治疗糖尿病的降糖宁制剂及其制备方法

专利名称：治疗糖尿病的降糖宁制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病的降糖宁制剂及其制备方法，属于中药制药的技术领域。
背景技术：
糖尿病是现代疾病中的第二杀手，其对人体的危害仅次于癌症。其实，糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症，糖尿病带来的危害，几乎都来自它的并发症。在我国糖尿病患者中，合并高血压者多达1200万，脑卒中者500万，冠心病者600万，双目失明者45万，尿毒症者50万。由于糖尿病本身及其合并症对人们的身心健康危害越来越大，因此，我们有必要研制开发出疗效更佳、质量更好的糖尿病药品。
糖尿病的患病时间长、治疗时间长，需长期用药。目前我国医药市场上专治糖尿病的药品只有六、七种，远远不能满足市场需求。降糖宁胶囊能有效地增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生而降低血糖，并对糖尿病引起的反复感染、排尿困难、上体肥胖、皮肤瘙痒、周围神经炎肌腱反射减弱或消失有很好的效果。但其剂型品种单一，不能满足广大患者的需求。为了满足各类不同患者的需求，急需提供更为丰富、高效的制剂品种。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗糖尿病的降糖宁制剂及其制备方法，本发明针对现有技术的不足，所提供的制剂崩解性好，生物利用度高，吸收快，服用方便，而且丰富了剂型品种，可适用于各类不同的患者。
本发明是这样构成的它是用人参30g、山药120g、生石膏300g、知母100g、黄芪120g、天花粉150g、茯苓120g、麦冬120g、生地黄150g、地骨皮150g、玉米须150g、山茱萸60g、甘草60g和适当辅料制成的。
所述的制剂为片剂、分散片、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂或软胶囊剂。
本发明降糖宁制剂的制备方法为取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉，然后加入适量辅料制成不同的制剂。
所述制剂中的片剂这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和淀粉65g、微晶纤维素24g、羟丙基纤维素38g混匀，干燥，粉碎，制粒，加入硬脂酸镁3g，混合均匀，压片，包衣，即得。
所述制剂中的分散片这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和淀粉60g，另按重量比加4.2％的羧甲基淀粉钠，混匀，用浓度为5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂，40目制粒、整粒，按重量比外加2.8％的羧甲基淀粉钠，1％的硬脂酸镁，1％的微粉硅胶于制好的颗粒中，压片，即得。
所述制剂中的颗粒剂这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和羧甲基淀粉钠24g、乳糖60g，另按重量比加入0.03％的甜蜜素，混匀，用浓度为70％乙醇作润湿剂，制粒，干燥，整粒，包装，即得。
所述制剂中的滴丸剂这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉混匀；取该混合物一份，聚乙二醇4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
所述制剂中的微丸剂这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和淀粉45g，用60％乙醇和2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过20目筛选丸，即得。
所述制剂中的软胶囊剂这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶1g，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌3小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得。
