专利名称：非粘附性医用液体栓塞剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医用液体组合物，特别涉及一种可作为医学治疗中栓塞材料使用的液体栓塞剂。
背景技术：
在医学治疗中，经导管栓塞术是介入治疗中的重要技术，也是介入放射学的三大技术之一。它是将一些人工栓塞材料有控制地注入到病变或器官的供应血管内或病变血管内，使之发生闭塞，中断血供，以达到控制出血、治疗血管性病变、肿瘤以及消除病变器官功能的目的。
脑动静脉畸形(脑AVM)和动脉瘤是临床最为常见的出血性脑血管疾病，易发生癫痫抽搐、神经功能障碍及破裂出血，致残率及病死率都很高，是多年来困扰血管内神经外科的难题。随着血管内介入治疗技术的不断发展，血管内栓塞术在治疗上述两种疾病当中的应用越来越广泛。该技术可以给病人提供神经功能保全最好、效果最佳、安全度最大、创伤痛苦最小的治疗，逐渐成为脑AVM和动脉瘤综合治疗技术中的重要组成部分。
目前，用于治疗动脉瘤的比较常见的栓塞材料是GDC(电解可脱性弹簧圈)。美国专利U.S.Pat.NO.6,537,293和NO.6,527,790中说明的就是GDC及其辅助器械的在栓塞治疗中的使用。GDC的推进器与微弹簧圈的连接采用微焊接技术，弹簧圈极柔软，对瘤壁压力小，可以反复调整弹簧圈的位置，直到位置合适后，推送器接电源正极通弱直流电(0.5-2mA)，铂弹簧圈与推送器间的未覆盖绝缘层的不锈钢即被电解，使弹簧圈在动脉瘤内不需拉动就可解脱。但GDC存在匹配性不理想的缺陷，而且栓塞不完全、血栓形成率低、术中易破裂出血，价格昂贵，制造工艺复杂，并不是一种理想的栓塞材料。
用于治疗脑AVM的比较常见的栓塞材料是是NBCA(d-氰丙烯酸正丁酯)。NBCA是一种氰基丙烯酸酯类液体栓塞材料。美国专利U.S.Pat.NO.6,476,069中说明的就是氰基丙烯酸酯类的液体栓塞材料，是由甲醛和相应的烷基氰乙酸酯合成的聚合物，再经水解蒸馏所得的液体单体。由于氰基和羧基的双重吸电子作用，使碳原子受血液中的阴离子催化而迅速聚合，从而起到永久栓塞的作用。目前，栓塞材料种类繁多，从理论上讲，液体栓塞材料可直接注入动脉瘤瘤腔内，可以完全适应不同形状和大小的动脉瘤腔，使瘤壁和栓塞材料之间不留任何空隙，从而达到永久性栓塞。另一方面，由于易于操作，可通过细长微导管直接注入血管，因而液体栓塞材料相对其他栓塞材料来说是比较理想的栓塞材料。但是，现有的NBCA栓塞材料仍存在“粘管”的缺点，即由于其有粘附性，在注射后极易将微导管粘附于血管壁，给手术操作带来不便，另外，单体聚合的时候会放出热量，也是该栓塞材料的一个缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的用于治疗脑动静脉畸形(脑AVM)和动脉瘤的非粘附性液体栓塞剂。
本发明的非粘附性医用液体栓塞剂，由溶于有机溶剂中的水不溶的有机聚合物和医用显影剂组合而成，所述有机聚合物中含有30％～50％摩尔百分数的乙烯基，且有机聚合物在栓塞剂中的质量/体积百分数为3.0％～25％，显影剂在栓塞剂中的质量/体积百分数为15％～40％，余量为有机溶剂，且所述有机溶剂中含有乙醇，乙醇在栓塞剂的体积百分数为5～35％。
其中，所述有机聚合物为选自乙酸纤维素、聚乙烯基乙酸酯、乙酸丁酸纤维素、硝化纤维素、苯乙烯-马来酸共聚物、和乙烯-乙烯醇共聚物中的一种，优选为乙烯-乙烯醇共聚物。
其中，所述有机溶剂中还加有二甲亚砜、和丙酮中的一种。
其中，所述显影剂为选自钽粉、碘海醇、硫酸钡、和三氧化二铋中的一种，优选为钽粉或三氧化二铋，并且粒径范围为1μm～30μm。
更具体的，本发明非粘附性医用液体栓塞剂，由乙烯-乙烯醇共聚物、二甲亚砜和乙醇、显影剂钽粉或三氧化二铋粉末混合而成；其中乙烯-乙烯醇共聚物中的乙烯基含量为35％～50％摩尔百分数，所述共聚物在栓塞剂中的质量/体积百分数为3.0％～25％；显影剂在栓塞剂中的质量/体积百分数为15％～40％，显影剂的粒径范围为1μm-30μm，乙醇在栓塞剂的体积百分数为5～35％。
更优选的，本发明非粘附性医用液体栓塞剂，所述乙烯-乙烯醇共聚物中的乙烯基含量为30％～45％摩尔百分数，共聚物在栓塞剂中的质量/体积百分数为6％～20％，显影剂在栓塞剂中的质量/体积百分数为20％～35％，乙醇在栓塞剂的体积百分数为5～30％，显影剂的粒径范围为1μm-10μm。
再优选的，本发明非粘附性医用液体栓塞剂，所述乙烯-乙烯醇共聚物中的乙烯基含量为33％摩尔百分数，共聚物在栓塞剂中的质量/体积百分数为6％～20％，显影剂在栓塞剂中的质量/体积百分数为33％，显影剂的粒径范围为5μm。
本发明另一目的在于提供上述的非粘附性医用液体栓塞剂在制备治疗脑AVM和动脉瘤的栓塞材料的应用。
