头孢羟氨苄制剂及其制备方法

专利名称：头孢羟氨苄制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢羟氨苄制剂及其制备方法，属于药品技术领域。
背景技术：
头孢羟氨苄是一种半合成的口服有效的头孢类广谱抗菌药，属第一代头孢菌素，临床上用于治疗细菌性感染疾病。它对革兰氏阳性、阴性菌都有杀菌作用，与其他口服头孢类药物相比，其体外有更显著的杀菌作用。尽管目前已有第二、三、四代头孢菌素出现，但由于其口服吸收好、剂型多，所以在临床上仍广泛使用。
头孢羟氨苄在吸收和尿路排泄方面都以一种较慢的速度进行，使它区别于目前所有的其他口服头孢菌素。由此，它可以在血液和尿液中维持较长时间的有效抗菌浓度。头孢羟氨苄的口服吸收好，不需做过敏皮试，口服方便，副反应发生率低，半衰期长，不受胃中食物影响，早期临床试验表明它有良好的可耐受性，不良反应轻到中度，并仅见于经常接受头孢菌素治疗的患者，表现为胃肠道不适和过敏反应。鉴于以上种种优点，头孢羟氨苄在临床使用上持续增长。此外，头孢羟氨苄口服方便，深受儿科欢迎。而且随着技术的进步，头孢类产品的原料成本还将继续降低，制剂成本也将随着降低，因此头孢羟氨苄制剂的发展前景十分光明。
目前临床应用的头孢羟氨苄的剂型只有片剂、胶囊、和颗粒剂。由于头孢羟氨苄有微溶于水、口服吸收不佳等缺陷，因此急需开发更先进的剂型，以克服此缺陷。

发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢羟氨苄制剂及其制备方法，本发明通过对药物和辅料的粒度控制、崩解时间的限制以及溶出度和溶出速率的控制，从而解决了现有头孢羟氨苄微溶于水、口服吸收不佳的难题，所制得的分散片崩解快、溶出迅速、起效快，生物利用度高本发明是这样构成的按照重量组分计算，它是由主药头孢羟氨苄80-180份，辅料微晶纤维素20-100份、乳糖10-60份、低取代羟丙基纤维素10-120份、十二烷基硫酸钠2-5份、氯化钠5-15份、硬脂酸镁1-10份制成的。
优选的处方为按照重量组分计算，它是由主药头孢羟氨苄130份，辅料微晶纤维素60份、乳糖40份、低取代羟丙基纤维素70份、十二烷基硫酸钠3份、氯化钠10份、硬脂酸镁5份制成的。
本发明所述的制剂为分散片。
头孢羟氨苄分散片的制备方法为乳糖过120目筛备用；称取乳糖、头孢羟氨苄、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、氯化钠和1/2量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入乙醇为粘合剂制软材，过20目尼龙筛制湿颗粒，40-50℃烘干1.5小时，整粒，加入剩余的低取代羟丙基纤维素与颗粒混匀，再加入硬脂酸镁，用直径10MM平冲压片即得。
本发明用分散片来解决头孢羟氨苄微溶于水、口服吸收不佳的缺陷，其技术关键在于1、对药物和辅料的粒度的控制；2、崩解时间的限制；3、如何增加溶出度；4、如何增加溶出速率。具体的解决方法为1、控制药物和辅料的粒度分散片的工艺关键因素之一是必须严格控制药物和辅料的粒度，申请人在生产试验中，药物做成制剂前都必须经过微粉化，这有效解决了粒度问题，保证了产品质量。
2、崩解时间的限制由于分散片对崩解时间有严格限制，因此申请人在制剂中加入优质崩解剂(溶胀度大于5ml/g)，使药物快速崩解和溶出，使本制剂的生物利用度与口服混悬剂相当。
3、增加溶出度和溶出速率申请人通过多种方法来解决这些问题，首先选择亲水性的乙醇作为粘合剂，使压片后水分易透入，使片剂崩解速度加快，有利于药物溶出；其次，加入助流剂，在压片中有效改善颗粒或粉末的流动性，显著提高难溶性药物的崩解和溶出速率。
通过这些技术工艺的改进，使本制剂完全符合国家规定要求，质量优异。本剂型溶于40℃以下温开水中，5分钟内完全崩解为水溶液。