本方中，人参性平，味甘，微苦，具有调气养血、安神益智、生津止咳、滋补强身之功效。用于体虚欲脱、肢冷脉微、脾虚食少、肺虚喘咳、津伤口渴、内热消渴、久病虚羸、惊悸失眠、阳痿宫冷、心力衰竭、心原性休克。山药性平，味甘，归脾、肺、肾经。具有补脾养胃、生津益肺、补肾涩精之功能。用于脾虚食少、久泻不止、肺虚喘咳、肾虚遗精、带下、尿频、虚热消渴。生石膏味甘，性辛、寒，入肺、胃经。功能清热泻火，除烦止渴。用于外感热病，高热烦渴，肺热喘咳，胃火亢盛，头痛，牙痛。知母性味苦、甘、寒，归肺、胃、肾经。有清热泻火，滋阴润燥，生津止渴之功效。用于温热病，邪热亢盛、壮热、烦渴、脉洪大等肺胃实热证。与石膏配伍有协同之效。黄芪性温，味甘。具有补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌之功能。用于气虚乏力、食少便溏、中气下陷、久泄脱肛、便血崩漏、表虚自汗、气虚水肿、久溃不敛、慢性肾炎、蛋白尿、糖尿病。现代药理表明，黄芪补气健脾，增加免疫力，强化体质，有补肺气及降血压功能，适合中老年之肥胖或合并有高血压、糖尿病、肾脏病之病人使用。天花粉性微寒，味甘、微苦。具有清热生津、消肿排脓之功能。用于热病烦渴、肺热燥咳、内热消渴、疮疡肿毒。茯苓味甘、淡，性平。归心、肺、脾、肾经。利尿、消肿、健脾，具有利水渗湿功效，用于水肿尿少，痰饮眩悸；健脾宁心功效，用于脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。麦冬味甘、微苦，微寒。归心、肺、胃经。养阴生津，润肺清心。用于肺燥干咳，虚痨咳嗽，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴，肠燥便秘，咽白喉。生地黄属清热凉血药，味甘、苦、寒，入心、肝、肾经。清热凉血、养阴生津、养血。用于热入营血、壮热口渴、舌红少苔；血热吐血、尿血、衄血、崩漏；阴虚血少、低热不退、消渴或月经不调；荨麻疹、皮癣风痒等症。地骨皮性味甘、淡、寒，归肺、肝、肾经。甘寒清润，主入肺肾，善降肺火而除肾经虚热，兼可凉血。为阴虚发热血热妄行所常用。1、凉血退蒸主治阴虚发热及有汗骨蒸；血热妄行，吐血，衄血。2、清泄肺热适于肺热喘咳。还可用于内热消渴及虚火牙痛。玉米须味甘、淡，性平，入膀胱、胆经。有利尿、泄热、平肝、利胆的功能。现代医学研究认为，玉米须具有利尿、降血压、降血糖、利胆、止血、抑菌及增强免疫、抗癌等多种功效。可用来治疗以下疾病妊娠水肿，急性膀胱炎，小儿神经性尿频，妇女产后小腹挛痛，慢性胆囊炎，胆结石，糖尿病，高血压。山茱萸性微温，味酸、涩。具有补益肝肾、涩精固脱之功能。用于眩晕耳鸣、腰膝酸痛、阳痿遗精、遗尿尿频、崩漏带下、大汗虚脱、内热消渴。甘草性平，味甘。归脾，胃，心，肺经。具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药之功能。用于脾胃虚弱、倦怠乏力、心悸气短、咳嗽痰多、脘腹、四肢挛急疼痛、痈肿疮毒、缓解药物毒性和烈性。以上诸药合用，共奏益气，养阴，生津之功效，用于糖尿病属气阴两虚者。可恢复胰腺的功能、促使胰腺正常分泌胰岛素；调整体内阴阳失调，平稳降低血糖、尿糖，生津止渴，滋补肺肾，补脾益气，调胃利肝，降糖，其疗效显著。
与现有技术相比，本发明所提供的制剂崩解性好，生物利用度高，吸收快，服用方便，得到的产品质量稳定，剂型品种丰富，适用人群范围广。其微丸剂崩解性好，生物利用度高，特别适合老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；分散片服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用，同时，该剂遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了有效成分生物利用度不高的问题；软胶囊剂将药物封闭于软胶壳中，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良味道和气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；颗粒剂的口感良好，同时吸收快，生物利用度高。
为了确保本发明制剂的制备工艺合理可行，从而使该制剂具有良好的疗效，申请人进行了以下试验研究一、提取工艺研究以下主要考察225g生石膏及其余知母、黄芪等十味的加水煎煮工艺。
1.1样品制备按处方比例的1/10称取石膏22.5g、知母10g、黄芪10g、天花粉15g、茯苓12g、麦冬12g、生地黄15g、地骨皮15g、玉米须15g、山茱萸6g、甘草6g按下表条件进行水提，药液用300目滤布滤过，滤液浓缩，真空干燥制成干浸膏，并粉碎成细粉。
1.2干膏收率将表1实验条件下的每份样品制得的干浸膏粉，继续干燥至恒重，置于干燥器中放置30分钟，称重，计算。以各份干浸膏重量占原药材重量的百分率为干膏收率，结果见表1。
表1 水提加水量干膏收率考察结果

