含有普仑司特的喷雾干燥颗粒及其制备方法

专利名称：含有普仑司特的喷雾干燥颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种包含普仑司特的喷雾干燥颗粒及其制备的方法。
背景技术：
普仑司特(化学命名4-氧杂-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并呲喃半水合物)，其有效地拮抗白细胞三烯C4和白细胞三烯D4，被用于治疗支气管性哮喘和过敏性鼻炎。
目前市售的普仑司特为胶囊剂(Onon胶囊，普仑司特112.5mg/粒，每次服用两粒胶囊，Donga Pharmaceutical Co.，Ltd.)。
然而，普仑司特是一种具有非常强的粘性以及水溶性较差的药物。因此，当将普仑司特配制成片剂或胶囊时，其粘附于冲压机、模具等上面，从而使得连续生产变得困难。此外，基于其低的生物利用度，通常建议使用200mg或更大的治疗剂量。
鉴于存在这些问题，人们已经进行了各种研究来提高普仑司特的物理特性。例如，US专利5,876,760公开了一种通过喷雾干燥糖、水溶性聚合物以及表面活性剂的纯水悬浮液制备干燥的颗粒。表面活性剂用于提高悬浮液中普仑司特的润湿性和分散性，且用糖(例如，乳糖)包被的普仑司特可以固体结晶的形式存在。US专利5,876,760中公开的Onon胶囊(Donga Pharmaceutical Co.，Ltd.)是一种市售的喷雾干燥颗粒剂。
US专利5,876,760中公开的喷雾干燥颗粒剂有效地改善了普仑司特的粘性，但由于其非常低的溶解率，仍然显示出低的生物利用度。即，Onon胶囊在缓冲溶液(pH6.8，37℃)中的溶解速率低于5％。
PCT公开WO01/89574(对应于早期公开的韩国专利No.2001-106006)公开了一种含有普仑司特和(羟丙基)甲基纤维素或(羟丙基)纤维素的固体分散剂。普仑司特以非结晶态形式存在于固体分散剂中来增加普仑司特的溶解速率。
然而在PCT公开文献中，固体分散剂的制备涉及将普仑司特和(羟丙基)甲基纤维素或(羟丙基)纤维素溶解在有机溶剂(即，二氯甲烷和甲醇的混合溶剂)中，因此可能会引起环境污染以及有机溶剂残留的潜在毒性等问题。此外，由于需要使用大量的有机溶剂来完全溶解普仑司特，使得干燥(例如，喷雾干燥)被复杂化并且需要很长的时间，这些导致了工业化生产变得困难。
此外，Int.J.Pharm 172(1998)，179-188/173(1998)，243-251以及Pharmaceutical Research 11(1998)，1748-1759中报道了含有普仑司特的组合物的例子，其公开了含有普仑司特的粉末气雾剂；日本专利早期公布No.Hei.8-73353公开了一种含有聚乙稀聚吡咯烷酮或β-环糊精作为溶解辅助剂的液体制剂，诸如滴眼剂，鼻滴剂，或注射液；PCT公开WO99/004790，公开了一种含有普仑司特的液体组合物，其中还包含表面活性剂、水溶性纤维素衍生物、水溶性乙烯基聚合物。
然而，人们仍然需要开发一种包含普仑司特的组合物，该组合物提高了溶解度和粘性并且增加了溶解速率和生物利用率，以及可以解决利用有机溶剂产生的问题。

