专利名称：：酒石酸托特罗定的制备方法
技术领域：
：本发明包括制备酒石酸托特罗定的方法。
背景技术：
：托特罗定是用于治疗急迫性尿失禁和膀胱过度活动症其它症状的毒蕈碱受体拮抗剂。当与足够强的酸反应时，托特罗定作为胺形成酸加成盐。药学上可接受的盐包括无机酸和有机酸的盐。优选的托特罗定的药学上可接受的盐为酒石酸盐，即L-酒石酸(R)-托特罗定。L-(+)-酒石酸(+)-(R)-3-(2-羟基-5-曱基苯基)-N,N-二异丙基-3-苯基丙胺的结构式如下式I所示。式I酒石酸托特罗定及其制备方法首次在美国专利号5,382,600中公开。该'600专利公开了通过用三溴化硼脱去式II二异丙基-[3-(2-曱氧基曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的曱醚保护基，保持2-5天，然后用碱萃取式m托特罗定^5咸，然后再用L-(+)-酒石酸的醇溶液拆分对映体，制备托特罗定。式式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>但是，该方法需要昂贵和危险的试剂例如三溴化硼；几天的反应时间和不必要的反应步骤，例如在拆分托特罗定对映体前分离托特罗定碱。美国专利号5,922,914公开了通过以下方法制备托特罗定用氬化二异丁基铝(称为DIBAL-H)还原酮，得到式IV化合物，然后在曱醇中经披钯碳，用二异丙胺和氢气将该化合物还原，得到式V托特罗定盐酸盐，然后用碱萃取式III托特罗定碱，然后再用L-(+)-酒石酸的醇溶液拆分对映体。式I此外，在该溶剂无该方法需要昂贵和危险的试剂例如氢化二异丁基铝。拆分步骤前，萃取式m托特罗定碱，使用二氯曱烷溶剂法用于大规模生产。二氯甲烷的密度大于水；因此，在同一反应器中无法完成加入L-酒石酸前所进行的萃取。美国专利号6,822,119(WO公布号03/014060)通过醚裂解制备托特罗定，该方法包括用氬溴酸、三溴化硼或催化氢化，然后亲核取代，得到含托特罗定氢溴酸盐的产物混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式I但是，该方法需要约2天或3天完成反应。该'119专利未提供有关拆分步骤的信息。因此，本领域中需要制备酒石酸托特罗定的方法，该方法能够克服以上专利方法的局限性。发明概述在一个实施方案中，本发明包括制备式m托特罗定碱的方法，式LII该方法用碱和选自以下的溶剂洗涤托特罗定HBr:水、C2.5酯、C2.6醚、<37.1()芳烃及其混合物。在另一个实施方案中，本发明包括通过式III托特罗定碱的旋光拆分方法，得到式I酒石酸R-托特罗定的方法，式I该方法用l-酒石酸的Cm醇溶液和式ni托特罗定碱的溶剂溶液，所述溶剂选自水、Cw酯、(:2.6醚、c^。芳烃及其混合物。在又另一个实施方案中，本发明包括通过以下步骤制备式i酒石酸R-托特罗定的方法使式II(N，N-二异丙基-[3-(2-甲氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺)富马酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其式IIa盐的曱醚裂解；用碱和选自以下的溶剂洗涤水、Cw酯、(32.6醚、C^。芳烃及其混合物；用酒石酸溶液进行旋光拆分，形成酒石酸托特罗定；和使酒石酸R-托特罗定结晶。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>发明详述本发明包括制备式III托特罗定碱的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>用碱和选自以下的溶剂洗涤托特罗定HBr:水、(32.5酯、(32.6醚、C.芳烃及其混合物。可通过以下步骤洗涤托特罗定HBr:使托特罗定HBr与碱和选自以下的溶剂混合水、Cw酯、Cw醚、C7.1()芳烃及其混合物，形成混合物，优选将混合物在约15。C-约3(TC，更优选在约2(TC-约25。C下保持约15分钟-约30分钟，更优选同时搅拌，然后回收式III托特罗定石威。优选，C^酯是乙酸乙酯或乙酸异丁酯。优选的(32_6醚是二异丙基醚。优选，Cw。芳烃是曱苯。