从表1看出，加14倍量的水干膏收率最高，为节约成本和生产综合考虑选用加14倍量的水提取为佳。
1.3含量测定黄芪中主要含黄芪甲苷，故采用黄芪甲苷进行定量指标考察，以确定水提工艺的最佳条件。
1.3.1仪器及设备CS-9000型双波长薄层扫描仪(日本岛津)；UV-8紫外分析仪(上海分析仪器厂)，定量毛细管(美国Drummond Soientific Co)TCQ-250超声波清洗器(北京医疗设备二厂)；硅胶G薄层板(青岛海洋化工厂)。
1.3.2对照品溶液的制备取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
1.3.3供试品溶液的制备精密称取本品水提干浸膏粉10g，用三氯甲烷振摇提取2次，每次30ml，分取上层溶液，用水饱和的正丁醇振摇提取5次，第一次30ml，其余每次20ml，合并正丁醇提取液，用氨试液提取2次(100ml，80ml)，分取正丁醇液，蒸干，残渣加10％乙醇5ml使溶解，通过D101型大孔吸附树脂(内径1.5cm，柱高12cm)，用水50ml洗脱，弃去洗脱液，再用40％乙醇30ml洗脱，弃去洗脱液，继用70％乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至2ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
1.3.4薄层层析与扫描精密吸取供试品溶液4μl与6μl，分别交叉点于同一以0.1％羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以(正丁醇-乙酸乙酯-水＝4∶1∶5的上层溶液)-甲醇＝10∶1为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，展距16cm以上，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100℃加热约7分钟，至斑点显色清晰，放冷，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定。照薄层色谱法(中国药典附录VI B薄层色谱扫描法)进行扫描，波长λS＝530nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得。
1.3.5线性关系考察精密吸取黄芪甲苷对照品溶液(1.0mg/ml)1、2、3、4、5μl按上述色谱条件测定吸收度积分值，以吸收度积分值Y对进样量X(μg)进行线性回归，回归方程为Y＝1976.2X+167.74(r＝0.9998)，表明黄芪甲苷在1.0～5.0范围内具有良好的线性关系，其线性拟合方程为Y＝2022X表2 线性关系考察结果


1.3.6精密度试验1.3.6.1同板精密度试验 精密吸取供试品溶液，重复五次点在同一块板上，按色谱条件展开，记录色谱，黄芪甲苷的吸收度积分值的RSD为0.7％，见表3。
表3 同板精密度试验结果

1.3.6.2异板精密度试验精密吸取上述供试品溶液，重复五次，分别点在五块板上，按色谱条件展开，记录色谱，RSD为2.18％，计算结果列入表4。
表4 异板精密度试验结果

1.3.7不同倍量水提取降糖宁制剂中黄芪等水提干浸膏黄芪甲苷含量测定分别取不同量水提取的降糖宁制剂中黄芪等水提干浸膏粉末，根据供试品液制备法及色谱条件操作，黄芪甲苷(浓度1.0mg/ml)对照品2μl，结果见表5。
表5 不同加水量水提含量测定结果

从表5可以看出，加14倍量的水提取降糖宁制剂中黄芪等水提干浸膏粉末黄芪甲苷含量最高，和浸膏收率结果一致。
二、成型工艺研究(一)片剂成型工艺研究1.辅料种类筛选降糖宁片系部分药材水提，部分药材直接粉碎加适量辅料压制而成的片剂。因此存在大量植物纤维，直接加淀粉制粒压片存在松片、硬度不合格问题，从而考虑加入可压性好和能增加硬度的微晶纤维素和羟丙基纤维素。筛选结果见表6。
表6 辅料的筛选