申请人在研制本发明制剂的过程中，进行了大量的试验研究，以克服头孢羟氨苄微溶于水的缺点。通过对比筛选，设计出了最佳处方和制备工艺。以下是主要研究结果一、药学研究1、溶出度研究1.1溶出度试验方法依据中国药典1995年版二部中规定的头孢羟氨苄胶囊的溶出度检查方法，确立本制剂的溶出度检查法，进行溶出度试验。
1.2溶出度测定方法及仪器仪器ZRS-4智能溶出仪(天津大学无线电厂)释放介质900ml水转速50转/分温度37±0.5℃方法同中国药典1995年版二部附录XC溶出度测定法第二法。分别于30秒，1分30秒，3分钟，5分钟，15分钟，20分钟取样5ml，同时补加5ml释放介质。吸取续滤液2ml于10ml量瓶中，加水稀释至刻度，于263nm处测定吸收度。
另配制25ug/ml的头孢羟氨苄对照品溶液，于263mn处测定吸收度。不同时刻的溶出度(Q％)如下表示Q%=300×ATWT×As×100%]]>其中WT为所测片剂的重量(mg)As为对照品溶液的吸收度AT为样品的吸收度1.3溶出度数据测定六批样品的溶出度，数据见下表1。
表1

1.4同一批样品的均一性试验用批号990317批样品测定溶出度，结果见下表2。
表2

1.5与Squibb公司Oracefal分散片进行对比溶出度试验1.5.1溶出度试验方法1.5.1.1 Oracefal分散片Oracefal分散片中含头孢羟氨苄1g，所以采用1000ml水为溶出介质，转速50rpm，温度37±0.5℃，依照中国药典1995年版二部附录XC第二法测定。于0.5，1.5，3，5，15，20分钟取样5ml，同时补加5ml溶出介质。精密吸取1ml至50ml量瓶中，加水至刻度。于263nm处测定吸收度。
配制20ug/ml的头孢羟氨苄标准品溶液，于263nm处测定吸收度。以二者比值计算溶出度。
1.5.1.2本发明分散片申请人自制的本发明分散片含头孢羟氨苄125mg，采用125ml水为溶出介质，转速50rpm，温度为37±0.5℃，依照中国药典1995年版二部附录XC第二法测定。于0.5，1.5，3，5，15，20分钟取样5ml。同时补加5ml溶出介质。精密吸取1ml至50ml量瓶中，加水至刻度。于263nm处测定吸收度。
配制20ug/ml的头孢羟氨苄标准品溶液，于263nm处测定吸收度。以二者比值计算溶出度。
溶出度结果见下表3，以累计释药百分率为纵坐标，时间为横坐标，可绘制溶出曲线。由此可见，本发明分散片溶出速率较Oracefal分散片快，在20分钟左右两种剂型都全部释放完毕。
表3

2、初步稳定性试验包括强光、高温(40、60、80℃)、高湿和室温放置实验以及加速试验。
2.1影响因素试验样品来源中国药科大学制剂室样品批号990106、990108、990110三批样品除去外包装，置于光照(3000Lx)，高温、高湿度和室温空气中，于1、3、5、10天取样，考察下述项目A、性状片剂颜色；B、降解产物；C、崩解时限；D分散均匀度；E、溶出度；F、含量。
将各项考察结果与0时样品数据比较，0时各项检查结果见下表。
三批样品0时各考察项目数据

2.1.1光照试验样品除去外包装，置于3000Lx强光下，于1、3、5、10天分别取样，按考察项目进行考察，结果性状均为白色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.3～2.6min，分散均匀度均符合规定，含量为99.0～100.9％。与0时数据比较显示各项考察结果均无明显变化，表明本发明制剂对光照稳定。
2.1.2高温试验样品除去外包装，分别置于40℃、60℃、80℃三个条件下，各自于1、3、5、10天分别取样，按考察项目进行考察。