发明内容
在探索上述问题的解决方法时，本发明人发现，通过水溶性聚合物，当用表面活性剂微粒化和修饰(或包被)包含在喷雾干燥颗粒中作为活性成分的普仑司特微粒时，即使没有用糖诸如乳糖包被，普仑司特的溶解也得到显著地提高。
考虑到US专利5,876,760并没有公开普仑司特的物理特性(溶解度和粘性)随普仑司特的粒度而变化，这些发现是非常令人惊讶的。US专利5,876,760公开了喷雾干燥颗粒的粒度可能是20-1000nm，但却没有提及颗粒中普仑司特的粒度。
上述发现同样不同于US专利5,876,760中公开的喷雾干燥颗粒的特征，其中的普仑司特被包被糖类物质，且利用表面活性剂来改善普仑司特的润湿性和分散性从而使得普仑司特被糖包被完全。此外，非常令人惊讶的是当微粒化普仑司特粒子被包含在喷雾干燥颗粒中时，可仅仅利用表面活性剂而不需糖类就可以有效地改善普仑司特的物理特性(例如，溶解率)。
此外，本发明的喷雾干燥颗粒不同于WO99/004790中公开的包含非结晶形普仑司特固态分散体来提高普仑司特的溶解速率。本发明喷雾干燥颗粒的制备中没有使用制备固态分散体所必需的有机溶剂。
因此，本发明的目的是提供一种含普仑司特的喷雾干燥颗粒。
此外，本发明的另一个目的是提供一种喷雾干燥颗粒的制备方法。
在本发明的一个实施方案中，提供了包含普仑司特、水溶性聚合物以及表面活性剂的喷雾干燥颗粒，其中颗粒中普仑司特的平均粒度为0.5-20μm，且优选5-18μm。
在本发明含普仑司特的喷雾干燥颗粒中，普仑司特粒子被微粒化(即，20μm或更小)并用表面活性剂与水溶性聚合物表面修饰(或包被)。因此，普仑司特的粘性降低了，且同时制剂中普仑司特的溶解显著地增加。因此，即使没有利用对于US专利5,876,760中喷雾干燥颗粒必不可少的糖，也可以制备包含普仑司特且具有改善的粘性以及显著增加的溶解度和溶解速率的喷雾干燥颗粒。
通常，药剂学中的常识是当具有高粘度的药物的粒度减小时，其药物颗粒之间的粘性增加且因此药物的溶解度减小。因此，令人惊讶的是发现当微粒化药物(即普仑司特)用表面活性剂与水溶性聚合物表面修饰(或被包被)时，可有效地改善普仑司特的粘性，且甚至可增加普仑司特的溶解度和溶解速率。
本发明含普仑司特的喷雾干燥颗粒包括普仑司特、作为粘合剂的水溶性聚合物以及包被在普仑司特表面上的表面活性剂。颗粒中普仑司特的平均粒度可以是0.5-20μm，优选5-18μm，且优选7-13μm。普仑司特的平均粒度可按照不同的药物制备方法来调整。例如，本发明的喷雾干燥颗粒可通过喷雾干燥由下述方法获得的悬浮液来制备将普仑司特添加到包含水溶性聚合物和表面活性剂的水溶液中，同时用例如配有螺旋桨的搅拌器、均化器或超声波振荡器强烈地分散；或通过用例如配有螺旋桨的搅拌器、均化器或超声波振荡器强烈地分散包含普仑司特、水溶性聚合物与表面活性剂的悬浮液，以及喷雾干燥分散液。当然，除了上述的方法外，本发明的喷雾干燥颗粒也可以利用制药工业中通常采用的方法，例如微射流机或高压均化器来制备。
在本发明含普仑司特的喷雾干燥颗粒中用作粘合剂的水溶性聚合物可以是制药工业中通常采用的水溶性聚合物。例如，水溶性聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮、(羟丙基)甲基纤维素、(羟丙基)纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、明胶、黄原胶阿拉伯树胶、藻酸或其盐、聚丙烯酸酯共聚物(例如，Eudragit E)，等等。其中，水溶性聚合物可选自聚乙烯吡咯烷酮、(羟丙基)甲基纤维素、(羟丙基)纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、黄原胶，及其混合物。