2.辅料用量的筛选用硬度和制粒效果作为考察指标，结果见表7。
表7 辅料用量的筛选

可见加淀粉65g、微晶纤维素24g、羟丙基纤维素38g降糖宁片的硬度和制粒效果均满意。
(二)分散片成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本发明所制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、分散均匀度、生物利用度高。
1.辅料的筛选处方 羧甲基淀粉钠 聚乙烯吡咯 崩解时间/s外加％ 内加％ 烷酮溶液(％)1 073 6.32 075 5.73 077 6.94 1.4 5.6 3 3.85 1.4 5.6 5 3.16 1.4 5.6 7 4.17 2.8 4.2 5 2.58 4.2 2.8 5 3.39 5.6 1.4 5 4.1
10705 6.2结果表明，内加4.2％的羧甲基淀粉钠，用浓度为5％的聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂，40目制粒、整粒，外加2.8％的羧甲基淀粉钠于制好的颗粒中，压片，得到的分散片产品易于崩解。
(三)颗粒剂成型工艺研究考虑到适用于更多人群，拟制备无糖型颗粒剂，所以辅料用量比较少。而本产品浸膏原粉吸湿性强，在辅料用量不能过多的情况下，必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制，才能解决这些问题。
1.矫味剂选择甜味剂功能比较表种类 蔗糖甜菊糖甜蜜素 蛋白糖甜度 1(比较标准) 200～300倍50倍 180～300倍味质 好 有苦味或异味感有类似金属味 好价格 1(比较标准) 30倍 成本低 80倍用量 不受限制不受限制 用量受限， 用量受限，一般不超过0.1％在0.01％～0.6％安全性好 好好 好经综合比较，无糖型颗粒剂应以甜蜜素或蛋白糖作甜味剂较优，但蛋白糖的价格较贵。故选定甜蜜素作本产品的矫味剂，所需用量经口感调试而得。筛选实验取浸膏粉四份，一份不加任何辅料，按重量比另三份分别加入0.01％、0.03％、0.05％甜蜜素，加适量的开水冲服，经多人尝试，品评口感的优劣，其结果见下表。
甜蜜素用量表

结果表明，按重量比加入0.03％甜蜜素，口感适中，效果较好。
2.吸湿性试验取浸膏粉两份，一份加入乳糖，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75％条件下测定其吸湿量，结果见表吸湿性试验结果

结果表明，采用乳糖作辅料合理可行，效果较理想。
(四)滴丸剂成型工艺研究1.基质的筛选基质与主药的融合情况比较


结果表明，复合基质制得的滴丸溶出较快，成型状况及沉降情况最佳，且溶散时间短，达到速效的目的。由于聚乙二醇类基质经酯化而成，是一种具有表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，改善了难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。
2.滴距、滴速、温度的选择滴口的内外径固定为2.0mm～2.5mm。评价指标丸重合格率按《中华人民共和国药典》2005年版一部质量差异要求应在±15％之内。
组别 温度/℃滴距/cm冷却液高度/cm 丸重合格率/％1 90 4 5081.22 90 5 6088.33 90 8 7085.04 80 4 6092.55 80 5 7097.36 80 8 5092.17 70 4 7091.48 70 5 5088.6
9 70 8 6087.4结果表明，本发明滴丸的最佳工艺条件滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm。
(五)微丸剂成型工艺研究微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明微丸时，最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型。采用本申请人经筛选而得的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解，生物利用度高，性质良好。
1.吸湿性试验取浸膏粉两份，一份加入淀粉，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75％条件下测定其吸湿量，结果见下表。
吸湿性试验结果

结果表明，采用淀粉作辅料合理可行。
2.乙醇浓度及大豆油用量考察取浸膏细粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用；研究重点为乙醇浓度和大豆油用量对制丸的影响，实验结果见下表。
乙醇浓度考察