40℃时性状均为白色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.3～2.7min，分散均匀度均符合规定，含量为98.0～100.8％。与0时数据比较显示各项考察结果均无明显变化，表明本发明制剂对40℃十天稳定性良好。
60℃时性状均为白色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.3～2.7min，分散均匀度均符合规定，含量为96.4～100.3％。与0时数据比较显示各项考察结果均无明显变化，表明本发明制剂对60℃十天稳定性良好。
80℃时性状为白色或黄色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.3～2.7min，分散均匀度均符合规定，含量为95.7～101.1％。与0时数据比较显示色泽虽有变化(白→黄色)，但其余各项考察结果均无明显变化，表明本发明制剂对80℃高温十天稳定。
2.1.3高湿度试验样品除去外包装，分别置于(25℃)RH 75％和RH 92.5％中，各自于1、3、5、10天分别取样，按考察项目进行考察。
结果25℃、RH 75％条件下性状均为白色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.3～2.7min，分散均匀度均符合规定，含量为98.6～100.8％。与0时数据比较显示各项考察结果均无明显变化，表明本发明制剂在室温RH 75％条件下十天稳定。
25℃、RH 92.5％条件下性状均为白色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.3～2.8min，分散均匀度均符合规定，含量为92.8～100.4％。与0时数据比较显示各项考察结果均无明显变化，表明本发明制剂在室温下对高湿十天稳定。
2.1.4室温空气中试验将样品除去外包装，置室温空气中，分别于1、3、5、10天取样，按考察项目考察，结果性状均为白色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.3～2.6min，分散均匀度均符合规定，含量为99.5～101.1％。与0时数据比较显示各项考察结果均无明显变化，表明本发明制剂在室温空气中十天稳定。
2.1.5加速试验样品来源、批号均同前述“影响因素试验”。
三批样品模拟上市包装，置于40℃、RH 75％条件下，分别于1、2、3、6月取样考察前述影响因素试验下的考察项目。
结果性状为白色或黄色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.4～2.6min，分散均匀度均符合规定，含量为94.0～100.2％。与0时数据比较显示色泽虽有变化(白→黄色)，但其余各项考察结果均无明显变化，表明本发明制剂在40℃、RH75％条件下六个月稳定。
2.1.6室温留样三批样品模拟上市包装，置于室温条件下，分别于1、3、6、9、12、18月取样考察各项目。
结果性状为白色或黄色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.3～2.6min，分散均匀度均符合规定，含量为98.7～100.1％。表明经室温放置18个月后，各项考察结果均无明显变化。
2.2中试样品稳定性试验2.2.1影响因素试验样品除去外包装，置于45001x强光下，于1、3、5、10天分别取样，按考察项目进行考察，结果性状均为白色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.4～2.7min，分散均匀度均符合规定，含量为98.2～101.0％。与0月数据比较显示各项考察结果均无明显变化，表明本发明制剂对光照稳定。