更优选，溶剂是乙酸乙酯。优选，碱是有机碱或无机碱。优选的有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或吗啉。优选，4安水溶液的形式加入无机石威。优选，无机碱是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。优选的碱金属氬氧化物是氢氧化钾或氬氧化钠。优选的碱金属碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。更优选，无机-威是氢氧化钾。最优选的碱是氢氧化钾。优选，在搅拌的同时加入石咸。可通过将有机层分离和用水洗涤，回收式III托特罗定碱。本发明还包括通过式III托特罗定碱的旋光拆分法，得到式I酒石酸R-托特罗定的方法，l-(+)-酒石酸式I该方法用L-酒石酸的CM醇溶液和式III托特罗定碱的溶剂溶液，所述溶剂选自水、Cw酯、0:2.6醚、Cw。芳烃及其混合物。优选，直接从式ni托特罗定碱溶液中拆分式i的R-托特罗定。优选，Cm醇是乙醇或甲醇，更优选乙醇。优选，C2.5酯是乙酸乙酯或乙酸异丁酯。优选的(32-6醚是二异丙基醚。优选，Cwo芳烃是曱苯。更优选，溶剂是乙酸乙酯。可将L-酒石酸溶液加入托特罗定碱溶液中，或可将托特罗定磁^溶液加入L-酒石酸溶液中。可一夸L-酒石酸溶液一次性全部加入托特罗定碱溶液中，一次性表示同时或在一段时间内。如果加入时间延长，优选加入时间小于3小时。可在约室温至约7CTC下，将反应溶液合并，优选在约室温下将溶液合并，得到浆状物。可将浆状物冷却至5'C至约-5'C,保持约5-约17小时。可将浆状物过滤，洗涤，干燥，得到酒石酸托特罗定。优选，用抽滤使浆状物过滤，用冷乙醇洗涤两次，和在6(TC下真空干燥约3-约14小时。酒石酸R-托特罗定可在无水乙醇中重结晶。该过程可分步或同时进行，即在拆分步骤前不分离托特罗定碱。优选，在旋光拆分前同时进行该过程。与通过现有技术方法得到的产品相比，本发明制备基本上纯的式I酒石酸托特罗定的方法无需昂贵和危险的试剂和延长的反应时间，即可完成。另外，在本发明方法中，在拆分对映体得到需要的(R)-托特罗定对映体前，无需分离托特罗定碱。通过使用例如无水氢渙酸的乙酸溶液避免了使用危险试剂，对于醚裂解来讲，无水氲溴酸的乙酸溶液容易处理。另外，本发明方法通过在同一发应器中萃取托特罗定碱和拆分对映体，制备(R)-托特罗定对映体，无需分离托特罗定碱中间体。因此，本发明方法成本效率佳，可适用于工业化规模生产。按美国专利号5,382,600中所述制备托特罗定，该专利通过引用结合到本文中。本发明还包括通过以下步骤制备式I酒石酸R-托特罗定的方法使式II(N，N-二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基]-胺)富马酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式IIa用》威和选自以下的溶剂洗涤水、。2.5酯、。2.6醚、Cw。芳烃及其混合物；用酒石酸溶液进行旋光拆分；和使酒石酸R-托特罗定结晶。通过以上方法得到的酒石酸R-托特罗定含有的总杂质按HPLC面积计小于约0.5%，更优选小于0.3%。本发明裂解步骤进行如下用氢溴酸的乙酸溶液处理式II或IIa化合物，得到溶液，将该溶液加热至约7CTC-约12(TC,得到以下结构的托特罗定HBr盐优选，氬溴酸的乙酸溶液浓度为约30%-约33%。优选，反应可在约75。C-约85。C下进行约14小时。优选，在反应期间搅拌溶液。可通过以下步骤回收托特罗定HBr盐将溶液冷却至约15。C-约30°C，优选约2(TC-约25°C，然后加入水，优选水水，形成浆状物；然后将浆状物冷却至约5。C至约-5'C,同时搅拌约半小时-约24小时，然后过滤，用水洗涤，干燥，得到托特罗定氬溴酸盐；优选用抽滤器使浆状物过滤，并用水水洗涤两次；优选，在约6(TC-约65。C下进行真空干燥。优选，通过本发明方法得到的托特罗定氬溴酸盐具有按HPLC面积计约98%-约100%的纯度，更优选按HPLC面积计约99%-约100%的纯度。