本发明喷雾干燥颗粒中的普仑司特分子的表面上包被的表面活性剂可以是制药工业中通常使用的表面活性剂。例如，表面活性剂可选自聚乙二醇-15-硬脂酸(hydroxystearate)(例如，SolutolHS 15)、聚氧乙烯羟乙酸盐天然的或氢化的蓖麻油(例如，CremophorRH 40、CremophorRH 60)、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物(例如Poloxame407，Poloxame118)、脂肪酸糖酯、合成的维生素E衍生物(例如，维生素E TPGS)、山梨聚糖酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如，Polysorbate80)、聚氧乙烯烷基酯(例如，Br0 52)、聚氧乙烯硬脂酸盐(例如，myrj 52)、脂肪酸聚乙二醇甘油酯(例如，Gelucire44/14)、多聚甘氨酸脂肪酸酯(例如，Plurol oleique)、胆汁酸(例如，牛磺胆酸(Taurocholic acid))、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、甘油脂肪酸酯(例如，单硬脂酸甘油酯)等等。其中，表面活性剂可选自聚乙二醇-15-硬脂酸、聚氧乙烯羟乙酸盐天然的或氢化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物、合成的维生素E衍生物、山梨聚糖酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，以及聚氧乙烯烷基酯。
本发明含普仑司特的喷雾干燥颗粒可包含基于颗粒总重量的40-80wt％的普仑司特，5-20wt％的水溶性聚合物，以及10-50wt％的表面活性剂。
本发明也提供了包含上述含普仑司特的喷雾干燥颗粒以及药用载体的药物组合物。
药用载体包括稀释剂、崩解剂、润滑剂等等。其是本领域已知的。在这里可使用的稀释液的实例包括甘露醇、麦芽糖醇、蔗糖、乳糖、二氧化硅、糊精、dextrate、微晶纤维素、纤维素、葡萄糖、聚糊精、淀粉、糊化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠，及其混合物，崩解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、以及交联聚维酮，且润滑剂的实例包括硬脂酰延胡索酸钠和硬酯酸酶。
药用载体可以基于药物组合物的总重量的30到70wt％的量使用。药用载体可依照最终的制剂来适当地选择。
本发明的药物组合物可选自不同的剂型，包括颗粒剂、片剂、胶囊或干糖浆。这些剂型可根据制药工业通常使用的方法来制备。例如，可通过搅拌上述的喷雾干燥颗粒与稀释液、崩解剂、润滑剂等以及将混合物压片来制备片剂，且可通过用混合物填充胶囊来制备胶囊剂。此外，也可将剂型用于膜-包衣或肠衣-包衣来改善稳定性、药物依从性、外观等等。
本发明也提供了一种制备含普仑司特的喷雾干燥颗粒的方法。也即，如上所述，可通过喷雾-干燥通过将普仑司特添加到含水溶性聚合物和表面活性剂的水溶液中获得悬浮液，同时用例如配有螺旋桨的搅拌器、均化器或超声波振荡器强烈地分散来制备喷雾干燥颗粒；或通过用例如配有螺旋桨的搅拌器、均化器或超声波振荡器强烈地分散包含普仑司特、水溶性聚合物与表面活性剂的悬浮液，以及喷雾干燥分散液。优选地，通过用均质器以10,000至22,000rpm搅拌来进行分散。
因此，本发明提供了一种制备含普仑司特的喷雾干燥颗粒的方法，其包括将水溶性聚合物和表面活性剂溶解在水中来产生水溶液；在10,000至22,000rpm搅拌下将普仑司特添加至溶液中来产生悬浮液；以及喷雾干燥悬浮液。
本发明也提供了一种制备含普仑司特的喷雾干燥颗粒的方法，其包括将水溶性聚合物和表面活性剂溶解在水中以及将普仑司特添加至生成的溶液中来产生悬浮液；并且以10,000至22,000rpm搅拌悬浮液5至30分钟，优选10至20分钟；然后喷雾干燥。
在上述方法中，可利用通用的造粒机进行喷雾干燥，例如，流体化床造粒机，圆柱形造粒机，或高速旋转造粒机。
从以下的实施例和实验例可以看出，当口服施用本发明含普仑司特的喷雾干燥颗粒时，普仑司特的生物利用率可比市售制剂(Onon胶囊)高两至三倍。
即使含普仑司特的喷雾干燥颗粒以比市售的含普仑司特制剂(Onon胶囊一次两个胶囊，225mg的普仑司特)低的剂量(100mg或更少的普仑司特)给药，它们也显示出相当于或大于市售含普仑司特的制剂的药效。