2.2.2中试样品加速试验(40℃、RH75％)三批样品模拟上市包装，置于40℃、RH75％条件下，分别于1、3、6月考察，结果性状为白色或黄色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.5～2.8min，分散均匀度均符合规定，含量为99.1～101.2％。与0月数据比较显示各项考察结果均无明显变化(除6月性状变黄外)，表明本发明制剂在40℃、RH75％条件下六个月稳定。
2.2.3中试样品长期试验(25℃)三批样品模拟上市包装，置于25℃条件下，分别于3、6、9、12月考察，结果性状均为白色，降解产物均＜0.5％，崩解时限为2.4～2.8min，分散均匀度均符合规定，含量为99.5～101.3％。与0月数据比较显示各项考察结果均无明显变化，表明本发明制剂在25℃条件下12个月稳定。
2.3结论2.3.1影响因素试验结果表明本发明制剂对光照、室温RH 75％、RH 92.5％、40℃、60℃等因素较为稳定，但对高温80℃长时间放置后，片面色泽变黄，但含量并无明显变化。因此本制剂应置于阴凉干燥处保存，避免高温。
2.3.2加速试验结果表明本发明制剂在RH 75％、40℃条件下3个月稳定。
2.3.3室温留样试验(18个月)表明本发明制剂各项指标与0月比较无明显变化。
结论本发明制剂经影响因素试验、加速试验、室温留样试验及长期试验考察后，各项指标与0月比较无明显变化，表明本制剂质量稳定。故其有效期暂定为两年。
二、药理、毒理研究1、主要药效学研究头孢羟氨苄是一种半合成口服有活性的头孢菌素类广谱抗菌药。对602株葛兰氏阴性和阳性菌体外抗菌试验表明，本制剂具有较广的抗菌谱。小鼠体内抗菌实验表明，与头孢氨苄相比，头孢羟氨苄对化脓链球菌更为有效。
试验目的对头孢羟氨苄进行药效学研究，以头孢氨苄、头孢拉定为对照品进行比较。
试验药物头孢羟氨苄为白色结晶粉末，分子量为363.4。头孢氨苄由Eli Lilly公司提供，头孢拉定由Squibb&Sons公司提供。
1.1体外抗菌活性
1.1.1试验方法1.1.1.1细菌所试细菌包括G+157株，G-445株。采用连续琼脂双倍稀释法，用多点接种器接种细菌。
1.1.1.2培养基选用MH(Mueller-Hinton)培养基，供一般细菌培养。链球菌、弧菌属、利斯特氏菌属、巴斯德氏菌属则在MH培养基中加入4％去纤维蛋白的羊血中培养。嗜血杆菌、奈瑟氏菌属用GC培养基培养，其中加入1％血红蛋白。
1.1.1.3方法以过夜的肉汤或指数增大的培养基为接种液。将未稀释或稀释的培养物0.003ml置于含有抗生素的琼脂平皿上。奈瑟氏菌肺炎链球菌、化脓链球菌不需稀释，其它细菌则稀释100倍。所有平皿于37℃培养18h或24h(嗜血杆菌)。奈瑟氏菌、嗜血杆菌等置于含5％～10％CO2孵育箱中培养。孵育后，检查平板菌株的生长情况，并记录最小抑菌浓度(MIC)。
1.1.2结果头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定对G+和G-能有效的抑制，具有较广的抗菌谱，如表4所示。
表4

尽管三种头孢菌素对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌的抑菌作用相同，但对于化脓链球菌，头孢羟氨苄抑菌活性是头孢氨苄的二倍，比头孢拉定稍强。对粪肠球菌、单核细胞增多性利斯特细菌，三种头孢菌素都没有明显的抗菌作用。
对于G-细菌，头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定对大肠杆菌、奇异变形菌都有抗菌活性。对于肺炎克雷伯氏菌、普通变形菌、斯帕坦尔沙门氏菌，头孢羟氨苄、头孢拉定抗菌活性比头孢氨苄小二倍。头孢羟氨苄对于败血志贺氏细菌、流感嗜血菌、淋病奈瑟氏球菌的抗菌活性比头孢氨苄小二倍，头孢拉定则介于二者之间。对于产碱菌株，头孢氨苄的抗菌活性是头孢拉定的二倍，头孢羟氨苄与头孢氨苄相似。三种头孢菌素对于绿脓假单胞菌、肠杆菌、斯氏普罗威登斯菌、粘质沙雷氏菌、摩根变形菌均无抗菌作用。