大豆油用量考察

结果可见，采用浓度为60％乙醇、大豆油用量为2％为黏合剂制粒较理想。
(六)软胶囊剂成型工艺研究软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
1.辅料种类及用量选择(1)分散介质(或称基质)选择 在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量∶基质量＝1∶1.5为宜，实验结果见下表。
基质用量考察药物量∶基质量 1∶1.0 1∶1.51∶2药液质量粘度大、流动性差 粘度、流动性均好 粘度差，流动性大(2)胶囊壳配方筛选 按下表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.095Mpa左右，经3小时后保温放置1小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指标的考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示，结果见下表。
胶皮配料筛选结果


经以上筛选，综合评价，考虑到填充物料的特点，选择配方2即明胶100g∶甘油45g∶水100g。
(3)遮光剂选择透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶1g为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见下表。
遮光剂用量选择用量比例 胶皮透明度 胶浆粘度 综合评价(Mpa·S)1.明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛0.5g 半透明 3.12 用量不够2.明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛1g半透明 3.19 好3.明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛2g半透明 3.36 粘度较大4.明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛3g不透明 3.52 粘度较大胶囊配方中加入遮光剂后质量更为稳定。
2.成型工艺条件考察
(1)配料化胶考察按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶1称量配料，以不同温度化胶，结果见下表。
化胶温度考察温度(℃) 化胶时间(H) 胶皮质量50 5 一般60 3 好70 3 好80 2.5 有点硬90 2.5 较硬由上表可见，化胶温度以60～70℃最为适宜。故配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌3小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。
(2)压丸将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为400mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。
(3)干燥定型干燥经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时。托盘干燥经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干24～48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。干燥注意点干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以22℃左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥相对湿度经考察，应低于40％，否则不易干燥；干燥时间在24～48小时左右，以控制水分在10％以下即可。
三、中试结果根据制备工艺制备三批中试产品，每批投料量为原处方量的100倍量，制成10万片。并用三批中试样品进行稳定性试验观察，结果见表8。
表8 中试数据