附图1A，1B，1C，1D和1E表明了由本发明喷雾干燥颗粒制备的片剂与市售药物的溶解试验的比较结果；
附图2表明了由本发明喷雾干燥颗粒制备的胶囊与市售药物的溶解试验的比较结果；附图3是表明在大鼠中的药物代谢动力学结果的曲线图，以及附图4是表明在人体中的药物代谢动力学结果的曲线图。
在下文中，本发明将结合以下的实施例更具体地进行描述。下列实施例用于示例性的目的且并非用来限制本发明的目的。
具体实施例方式
实施例1喷雾干燥颗粒的制备将20g的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，12g的SolutolHS 15(BASF)，和28g的Poloxamer407(BASF)溶解在500ml的纯净水中。然后利用均化器在18000-20000rpm转速搅拌下将100g普仑司特加入到生成的溶液中来产生悬浮液。
在内部温度120-130℃和外部温度80-90℃的条件下利用微型喷雾干燥机(Buchi 190)对悬浮液进行喷雾干燥来产生喷雾干燥颗粒。根据动力光散射技术利用光学粒子分粒器AccuSizer 780A(ParticleSizing Systems.Inc.Santa Barbara，Calif.，U.S.A)测定喷雾干燥颗粒中普仑司特的平均粒度。结果，喷雾干燥颗粒中普仑司特的平均粒度为9.79μm。
实施例2-10喷雾干燥颗粒的制备以与实施例1中的相同方式，根据下表1中的组分和含量来制备喷雾干燥颗粒。每1g普仑司特使用5ml的纯净水。
表1