1.2体内抗菌活性1.2.1试验方法雄性Swiss-Webster小鼠(20±2g)，腹腔注射0.5ml菌液感染小鼠。将不同浓度的抗生素TWEEN-CMCHUN混和物溶液，口服给小鼠，每一剂量组5只小鼠，分别做2～3次实验。感染金黄色葡萄球菌A9497，A20405，A9606的小鼠，感染后0h、2h给药；感染其它菌株的小鼠，则于感染后1h、3.5h小时给药。观察动物反应，3～5天记录动物死亡数，计算PD50[保护半数被感染的动物不死亡所需的剂量(mg/kg)]。
1.2.2试验结果头孢羟氨苄、头孢氨苄对感染不同G+、G-细菌的小鼠的治疗效果如表5所示。
表5


在体内，头孢羟氨苄对化脓链球菌的作用，比头孢氨苄强。它对化脓链球菌三种菌株的抗菌活性，是头孢氨苄的3～6倍。对于感染肺炎链球菌的小鼠，两种头孢菌素相当。对于感染金黄色葡萄球菌的小鼠，如不考虑此菌株可产生青霉素酶，二者作用相当。
尽管头孢氨苄的PD50值小于头孢羟氨苄的PD50，但二者对于治疗肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、奇异变形菌引起的全身感染都相当有效。
综上所述，由于头孢羟氨苄在结构上与头孢氨苄、头孢拉定相似，所以三者的体外抗菌谱也相似，对G+、G-细菌具有广谱抗菌性。体内抗菌实验表明，头孢羟氨苄对化脓链球菌更为有效，对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌以及一些G+、G-菌也较有效。
2、急性毒性试验选用昆明种的小白鼠进行了头孢羟氨苄原料及分散片灌胃给药和腹腔注射给药的急性毒性试验，结果表明头孢羟氨苄原料灌胃给药的LD50大于15000mg/kg，头孢羟氨苄分散片的LD50大于5000mg/kg(因片剂辅料量大，再增大用药量时已不能灌胃)。
2.1试验目的测定头孢羟氨苄原料及分散片的小白鼠灌胃给药和腹腔注射给药的LD50值，并观察动物对药物的急性反应。
2.2受试药物头孢羟氨苄分散片申请人自制，批号990106。头孢羟氨苄原料含量为99.97％，用前将分散片研细，原料与分散片分别以1％CMC水溶液配成混悬液。
2.3动物昆明种小白鼠，体重18～22g，雌雄各半，由中国药科大学动物室供给(合格证书编号苏动质91001)。给药前禁食4小时，实验室温度18～25℃，相对湿度为65％。
2.4试验方法将头孢羟氨苄原料以小白鼠灌胃给药及腹腔给药，两种给药途径进行急性毒性试验，测定LD50的方法为取小白鼠36只，雌雄各半，随机分成6组，每组6只，灌胃给药和腹腔注射各3组，进行预试，三组剂量均为50mg/kg、500mg/kg、5000mg/kg，未见小白鼠死亡；然后进行第二次预试，两种给药方式各40只，分成二组，剂量均为1000mg/kg和15000mg/kg(最大耐受量试验)。
将头孢羟氨苄分散片研细后，以小白鼠灌胃给药及腹腔给药两种给药途径进行急性毒性试验，测定LD50的方法为取小白鼠36只，雌雄各半，随机分成6组，每组6只，灌胃给药及腹腔注射各3组，进行预试，三组剂量均为50mg/kg、500mg/kg、5000mg/kg，未见小白鼠死亡；然后进行第二次预试，两种给药方式各40只，分成两组，剂量为5000mg/kg(剂量再增大，会堵针头)(最大耐受量试验)。
2.5结果观察7天，各组小白鼠均无死亡，未见明显异常。
头孢羟氨苄原料以灌胃和腹腔注射，两种给药方式的LD50均大于15000mg/kg头孢羟氨苄分散片以灌胃和腹腔注射两种给药方式的LD50均大于5000mg/kg。
2.6讨论头孢羟氨苄原料与分散片在特定的浓度范围内给药，均未见试验小白鼠死亡，表明该药的毒性甚微，可推广临床使用。