由此可见，中试生产的三批样品结果均较稳定，说明此工艺稳定可行。
具体实施例方式本发明的实施例1人参30g、山药120g、生石膏300g、知母100g、黄芪120g、天花粉150g、茯苓120g、麦冬120g、生地黄150g、地骨皮150g、玉米须150g、山茱萸60g、甘草60g取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和淀粉65g、微晶纤维素24g、羟丙基纤维素38g混匀，干燥，粉碎，制粒，加入硬脂酸镁3g，混合均匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得片剂。本产品口服，一次4～6片，一日3次。
本发明的实施例2人参30g、山药120g、生石膏300g、知母100g、黄芪120g、天花粉150g、茯苓120g、麦冬120g、生地黄150g、地骨皮150g、玉米须150g、山茱萸60g、甘草60g取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和淀粉60g，另按重量比加4.2％的羧甲基淀粉钠，混匀，用浓度为5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂，40目制粒、整粒，按重量比外加2.8％的羧甲基淀粉钠，1％的硬脂酸镁，1％的微粉硅胶于制好的颗粒中，压片，即得分散片。本产品一次用量为1.6g-2.4g，一日三次。
本发明的实施例3人参30g、山药120g、生石膏300g、知母100g、黄芪120g、天花粉150g、茯苓120g、麦冬120g、生地黄150g、地骨皮150g、玉米须150g、山茱萸60g、甘草60g取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和羧甲基淀粉钠24g、乳糖60g，另按重量比加入0.03％的甜蜜素，混匀，用浓度为70％乙醇作润湿剂，制粒，干燥，整粒，包装，即得颗粒剂。本产品一次用量为1.6g-2.4g，一日三次。
本发明的实施例4人参30g、山药120g、生石膏300g、知母100g、黄芪120g、天花粉150g、茯苓120g、麦冬120g、生地黄150g、地骨皮150g、玉米须150g、山茱萸60g、甘草60g取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉混匀；取该混合物一份，聚乙二醇4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得滴丸剂。本产品一次用量为1.6g-2.4g，一日三次。
本发明的实施例5人参30g、山药120g、生石膏300g、知母100g、黄芪120g、天花粉150g、茯苓120g、麦冬120g、生地黄150g、地骨皮150g、玉米须150g、山茱萸60g、甘草60g取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和淀粉45g，用60％乙醇和2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸，即得微丸剂。本产品一次用量为1.6g-2.4g，一日三次。
本发明的实施例6人参30g、山药120g、生石膏300g、知母100g、黄芪120g、天花粉150g、茯苓120g、麦冬120g、生地黄150g、地骨皮150g、玉米须150g、山茱萸60g、甘草60g取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶1g，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌3小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊剂。本产品一次用量为1.6g-2.4g，一日三次。
权利要求
1.一种治疗糖尿病的降糖宁制剂，其特征在于它是用人参30g、山药120g、生石膏300g、知母100g、黄芪120g、天花粉150g、茯苓120g、麦冬120g、生地黄150g、地骨皮150g、玉米须150g、山茱萸60g、甘草60g和适当辅料制成的。
2.按照权利要求1所述治疗糖尿病的降糖宁制剂，其特征在于所述的制剂为片剂、分散片、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂或软胶囊剂。
3.如权利要求1或2所述治疗糖尿病的降糖宁制剂的制备方法，其特征在于取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉，然后加入适量辅料制成不同的制剂。
4.按照权利要求3所述治疗糖尿病的降糖宁制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的片剂这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和淀粉65g、微晶纤维素24g、羟丙基纤维素38g混匀，干燥，粉碎，制粒，加入硬脂酸镁3g，混合均匀，压片，包衣，即得。
5.按照权利要求3所述治疗糖尿病的降糖宁制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的分散片这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和淀粉60g，另按重量比加4.2％的羧甲基淀粉钠，混匀，用浓度为5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂，40目制粒、整粒，按重量比外加2.8％的羧甲基淀粉钠，1％的硬脂酸镁，1％的微粉硅胶于制好的颗粒中，压片，即得。
6.按照权利要求3所述治疗糖尿病的降糖宁制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的颗粒剂这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和羧甲基淀粉钠24g、乳糖60g，另按重量比加入0.03％的甜蜜素，混匀，用浓度为70％乙醇作润湿剂，制粒，干燥，整粒，包装，即得。
7.按照权利要求3所述治疗糖尿病的降糖宁制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的滴丸剂这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉混匀；取该混合物一份，聚乙二醇4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
8.按照权利要求3所述治疗糖尿病的降糖宁制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的微丸剂这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉和淀粉45g，用60％乙醇和2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸，即得。
9.按照权利要求3所述治疗糖尿病的降糖宁制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取人参、山药和生石膏75g粉碎成细粉，剩余生石膏和知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草加14倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃相对密度为1.25的稠膏，加入上述细粉混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶1g，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌3小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得。
全文摘要
本发明提供了一种治疗糖尿病的降糖宁制剂及其制备方法，它是用人参、山药、生石膏、知母、黄芪、天花粉、茯苓、麦冬、生地黄、地骨皮、玉米须、山茱萸、甘草和适当辅料制成的。与现有技术相比，本发明所提供的制剂崩解性好，生物利用度高，吸收快，服用方便，得到的产品质量稳定，剂型品种丰富，适用人群范围广。其微丸剂特别适合老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；分散片服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用；软胶囊剂解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良味道和气味；颗粒剂的口感良好。
文档编号A61K9/20GK1883674SQ20061020051
公开日2006年12月27日 申请日期2006年6月2日 优先权日2006年6月2日
发明者丁林洪 申请人:贵州圣济堂制药有限公司