PVP聚乙烯吡咯烷酮(*)颗粒中普仑司特的平均粒度实施例11喷雾干燥颗粒的制备将10g的聚乙烯吡咯烷酮，15g的CremophorRH 40(BASF)，和37.5g的Poloxamer407(BASF)溶解在500ml的纯净水中。在磁性搅拌器搅拌下将100g的普仑司特添加到生成的溶液中来由此产生悬浮液。然后，用均质器在18,000-20,000rpm转速下均化悬浮液10分钟，并用流化床造粒机(Glatt)在内部温度110-130℃以及1.0-2.0bar喷雾压力的条件下喷雾干燥来产生喷雾干燥颗粒。用与实施例1中相同的方法测定喷雾干燥颗粒中普仑司特的平均粒度。结果，喷雾干燥颗粒中普仑司特的平均粒度为11.30μm。
实施例12-20喷雾干燥颗粒的制备以与实施例1中的相同方式，根据下表2中的组分和含量来制备喷雾干燥颗粒。每1g普仑司特使用5ml的纯净水。
表2


PVP聚乙烯吡咯烷酮HPMC(羟丙基)甲基纤维素PS颗粒中普仑司特的平均粒度实施例21-26喷雾干燥颗粒的制备以与实施例11中的相同方式，根据下表3中的组分和含量来制备喷雾干燥颗粒。每1g普仑司特使用10ml的纯净水。
表3

PVP聚乙烯吡咯烷酮HPC(羟丙基)甲基纤维素HPMC(羟丙基)甲基纤维素(*)颗粒中普仑司特的平均粒度实施例27-29喷雾干燥颗粒的制备将15g的聚乙烯吡咯烷酮，16.2g的SolutolrHS 15(BASF)，和28.8g的Poloxamer407(BASF)溶解在750ml的纯净水中。在磁性搅拌器搅拌下将75g的普仑司特添加到生成的溶液中来由此产生悬浮液。然后，用均质器以18,000-20,000rpm均化悬浮液8分钟，并用与实施例1中相同的方式喷雾干燥来产生喷雾干燥颗粒(实施例27)。
喷雾干燥颗粒也可以用上述相同的方法制备，只是均质器在18000-20000rpm转速下均化悬浮液的时间分别为4分钟(实施例28)和2分钟(实施例29)。
用与实施例1相同的方法测定实施例27-29制备的喷雾干燥颗粒中普仑司特的平均粒度，结果列于下表4中。
表4

(*)颗粒中普仑司特的平均粒度实施例30利用喷雾干燥颗粒制备片剂将150g实施例1中制备的喷雾干燥颗粒，42.19g玉米淀粉，98.44g乳糖，14.06g交联聚维酮，4.69g的氧相二氧化硅，以及9.38g的硬脂酸镁混合制成片剂。用8g的Opadry(OY-C-7000AWhite，Colorcon)包被片剂，由此产生800片分别含有100mg普仑司特的片剂。
实施例31-35利用喷雾干燥的颗粒制备片剂按照下表5中列举的组分和含量，利用实施例2，3，7，8和9中制备的喷雾干燥颗粒通过与实施例30相同的方法制备片剂(每枚片剂分别含有100mg普仑司特)。
表5