采用如上技术方案，本发明选用了适宜的组分并通过调整相互之间的配比，使得到的非粘附性液体栓塞材料完全适于临床上使用，可直接注入栓塞部位，完全适应栓塞部位的不同形状和大小，使血管壁或动脉瘤瘤壁和栓塞材料之间不留任何空隙，从而达到永久性栓塞的目的；另一方面，也使得该液体栓塞剂通过细长微导管注入血管过程中不粘管，易于操作；为减小使用二甲亚砜的潜在血管毒性，本发明加大共聚物的比例及使用混合溶剂而尽可能减少二甲亚砜的使用量，使其应用于治疗时具可接受性。
具体实施例方式
本发明是要提供一种非粘附性的液体栓塞材料。
作为液体栓塞材料中，首先需要将聚合物在有机溶剂中溶解均匀。当含有聚合物的有机溶液与水溶性溶液接触时，有机溶剂很快就弥散在水溶液中，聚合物则析出成为固体而起到栓塞作用为适应临床手术需要，栓塞材料中还需要加入显影剂。显影剂是一种可以用于生命体内的、易于医生进行临床监控的不透X-射线的物质，在手术过程中在X光下起到显影的作用。显影剂可以是水溶性的也可以是非水溶性的，常用的非水溶性的显影剂有钽粉、氧化铋及硫酸钡等，水溶性的显影剂有碘海醇等。
在液体栓塞材料中，各类物质发挥的作用和可选用的范围有有机聚合物(A)不溶于水性溶液，具有生物相容性，一定量用于人体，对人体不会产生危害。能够溶于B，形成聚合物溶液，当聚合物溶液遇到水性溶液时，B迅速溶于水性溶液中，而A逐渐析出形成沉淀，从而起到栓塞作用。可选用乙酸纤维素、聚醋酸乙烯酯、乙酸丁酸纤维素、硝化纤维素、聚氨酯、聚丙烯腈、苯乙烯-马来酸共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物等不溶于水性溶液的聚合物。
有机溶剂(B)具有生物相容性的有机溶剂，能够溶解A，并能迅速溶于水性溶液。可选用二甲亚砜、乙醇、丙酮等具有生物相容性的极易溶于水性溶液的有机溶剂，也可以是上述溶剂的混合溶剂。
显影剂(C)在手术过程中在X光下起到显影的作用。可选用钽粉、碘海醇、硫酸钡、三氧化二铋等。三氧化二铋在此之前尚未见用于脑AVM和动脉瘤的治疗。
本发明经过大量试验，优化了非粘附性液体栓塞剂的各个组分。首先，有机溶剂当中，二甲亚砜和乙醇是比较理想的溶剂，溶解性非常强，而且极易溶于水，与水性溶液接触后，能立即扩散到溶液中，其中本发明设计中尽可能减少二甲亚砜的使用量以减少毒性；聚合物方面，优选乙烯-乙烯醇共聚物，其溶于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂，与水性溶液接触后，析出沉淀所用时间较短，析出沉淀强度好，比较适合用于栓塞治疗，是比较理想的选择。考虑显影效果以及其对沉淀析出时间的影响，优选钽粉和三氧化二铋粉末为显影剂。
在对各组分比例的确定方面，一方面，由于使用到的二甲亚砜有机溶剂其有一定的潜在血管毒性，本发明意图通过加大共聚物的比例和使用混和溶剂而尽可能减少二甲亚砜的使用量；另一方面，显影剂的选取以及恰当的用量也需要特别设计以既便于操作又尽可能减小用量。因此本发明非粘附性液体栓塞剂的组分优选为乙烯-乙烯醇共聚物、二甲亚砜和乙醇的混合溶剂、钽粉或碘海醇粉末。经实验得知，在乙烯-乙烯醇共聚物中的乙烯基含量在35％～50％(摩尔百分数)，共聚物在栓塞剂中的质量/体积百分数为3％～25％，显影剂在栓塞剂中的质量/体积百分数为15％～40％，显影剂的粒径范围为1μm～30μm，乙醇在栓塞剂的体积百分数为5～35％的范围内组配的液体栓塞剂，均可以在本发明中实施。
进一步优化实验显示，各组分比例优选为乙烯-乙烯醇共聚物中的乙烯基含量为35％～45％(摩尔百分数)，共聚物在栓塞剂中的质量/体积百分数为6％～20％，显影剂在栓塞剂中的质量/体积百分数为20％～35％，显影剂的粒径范围为(1μm～10μm)，乙醇的体积百分数为5～30％。
以下以具体实施例说明本发明非粘附性液体栓塞剂的组成，实验中所用到的试剂、原料均为市售产品。
实施例一乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取2.0g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为10％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为5.0ml)中，待聚合物完全溶解以后，装入安瓿瓶中，待用。
实施例二乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取3.0g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为35％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为35ml)中，待聚合物完全溶解以后，装入安瓿瓶中，待用。