三、临床研究头孢羟氨苄分散片在健康人体内的药代动力学及相对生物利用度研究1实验方法1.1试验者选择20名男性健康受试者，体重57～71kg，年龄19～25岁，经常规体检证明肝肾功能正常，心电图正常，且精神状态良好。实验前两周起至整个实验过程中未服用其它任何药物，禁忌烟酒。头孢羟氨苄分散片人体生物利用度试验报国家药品临床研究基地上海长海医院伦理委员会批准。
1.2实验设计20名男性健康受试者，按体重配对10对，并将对子随机分成A组和B组。A、B两组采用自身交叉实验设计，即A组先服用本申请人研制的头孢羟氨苄分散片试验制剂，后服用杭州赛诺菲民生制药有限公司生产的头孢羟氨苄胶囊(赛锋)对照制剂；B组先服用头孢羟氨苄胶囊(赛锋)对照制剂，后服用头孢羟氨苄分散片试验制剂。两次交叉试验间隔一周。实验期间统一饮食，并由医务人员监护服药后的反应情况。
1.3数据分析
1.3.1非房室模型法分析(统计矩法)，相应的参数估算公式如下AUC0～τ＝∑(Ci+Ci-1)×(ti-ti-1)/2AUC0～∞＝∑(Ci+Ci-1)×(ti-ti-1)/2+Cn/λAUMC0～∞＝∑(Citi+Ci-1ti-1)×(ti-ti-1)/2+Cn(1/λ2+tn/λ)MRT＝AUMC0～∞/AUC0～∞C1/F＝D/AUC0～∞t1/2＝0.693/λ式中λ为药时曲线末端相消除速率常数，tn和Cn分别为最后取血点时间和血浆药物浓度。药代动力学参数tmax、Cmax取相应血浆样品实测值。
1.3.2相对生物利用度估算以杭州赛诺菲民生制药有限公司生产的头孢羟氨苄胶囊(赛锋)对照制剂为参比，计算本申请人研制的头孢羟氨苄分散片试验制剂的相对生物利用度，其计算公式为F(％)＝AUC试验/AUC对照×100％1.3.3数据统计分析生物等效性评价采用自身交叉实验设计的三因素方差分析和双单侧t检验进行统计学处理。应用新药统计程序NDST 5.0对头孢羟氨苄分散片试验制剂和头孢羟氨苄胶囊(赛锋)对照制剂药代动力学参数峰时间(tmax)、峰浓度(Cmax)、AUC0～τ、AUC0～∞进行三因素方差分析，同时进一步对对数(1n)转换后的峰浓度(Cmax)、AUC0～τ、AUC0～∞进行双单侧t检验(α＝0.05)。
2实验结果2.1血药浓度-时间数据采用高效液相色谱法，以紫外254nm为检测波长分别测定了20名健康受试者单剂量口服750mg头孢羟氨苄分散片试验制剂和头孢羟氨苄胶囊(赛锋)对照制剂后的体内头孢羟氨苄血药浓度和尿药浓度。
本实验建立的生物样品中头孢羟氨苄高效液相色谱测定方法，内源性物质均不干扰样品峰，绝对回收率大于85％，日间和日内相对标准差小于15％，准确度、精密度、灵敏度、专属性及定量线性等均符合生物样品的分析要求。
由于大多数健康受试者体内药时曲线变化规律不符合典型的房室模型，因此只能用非房室模型(统计矩)法计算药代动力学参数。分别绘制20名健康受试者单剂量口服750mg头孢羟氨苄分散片试验制剂和头孢羟氨苄胶囊(赛锋)对照制剂后的平均血药浓度-时间曲线和平均血药浓度-时间半对数(ln)曲线，可见头孢羟氨苄试验制剂和对照制剂在20名健康受试者体内的吸收和消除过程基本呈线性动力学特征。
2.2头孢羟氨苄分散片的相对生物利用度及生物等效性评价20名男性健康受试者随机交叉单剂量口服750mg头孢羟氨苄分散片试验制剂后，以杭州赛诺菲民生制药有限公司生产的头孢羟氨苄胶囊为参比，用梯形面积法(AUC)估算本申请人研制的头孢羟氨苄分散片的相对生物利用度为102.29％±5.66％(92.12％～113.98％)，生物利用度符合要求。
