理盐水，连续7d,第7天皮下注射盐髅肾上腺素(Adr)8wg(8ml)/kg共2次，两次间隔他，在2次注射肾上腺素之间(第一次注射后2h)将大鼠浸入冰水内5n^n。处置后停食，次曰上午腹腔注射脑垂体后叶素IOU细。奥扎格雷组:在给予垂体后叶素前12小时和1小时两个时间点分别给予奥扎格雷12边g/kg灌胄。单硝酸异山集酯组在给予垂体后叶素前12小时和1小时两个时间点分别给予单硝酸异山梨酯2.0mg^灌胃。奥扎格雷联余用药组在给予垂体后叶素前12小时和1小时两个时间点分别给予奥扎格雷12mg/kg和单确酸异山梨酯2.Qmg/kg灌胃。阿司匹林联舍用药组在给予垂体后叶素前12小时和1小时两个时间点分别给予阿司匹林1.5mg/kg,碡酸异山梨醮2.0mg/kg灌胃。在造血瘀模華之前以及腹腔注射垂体后叶素诱发心肌缺血后2min、5min、8min、15min，目FX-21l型单道自动心电图机记录心电图，以T波上升》5織、T波变低平、双向、倒置,为心肌缺血指标，用ST—T的振幅变化率来表示心肌缺血的严重程度。5小时后，断头t死大鼠，取血4ml，3000r/加in离心30分钟。按照试剂盒说明书中的方法检测血清中乳酸兔氨酶(LDH).和,激酶MB亚型(CK-MB)的活性。斤有实验结果资稱用均数土标准差(x士s)表示，进行方差分析，表3.药物对心肌缺血大鼠心电图ST—T振幅变化率的影晌比较(x土s)组别112min5mk8mk15min模型对照组1036.8±10.668.3±13.165.8±13.645.5±11>4奥扎格雷组to27.1±10.155.3±17.652,8±20.831.4±10.7*单硝酸异山梨酯组1022.9±10.149.3±19.847.3±21.8*28.2土11J"奥扎格雷联合用药组1017.3±9.3*19.3±11.7",*"阿司匹林联合用药缀1022.2±12.341.2±23.443.5±21.3"24.6±13.0"'与模型对照组A;较，po.os."与模型对照组相比较，po.oi.s与单硝酸异山梨酯组相比较，P<0.05.^与单硝酸异山梨酯组相比较，M).Ol.s与奥扎格雷组相比较，P<0.05.,与奥扎格雷组相比较，P邻.Ol.4与阿司匹林联合用药组相比较，P<0.05."与阿司匹林联合用药组相比较，P<0.01.药物对心肌缺血大鼠《、电闺ST—T振幅变化率的影嘛比较见表2。与模型对照组相比较，奥扎格雷联合用药组在腹腔注射垂体后叶素2min后心电图的ST—T振幅变化率小于模型对照组《PO.OD;奥扎格雷组和单硝酸异山梨酯组在職腔注射垂体后叶素15mk后心电屈的ST—T振幅变化率小于模型对照组(P<0.05);河司匹林l^用药组在腹腔注射垂体后叶素8迈in后心电图的ST—T振幅变化率小于模型对照组(P<.01);由表中的数据可以看出，奥扎格雷联合用药组在5min和8min两个时间点上，奥扎格雷和单硝酸异山梨酯联合使用，对心肌缺血大鼠心电國ST-T振幅变化率的抑制作用取得了显著的协同性作用。这就充分表明，奥扎格雷和单硝酸异山梨酯联合使用，对急性心肌缺血取得了显著的协同性作用，并且其效果要显著优于阿司匹林联合用药组。表4H^对心肌缺血大鼠血清中LDH和CK-MB括性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>"与模型对照组相比较1<0.05,"'与模型对照组相比较PW.M。M与单硝酸异山自组相比较P<0.01。絲与奥礼格雷组相比较p<o.oi。4与阿司,联合用药组相比较1<0.05,絲与阿司匹林联合用药组相比较3mj.01。药物对心肌缺血大鼠血清中乳酸脱塞酶(U)H)和肌酸激酶MB亚型(CK-MB)活性的影响见表3,由表中的数据可以看出，单硝酸异山梨酯、奥扎格雷单独使用，对血瘀模型大鼠小剂量垂体后叶素所致急性心肌缺血没有表现出显著的保护作用，仅单硝酸异山梨酯组的CK-MB活性与模型组相比较有显著性差异。奥扎格雷联合用药组在降低血清中LDH活性和CK-MB铤性方面取得了显著的协同性作用，且其保护作用要显著优于阿司匹林联合用药组。实验说明在本试验中我们以硝酸甘油、硝酸异山梨酯、戊四硝酯替代单硝酸异山梨酯和以利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、达类格雷替代奥扎格雷，也同样取得了很好的协同作用，取得了良好的试验效果，限于篇幅，不再赘述。实鏞例3奥扎格雷单硝酸异山梨酯片奧扎格雷40gIMS酸异山梨酯10g甘霱醇10g乳糖幼g微晶纤维素20gS，oPVP的脉乙醇溶液适量硬腊酸镁2g制备工艺奥扎格雷和单硝酸异山梨酯分别过湖目筛，甘露醇、乳糖、微晶,素过抑目筛，称取处方量的氧jft格雷和单硝酸异山梨酯以及甘露醇、乳糖、微晶纤维素滔合均匀.，加入5%PVP的无水乙醉溶液适量制粒，5CTC以下干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方l:的硬脂酸镁作为翁滑剂，压片即得。