实施例三乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取5.0g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为35％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为13ml)中，待聚合物完全溶解以后，装入安瓿瓶中，待用。
实施例四乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取6.0g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为50％)溶于100m1二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为30ml)中，待聚合物完全溶解以后，装入安瓿瓶中，待用。
实施例五乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取10g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为45％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为10ml)中，待聚合物完全溶解以后，装入安瓿瓶中，待用。
实施例六乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取25g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为40％)溶于80g丙酮中，待聚合物完全溶解以后，装入安瓿瓶中，待用。
实施例七乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取20g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为60％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为15ml)中，待聚合物完全溶解以后，装入安瓿瓶中，待用。
实施例八取15g聚醋酸乙烯酯(乙烯基含量为20％)溶于85g二甲亚砜中，待聚合物完全溶解以后，装入安瓿瓶中，待用。
实施例九取20g乙酸纤维素溶于80g丙酮中，待聚合物完全溶解以后，装入安瓿瓶中，待用。
通过体外模拟试验，比较实施例一至实施例九的栓塞效果、析出沉淀所用时间及柔软度。体外模拟试验方法方法一用1ml的注射器取上述安瓿瓶中的溶液0.1～0.5ml，注入37℃或室温下的生理盐水中，观察栓塞剂溶液接触到盐水后状态。其中以立即变成富有弹性的团状沉淀，沉淀由外到内逐渐变牢固、密集的为符合要求。
方法二使用主要由玻璃管(长900mm、外径80mm)和带水泵的恒温水箱组成的装置，恒温水箱为玻璃管提供37℃恒温环境；将12g直径2mm的玻璃珠装入容积10ml的玻璃柱中，玻璃柱置于恒温的玻璃管内，通过PVC管与生理盐水瓶相联，生理盐水与玻璃柱出口的垂直距离为150cm；微导管通过Y阀置于玻璃柱内。将生理盐水的流速调节为约0.3ml/s，在流出端下方置一37℃恒温烧杯。用1ml注射器分次把栓塞剂通过微导管注入，观察栓塞剂在玻璃柱中的沉淀弥散情况，有无沉淀经由玻璃柱的出口流出。预期的结果是玻璃珠容器内有沉淀析出，并能有效填塞玻璃珠之间的间隙，使通过玻璃珠的水流终止，同时，没有沉淀自玻璃珠容器的上下口冲出。实验结果参见下表
综合两种体外模拟试验方法，实施例四和实施例五的结果均比较理想，其余实施例或者沉淀状态不好，或者出管困难，不适于微导管注射。从以上试验可以看出，乙烯基含量在35～50％时，且聚合物浓度在6～25％时，形成栓塞剂的状态比较适合，操作也易于进行。其中，当乙烯基含量太低(如实施例一)会使聚合物亲水性加强，乙烯基含量过高(如实施例七)会使聚合物柔性变差，不利于微导管注射；聚合物在栓塞剂中的质量百分数太低(如实施例一和实施例二)，则形成的沉淀成粉末状、不密实，不利于栓塞，质量百分数太高(如实施例六)会造成栓塞剂粘度太大，不利于微导管注射。通过以上实验，提示出优选的栓塞剂组成应该为乙烯-乙烯醇共聚物、二甲亚砜、乙醇体系，其中乙烯基含量为30％～45％(摩尔百分数)更优选为33％，共聚物在栓塞剂中的质量百分数为6％～25％，更优选为6～20％。
在上述优化体系的基础上，通过以下实验进一步确定本发明中显影剂及其用量和适用的粒径。