单剂量口服750mg头孢羟氨苄试验制剂和对照制剂后药时曲线末端相消除半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、峰浓度(Cmax)、峰时间(tmax)、AUC0～10、AUC0～∞分别为1.87±0.21h和1.82±0.15h，3.31±0.30h和3.51±0.38h，24.16±2.79μg/ml和23.25±2.91μg/ml，1.9±0.6h和1.9±0.8h，86.39±11.50μg·h/ml和84.43±10.45μg·h/ml，89.15±12.23μg·h/ml和87.33±11.43μg·h/ml。经三因素方差分析显示头孢羟氨苄试验制剂和对照制剂药代动力学参数tmax、lnCmax、InAUC0～10、InAUC0～∞均无显著性差异(P＞0.05)，lnCmax、InAUC0～10、InAUC0～∞进一步进行双单侧t检验，结果显示两种制剂生物等效。
通过对尿药浓度的分析与计算，结果表明20名健康受试者单剂量口服750mg头孢羟氨苄试验制剂和对照制剂后平均分段尿排量接近，经配对t检验无显著性差异(P＞0.05)；且10h内的平均累积尿排百分率可达80％以上。
与现有技术相比，本发明制剂不仅抗菌作用强，有效作用时间长，安全、稳定、低毒，吸收好，而且所提供的分散片可快速崩解，使药物迅速溶出，加快其吸收，使其起效迅速；吸收更充分，生物利用度高；肠道残留物少，副作用低；服用更方便，尤其适合儿童和老年人服用。
具体实施例方式
具体实施例方式头孢羟氨苄130g、微晶纤维素60g、乳糖40g、低取代羟丙基纤维素70g、十二烷基硫酸钠3g、氯化钠10g、硬脂酸镁5g乳糖过120目筛备用；称取乳糖、头孢羟氨苄、微晶纤维素、甘露醇和1/2量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入乙醇为粘合剂制软材，过20目尼龙筛制湿颗粒，40-50℃烘干1.5小时，整粒，加入剩余的低取代羟丙基纤维素与颗粒混匀，再加入硬脂酸镁，用直径10MM平冲压片，制成1000片，即得。本产品直接口服或溶于40℃以下温开水内口服，成人每次4～8片，一日2次；小儿按体重每12小时15mg/Kg。
权利要求
1.一种头孢羟氨苄制剂，其特征在于按照重量组分计算，它是由主药头孢羟氨苄80-180份，辅料微晶纤维素20-100份、乳糖10-60份、低取代羟丙基纤维素10-120份、十二烷基硫酸钠2-5份、氯化钠5-15份、硬脂酸镁1-10份制成的。
2.按照权利要求1所述的头孢羟氨苄制剂，其特征在于按照重量组分计算，它是由主药头孢羟氨苄130份，辅料微晶纤维素60份、乳糖40份、低取代羟丙基纤维素70份、十二烷基硫酸钠3份、氯化钠10份、硬脂酸镁5份制成的。
3.按照权利要求1或2所述的头孢羟氨苄制剂，其特征在于所述的制剂为分散片。
4.如权利要求3所述头孢羟氨苄制剂的制备方法，其特征在于乳糖过120目筛备用；称取乳糖、头孢羟氨苄、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、氯化钠和1/2量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入乙醇为粘合剂制软材，过20目尼龙筛制湿颗粒，40-50℃烘干1.5小时，整粒，加入剩余的低取代羟丙基纤维素与颗粒混匀，再加入硬脂酸镁，用直径10MM平冲压片即得。
全文摘要
本发明提供了一种头孢羟氨苄制剂及其制备方法，按照重量组分计算，它是由主药头孢羟氨苄80－180份，辅料微晶纤维素20－100份、乳糖10－60份、低取代羟丙基纤维素10－120份、十二烷基硫酸钠2－5份、氯化钠5－15份、硬脂酸镁1－10份制成的；与现有技术相比，本发明制剂不仅抗菌作用强，有效作用时间长，安全、稳定、低毒，吸收好，而且所提供的分散片可快速崩解，使药物迅速溶出，起效迅速；吸收更充分，生物利用度高；肠道残留物少，副作用低；服用更方便。
文档编号A61P31/04GK1857230SQ20061020051
公开日2006年11月8日 申请日期2006年6月5日 优先权日2006年3月6日
发明者王佩蓉 申请人:上海信谊百路达药业有限公司