咖錄说jf买邐例4硝酸异山麵酯达美格雷胶癱硝酸异山梨酯达美格雷预胶化淀粉微晶纤维素羧甲基淀粉钠跳淀粉浆制备工艺-将处方中的權酸异山梨酯、达美格雷、10g5g20g20g10g适量预胶化淀粉、徼晶纤維素和羧甲基淀粉钠分刹过100目筛，按袭方最称取，混匀、加10%淀粉浆适量制粒，55汇以下烘干，18目筛整粒,胶囊充填即可,实施例s奥礼格雷单稱酸异山梨,释胶囊a、奥扎格雷30g空白丸芯300g5%PVP溶液(溶剂为90%乙醇)适量制备工艺:将奥扎格雷过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力O.Sbar,入风温度35r,CYL:3bar,CAP1:0.6bar,倒入空白丸芯，造粒，下料速度4ipm,蠊泵12%,转盘转速145ipm,喷入5yoPVP溶液(溶剂为95%乙醇)。造粒结束，50C烘干，出料，得含有奥扎格雷小丸。b、a中制得的含氣吡格雷小丸乙基纤维素50g硬脂酸60g聚乙二醇"40008g.滑石粉10g95%￡酵适量制备工艺将a中制得的含奥扎格雷小丸倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风mtt35lC,入风压力0.5bar,CYL3bar,CAP1l.Obar,蠕泵6%,转盘转速100rpm,喷入乙基纤维素、硬脂酸和聚乙二醉-6000的95%乙醇溶液。包衣结束，501C烘午，出料。c单硝酸异山梨醮空白丸芯5%，溶液(溶剂为90%乙醇)5g30g适量制备工艺将单裙酸异山梨酯过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中，开造粒包衣机，入风压力0,5bar，入风温度30"C，CYL:3to,CAP1:0.8bar,倒入空白丸芯，造粒。下料速度4ipm,蠕泵12%,转盘转速130ipm，喷入7n/oPVP溶液(溶剂为90%乙醇)。造粒结束，451C烘干，出料，得含有单硝酸异山梨酯的小丸。d、.将b与c制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊.中含.氯妣格雷与单硝酸异山梨酯的重量分别为3tog和5mg进行填充，即可。实籮例6奥扎格雷销酸异山梨酯分散片奥扎格雷30g硪酸异山梨酯25g甘露醇24g羟丙基纤维素30g交联聚乙烯吡略烷酮35g5效PWk3o水溶液适量硬脂酸镁0.6g制备工艺将处方量的夷扎格霄和硝酸异山梨酯过100目筛，甘露醇、羟丙基纤维素、交联聚￡烯敝lt^翻过抑目筛，混匀后加入适量5Q/nPVP謂水溶液制粒，加入硬脂酸镁后压片即可。实篇例7单硝酸异til梨酯利多格雷胶囊单硝酸异山梨酯15g利多格雷12g预胶化淀粉20g微晶纤维素20g羧甲基淀粉钠15g10%淀粉浆适量制备工艺将处方中的单硝酸异山梨酯、利多格雷、预胶化淀粉、微晶纤維素和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，按处方量称取，混匀、加10%淀粉浆适最制粒，55t以下烘千，18目筛整粒，繊充填即可。实施例8单硝酸异山梨酯沙替格雷注射液单销酸异山梨酯4.0g沙替格雷6.0g丙二醇200ml注射用水加至100Qml制备工艺-将处方量的单硝酸异山梨酷和沙替格雷溶解于适量的丙二醇和注射用水的混合液中,加注射用水至100(tel,调pH值4(K6.0,过滤，分装即可。权利要求1.-种用于治疗心肌缺血性疾病的药物组合物，其特征在于它含有硝酸酯类药物和血栓素合成酶抑制剂。2.如权利要求1所述的一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物组合物，其特征在于所述的血栓素合成酶抑制剂是奥扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷或达类格雷。3.如权利要求1所述的一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物组合物，其特征在于所述的硝酸酯类药物是硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯或戊四硝酯。4如权利要求1所述的一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物组合物，其特征在于它是固体制剂或液体制剂。S.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于口服的國体制剂是片剂、胶囊、分散片、缓释片或缓释胶囊。全文摘要本发明通过药理试验证实了硝酸酯类药物和血栓素合成酶抑制剂有很好的协同作用，其抗血栓形成效果要显著优于硝酸酯类药物和阿司匹林联合用药，而且其效果也明显优于阿司匹林和单硝酸异山梨酯联用。文档编号A61K31/4164GK101120944SQ20061010433公开日2008年2月13日申请日期2006年8月8日优先权日2006年8月8日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司