实施例十乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取6.0g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为40％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为10ml)中，待聚合物完全溶解以后，加入5g钽粉(粒径为20μm)，摇匀，装入安瓿瓶中，灭菌待用。
实施例十一乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取6.0g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为40％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为12ml)，待聚合物完全溶解以后，加入33.0g钽粉(粒径为1μm)，摇匀，装入安瓿瓶中，灭菌待用。
实施例十二乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取8.0g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为44％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为10ml)，待聚合物完全溶解以后，加入40.0g三氧化二铋粉末(粒径为10μm)，摇匀，装入安瓿瓶中，灭菌待用。
实施例十三乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取15g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为44％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为5ml)，待聚合物完全溶解以后，加入21.0g钽粉(粒径为5μm)，摇匀，装入安瓿瓶中，灭菌待用。
实施例十四乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取10g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为38％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为10ml)，待聚合物完全溶解以后，加入29.5g碘海醇粉末，待碘海醇完全溶解后，摇匀，装入安瓿瓶中，灭菌待用。
实施例十五乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取10g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为38％)溶于100ml二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(乙醇的量为25ml)中，待聚合物完全溶解以后，加入24.0g钽粉(粒径为35μm)，装入安瓿瓶中，灭菌待用。
实施例十六乙烯-乙烯醇共聚物在使用前在100℃烘5个小时，然后取15g乙烯-乙烯醇共聚物(乙烯基含量为38％)溶于85g二甲亚砜中，待聚合物完全溶解以后，加入12.8g钽粉(粒径为30μm)，摇匀，装入安瓿瓶中，灭菌待用通过动物实验来确定本发明显影剂的用量及其适用的粒径。
动物实验方法该实验主要用非粘附性液体栓塞剂治疗脑动静脉畸形(脑AVM)，通过动物实验进一步确定栓塞形成时间、形成温度最适宜临床操作的栓塞材料的各组分的配比，并观察栓塞材料的栓塞永久性，炎症反应程度。
方法用实施例十至实施例十六的非粘附性液体栓塞剂分别对六头重为20～25kg的猪进行血管栓塞。首先建立AVM模型，通过左侧咽升动脉造影观察模型建立情况。术前常规颈总动脉造影，观察模型的状况。置入导引导管至左侧咽升动脉开口下1cm处，导引导管接Y阀，经Y阀置入微导管。微导管到位(左侧咽升动脉近奇网处)后，应用1ml注射器以0.02ml/s的速度推注，直至奇网完全栓塞。
实验应用非粘附性液体栓塞剂对6头家猪RMB进行了栓塞，实施例十一和实施例十二的显影效果比较理想。显影剂的量太少(如实施例十)或颗粒状显影剂颗粒太大(如实施例十六)，会导致显影效果不连续，不利于临床应用；加大显影剂的量当然会使显影效果增强，但是，显影剂用量加大，一方面增加了成本，另一方面也给栓塞剂的使用带来不便，因此本实验提示使用20～35％的显影剂用量较为恰当。至于显影剂，碘海醇可以溶于聚合物体系中，显影效果也比较好，但溶解速度较慢，沉淀析出速度也较慢；钽粉颗粒粒径在1～10μm时，可以很均匀地分散在体系当中，具有良好的显影效果。