实施例36和37利用喷雾干燥的颗粒制备片剂按照下表6中列举的组分和含量，利用实施例4和5中制备的喷雾干燥颗粒通过与实施例30相同的方法制备片剂(每枚片剂分别含有100mg的普仑司特(实施例36)和75mg的普仑司特(实施例37))。
表6

实施例38-44利用喷雾干燥颗粒制备片剂按照下表7中列举的组分和含量，利用实施例21、22中制备的喷雾干燥颗粒通过与实施例30相同的方法制备片剂(每枚片剂分别含有100mg的普仑司特)。
表7

实施例45利用喷雾干燥的颗粒制备胶囊将实施例2中制备的128g的喷雾干燥颗粒，59.2g的微晶纤维素，59.2g的乳糖，5.2g的交联聚维酮，1.6g的氧相二氧化硅，以及2.8g的硬脂酸镁混合，并填充到No.1胶囊中来制备胶囊剂。每粒胶囊各组分的含量(mg)如表8所示。
表8


实施例46-49利用喷雾干燥的颗粒制备胶囊利用实施例5和27-29中制备的喷雾干燥颗粒通过与实施例45相同的方法来制备胶囊。
实施例50利用喷雾干燥颗粒制备干糖浆将126g的实施例4中制备的喷雾干燥颗粒，1.4g的黄原胶，0.7g的氧化钛，3.5g的草莓香精粉末，5.6g的二氧化硅以及105g的麦芽糖糊精混合，然后进一步向其中添加457.8的蔗糖，来由此制备每克颗粒中含有100mg普仑司特的粒状干糖浆剂。1克干糖浆剂颗粒中各组分的含量如表9所示。
表9

实验例1溶解度试验在纯净水、第一溶液(pH 1.2)以及第二溶液(pH 6.8)中测定实施例7-9中制备的喷雾干燥颗粒溶解度。分别将1g的实施例7-9中制备的普仑司特粉末以及喷雾干燥颗粒添加到50ml的纯净水、第一溶液以及第二溶液中，并用搅拌器在25℃水浴中用力搅拌6小时。取上述溶液并用0.45μm微孔过滤器过滤。利用高效液相色谱(HPLC)测定普仑司特的浓度，结果如表10所示。
表10

X低于检测限如表10所示，本发明喷雾干燥颗粒的溶解度在所有溶剂环境中均增加了。尤其地，在第一溶液(pH 12)中的溶解度改进效果是显著的。
实验例2流动性试验评价普仑司特粉末、Onon胶囊(每粒胶囊含112.5mg的普仑司特，Donga Pharmaceutical Co.，Ltd.)的颗粒(参照颗粒)，以及实施例4，5，8和9中制备的喷雾干燥颗粒来测定流动性。结果显示于下表11中。
表11

ρo容积密度
ρt振实密度可压缩性(％)＝(ρo-ρt)/pt*100如表11所示，具有非常强烈粘性的普仑司特显示出40％或更大的可压缩性。因此，可以看出普仑司特粉末具有非常弱的弱流动性。另一方面，本发明的喷雾干燥颗粒显示出优异的流动性。
实验例3崩解试验按照韩国药典中所述的崩解试验来测定实施例38-44制备的片剂的崩解时间。在37±0.5℃下，利用辅助的微孔板上下调节用作试验介质的净化水。测定观察不到样品残渣时或在玻璃管中观察到一些软的或浑浊物质时的时间周期，结果显示于表12中。
表12

如表12所示，所有含有本发明喷雾干燥颗粒的片剂在30分钟内分解。另一方面，在含有具有强烈粘性的普仑司特粉末(实施例44)的片剂中产生粉末附聚物，由此导致分解延迟。
实验例4溶解试验测定来自实施例30-35中制备的片剂中的普仑司特的溶解速率。将900ml的第二种溶液(pH 6.8)置于分解测定器中，并在37±0.5℃上保持45分钟。在含样品的玻璃管的对角线方向放置的玻璃管与烧杯之间取10ml等分样品，用0.45μm微孔过滤器过滤。将5ml的第一滤液丢弃，接下来取2ml滤液，利用HPLC分析。结果如表13所示。Onon胶囊(每粒胶囊含112.5mg的普仑司特，DongaPharmaceutical Co.，Ltd.)被用作参照制剂。
表13