实验中还观察到，所有栓塞的奇网或咽升动脉均未显示再通。栓塞过程中，除1例由于手术操作时推注速度过快导致过度返流发生焊管外，其余均未发生堵管和粘管现象。加入钽粉后不透X光，透视与平片显影良好，微导管壁无栓塞剂黏附，未发生堵管现象。
作为非粘附性液体栓塞材料，非粘附性液体栓塞剂具有栓塞可控性好，易判断栓塞的开始点和终结点，对AVM动物模型具有栓塞的稳定性，生物相容性好，短期内无致畸发生，而且应用安全，不粘管。
同时，本实验结果表明，本发明优选的组分和配比得到的栓塞剂可以应用到脑AVM的治疗，作为栓塞材料有安全、无毒，可注射、易操作，不堵塞、粘连微导管的特点。
另外，本发明的栓塞剂直接在病变处发挥作用，不牵连其它部位，没有副作用。如果栓塞剂中所用溶剂为二甲亚砜，其有一定的潜在血管毒性，本发明通过加大共聚物的比例及使用混合溶剂而尽可能减少二甲亚砜的使用量，并且注意使用时缓慢注射，尽量减轻二甲亚砜的潜在血管毒性，动物实验证实了本发明方案的可接受性。
权利要求
1.一种非粘附性医用液体栓塞剂，由溶于有机溶剂中的水不溶的有机聚合物和医用显影剂组合而成，其特征在于，所述有机聚合物中含有30％～50％摩尔百分数的乙烯基，且有机聚合物在栓塞剂中的质量/体积百分数为3.0％～25％，显影剂在栓塞剂中的质量/体积百分数为15％～40％，余量为有机溶剂，且所述有机溶剂中含有乙醇，乙醇在栓塞剂的体积百分数为5～35％。
2.根据权利要求1所述的非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述有机聚合物为选自乙酸纤维素、聚乙烯基乙酸酯、乙酸丁酸纤维素、硝化纤维素、苯乙烯-马来酸共聚物、和乙烯-乙烯醇共聚物中的一种。
3.根据权利要求2所述非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述有机聚合物为乙烯-乙烯醇共聚物。
4.根据权利要求1所述的非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述有机溶剂中还加有二甲亚砜、和丙酮中的一种。
5.根据权利要求1所述的非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述显影剂为选自钽粉、碘海醇、硫酸钡、和三氧化二铋中的一种。
6.根据权利要求1所述的非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述显影剂为钽粉或三氧化二铋，并且粒径范围为1μm～30μm。
7.根据权利要求1所述的非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，由乙烯-乙烯醇共聚物、二甲亚砜和乙醇、显影剂钽粉或三氧化二铋粉末混合而成；其中乙烯-乙烯醇共聚物中的乙烯基含量为35％～50％摩尔百分数，所述共聚物在栓塞剂中的质量/体积百分数为3.0％～25％；显影剂在栓塞剂中的质量/体积百分数为15％～40％，显影剂的粒径范围为1μm-30μm，乙醇在栓塞剂的体积百分数为5～35％。
8.根据权利要求7所述的非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述乙烯-乙烯醇共聚物中的乙烯基含量为30％～45％摩尔百分数，共聚物在栓塞剂中的质量/体积百分数为6％～20％，显影剂在栓塞剂中的质量/体积百分数为20％～35％，乙醇在栓塞剂的体积百分数为5～30％，显影剂的粒径范围为1μm-10μm。
9.根据权利要求8所述的非粘附性医用液体栓塞剂，其特征在于，所述乙烯-乙烯醇共聚物中的乙烯基含量为33％摩尔百分数，共聚物在栓塞剂中的质量/体积百分数为6％～20％，显影剂在栓塞剂中的质量/体积百分数为33％，显影剂的粒径范围为5μm。
10.权利要求1至9任一所述的非粘附性医用液体栓塞剂在制备治疗脑AVM和动脉瘤的栓塞材料的应用。
全文摘要
本发明公开了一种非粘附性医用液体栓塞剂，由质量/体积百分数为3.0％～25％溶于有机溶剂中的水不溶的有机聚合物和质量/体积百分数为15％～40％医用显影剂组合而成，其中有机聚合物中含有30％～50％摩尔百分数的乙烯基，且有机溶剂中含有乙醇，乙醇在栓塞剂的体积百分数为5～35％。该液体栓塞剂毒性小，可直接注入栓塞部位，完全适应栓塞部位的不同形状和大小，使血管壁或动脉瘤瘤壁和栓塞材料之间不留任何空隙，从而达到永久性栓塞的目的；另一方面，也使得该液体栓塞剂通过细长微导管注入血管过程中不粘管，易于操作，完全适用于治疗脑动静脉畸形(脑AVM)和动脉瘤的临床上使用。
文档编号A61L31/04GK1947803SQ20061014564
公开日2007年4月18日 申请日期2006年11月22日 优先权日2006年11月22日
发明者夏毅然, 贺红卫, 张静波, 罗西友, 姜除寒 申请人:山东赛克赛斯药业科技有限公司