表13表明来自由本发明的喷雾干燥颗粒制成的片剂的普仑司特的溶解速率比参照制剂Onon胶囊高4-12倍。
实验例5比较溶解试验将实施例36和37中制备的片剂，市售的制剂，Onon胶囊(普仑司特112.5mg/粒，Donga Pharmaceutical Co.，Ltd.)用于比较溶解实验。按照韩国药典规定的方法2(paddle方法)进行比较溶解试验。
将900ml的净化水，第一溶液(pH 1.2)，缓冲溶液(pH 4.0)，第二溶液(pH 6.8)，和0.2％含有聚山梨酸酯80的第二溶液(pH 6.8)置于溶解测定器中，在37±0.5℃、100rpm搅拌下以预定的时间间隔测定相对于时间的溶解速率，将3ml的溶解介质取至硅-包被的管中，用0.45μm注射过滤器过滤，并且用UV进行分析。结果显示于附图1A至1E中。附图1A，1B，1C，1D和1E分别表明了在净化水，第二溶液(pH 6.8)，第一溶液(pH 1.2)，缓冲溶液(pH 4.0)以及含有0.2％聚山梨酸酯80的第二溶液(pH 6.8)中的溶解试验结果。相对于Onon胶囊，普仑司特在第一溶液(pH 1.2)和缓冲溶液(pH 4.0)中的溶解速率降到检测限之下。
如附图1A至1E所示，由本发明的喷雾干燥颗粒制成的片剂在所有的溶剂条件中显示出优异的溶解模式。
实验例6相对于颗粒中普仑司特粒度的比较溶解试验将由实施例5和27-29制备的喷雾干燥颗粒制成的实施例4649的胶囊，与市售的制剂，Onon胶囊(普仑司特112.5mg/粒，DongaPharmaceutical Co.，Ltd.)，用于比较溶解实验。按照韩国药典规定的方法2(paddle方法)进行比较溶解试验。
将900ml的含0.2％聚山梨酸酯80的第二溶液(pH 6.8)置于溶解测定仪中，并在37±0.5℃、100rpm搅拌下测定相对于时间的药物溶解速率。以预定的时间间隔，将3ml的溶解介质取至硅-包被的管中，用0.45μm注射过滤器过滤，并用UV进行分析。结果显示于附图2中。
如附图2所示，对于由含有平均粒度为20μm或更小的普仑司特的喷雾干燥颗粒制成的胶囊，普仑司特的最大溶解速率高达90％或更多。另一方面，关于由含有平均粒度为25.70μm和44.97μm的普仑司特的喷雾干燥颗粒制成的胶囊，普仑司特的最大溶解速率分别为78.76％和56.53％。尤其是，由含有平均粒度为20μm或更小的普仑司特的喷雾干燥颗粒制备的胶囊，在溶解开始后15分钟显示出约80％或更大的溶解速率。按照韩国食品与药品管理局(KFDA)的口服药物溶解标准原则，在当药物的溶解达到85％或更多时终止溶解试验。因此，测定平均粒度大于20μm的普仑司特的溶解终止时间是困难的。
实验例7在大鼠中的药物动力学评价利用根据本发明制备的片剂以及包含在市售制剂中的颗粒(参照颗粒)，Onon胶囊(普仑司特112.5mg/粒，Donga Pharmaceutical Co.，Ltd.)来进行在大鼠中的药物动力学评价。
将Sprague-Dawley大鼠(体重200-250g)分成三组(n＝5)。用灌胃针将11.25mg/kg的实施例37中制备的片剂(第一组)，15mg/kg的实施例37中制备的片剂(第二组)，以及33.75mg/kg的参照颗粒(第三组)口服施用给空腹的大鼠。在口服后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，5，6和8小时，通过将聚乙烯管插入颈动脉来收集约300μl的血样，并在10,000rpm的转速下，离心1分钟来分离血浆。取100μl的血浆储存在-20℃以便用于定量分析。利用LC/MS测定血浆中的普仑司特，实验结果见附图3。
参考附图3，给药8小时后的血浆浓度与时间关系曲线(AUC)下面的区域对应于第一组的为442.71ng·h/ml以及对应于第二组的为628.36ng·h/ml，其类似于或比第三组的453.27ng·h/ml高1.4倍。这些结果表明本发明的喷雾干燥颗粒显示出较高的生物利用率，这样的话，既使它们甚至以市售药剂约1/3的剂量与市售药剂具有相同的药效。
实验例8在人体中的药物动力学评价利用由本发明的喷雾干燥颗粒制成的片剂(实施例36)以及市售的制剂Onon胶囊在人体中进行药物动力学评价(普仑司特112.5mg/粒，Donga Pharmaceutical Co.，Ltd.)。
将8个30-40岁的健康成年人分成两组(n＝4)。用实施例36中制备的片剂(100mg的普仑司特)(第一组)以及参照制剂(两粒Onon胶囊，225mg的普仑司特)(第二组)空腹交叉给药，用200ml水送服。在给药之前以及给药1，2，3，4，4.5，5，5.5，6，7，8，10以及24小时后通过肘正中静脉采血(3.0ml)。血样置于含有肝素的真空管中，用滚筒混合5分钟，转入eppendorf管，在3,000rpm的转速下，离心5分钟。取血浆，置入灭菌的eppendorf管中，-70℃储存至分析。利用LC/MS测定血浆中的普仑司特，实验结果见附图4。
参考附图4，第一组的AUC(给药24小时后)为2386.8ng·h/ml，其比第二组(1978.2ng·h/ml)高20％或更多。这些结果表明由本发明的喷雾干燥颗粒制成的片剂显示出较高的生物利用率，这样的话，即使普仑司特的剂量是80mg或更少，它们与市售药剂具有相同的药效。
本发明所述的喷雾干燥颗粒可改善普仑司特的粘性和溶解度，并能增加普仑司特的溶解速率和生物利用率，即使普仑司特没有包被乳糖等糖，这样，可以相对于常规药剂显著降低剂量来施用。此外，本发明的喷雾干燥颗粒可以在不使用有机溶剂的情况下制备，由此能够进行大规模的生产。
权利要求
1.一种包含普仑司特、水溶性聚合物以及表面活性剂的喷雾干燥颗粒，其中颗粒中普仑司特的平均粒度为0.5-20μm。
2.根据权利要求1的喷雾干燥颗粒，其中颗粒中普仑司特的平均粒度为5-18μm。
3.根据权利要求1的喷雾干燥颗粒，其中水溶性聚合物选自包含聚乙烯吡咯烷酮、(羟丙基)甲基纤维素、(羟丙基)纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、黄原胶，及其混合物的组。
4.根据权利要求1的喷雾干燥颗粒，其中表面活性剂选自包含聚乙二醇-15-硬脂酸、聚氧乙烯羟乙酸盐天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物、合成的维生素E衍生物、山梨聚糖酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，以及聚氧乙烯烷基酯的组。
5.一种包含权利要求1-4任一的喷雾干燥颗粒以及药用载体的药物组合物。
6.根据权利要求5的药物组合物，其为颗粒剂、片剂、胶囊或干糖浆的形式。
7.一种制备权利要求1-4任一的喷雾干燥颗粒的方法，其包括将水溶性聚合物和表面活性剂溶于水中来产生水溶液；在10,000至22,000rpm的转速下，搅拌下将普仑司特添加到水溶液中来产生悬浮液；和喷雾干燥悬浮液。
8.一种制备权利要求1-4任一的喷雾干燥颗粒的方法，其包括将水溶性聚合物和表面活性剂溶于水中并将普仑司特添加到生成的溶液中来产生悬浮液；和在10,000至22,000rpm的转速下，搅拌悬浮液5到30分钟然后喷雾干燥。
全文摘要
本发明提供了一种由普仑司特(Pranlukast)、水溶性聚合物以及表明活性剂组成的喷雾干燥颗粒及其制备方法，其中颗粒中普仑司特的平均粒度为0.5－20μm。即使普仑司特没有用糖类例如乳糖包被，该喷雾干燥颗粒也可提高普仑司特的粘性与可溶性并且增加了普仑司特的溶解率和生物利用率，因此，喷雾干燥颗粒可以比普通药剂显著降低的剂量来给药。此外，可于不存在有机溶剂的情况下制备喷雾干燥颗粒，从而进行大规模的生产。
文档编号A61P11/06GK1954803SQ20061014107
公开日2007年5月2日 申请日期2006年9月29日 优先权日2005年9月30日
发明者朴永俊, 朴诗妍 申请人:株式会社柳韩洋行