实施例实施例l:制备托特罗定氢溴酸盐通过在玻璃反应器中，使结构式IIN,N-二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的富马酸盐(200g,0.439mol)和HBr的乙酸溶液(33%,500ml)混合，在约ll(TC-约115。C下搅拌14小时，形成溶液。将溶液冷却至室温，加入水水(2000ml),形成浆状物。将浆状物冷却至5。C土5。C，搅拌半小时。用抽滤器过滤浆状物，用水水(2x200ml)洗涤，在约65。C下真空干燥3天，得到托特罗定氬溴酸盐(164.4g),经HPLC测定，純度99.26%。实施例2:制备托特罗定氢溴酸盐通过在玻璃反应器中，使结构式II^^1-二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的富马酸盐(50g,0.110mol，HPLC纯度99.56%)与HBr的乙酸溶液(33%,125ml)混合，在75。C-80。C下搅拌14小时，形成溶液。将溶液冷却至室温，加入水水(2000ml),形成浆状物。将浆状物冷却至5。C±5°C，搅拌半小时。用抽滤器过滤浆状物，用水水(2x250ml)洗涤，在60。C下真空干燥3天，得到托特罗定氢溴酸盐(166.7g),经HPLC测定，纯度98.23%。实施例3:制备托特罗定氢溴酸盐通过在玻璃反应器中，使结构式1IN,N-二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的富马酸盐(50g,0.110mol,HPLC纯度99.67%)与HBr的乙酸溶液(33%,125ml)混合，在75。C-80。C下搅拌14小时，形成溶液。将溶液冷却至室温，加入水(500ml),形成浆状物。将浆状物冷却至5°C±5°C,搅拌约24小时。用抽滤器过滤浆状物，用水水(2x40ml)洗涤，在6(TC下真空干燥约18小时，得到托特罗定氢溴酸盐(32.1g),经HPLC测定，纯度98.90%。实施例4:制备酒石酸托特罗定在室温下，在玻璃反应器中，将托特罗定氢溴酸盐(100g,0.246mol)、乙酸乙酯(2L)和水(500ml)混合，形成混合物。将混合物快速搅拌，同时加入氢氧化钾(50%,300ml)。充分搅拌约15-30分钟后，形成澄清均匀的两层。将各层分离，得到有机相。将有机相用水(2x500ml)洗涤。在室温下，将L-酒石酸(38.33g)的乙醇(800ml)溶液一次性快速加入有机相，形成浆状物。在2小时内，将浆状物冷却至0°C±5°C，在该温度下保持约15小时。用抽滤器使浆状物过滤，用冷乙醇(2x100ml)洗涤，在约60。C下真空干燥约10小时，得到酒石酸托特罗定(62.6g)。将酒石酸托特罗定在无水乙醇中重结晶两次，得到酒石酸托特罗定(41.2g)，经HPLC测定，纯度99.84%。实施例5:制备酒石酸托特罗定在室温下，在玻璃反应器中，将托特罗定氢溴酸盐(IOOg,0.246mol)、乙酸乙酯(2L)和水(500ml)混合，形成混合物。将混合物快速搅拌，同时加入氢氧化钾(50%,300ml)。充分搅拌约30分钟后，形成澄清均匀的两层。将各层分离，得到有机相。将有机相用水(2x500ml)洗涤。在室温下，将L-酒石酸(38.4g)的乙醇(800ml)溶液一次性快速加入有机相，形成浆状物。在约1小时内，将浆状物冷却至0。C士5。C,在该温度下保持约4小时。用抽滤器使浆状物过滤，用冷乙醇(2x100ml)洗涤，在约60。C下真空干燥约IO小时，得到酒石酸托特罗定(65.2g)。将酒石酸托特罗定在无水乙醇中重结晶，得到酒石酸托特罗定(41.8g)，经HPLC测定，纯度99.97%。实施例6:制备酒石酸托特罗定在室温下，在玻璃反应器中，将托特罗定氢溴酸盐(583g,1.434mol)、乙酸乙酯(20L)和水(5L)混合，形成混合物。将混合物快速搅拌，同时加入氢氧化钾(50%,1.5L)。充分搅拌约30分钟后，形成澄清均匀的两层。将各层分离，得到有机相。将有机相用水(2x5L)洗涤。在室温下，将L-酒石酸(385g)的乙醇(8L)溶液一次性快速加入有机相，形成浆状物。在约1小时内，将浆状物冷却至0°C±5°C，在该温度下保持约12小时。用抽滤器使浆状物过滤，用冷乙醇(2xlL)洗涤，在约6(TC下真空干燥3小时，得到酒石酸托特罗定(310g)。将酒石酸托特罗定在无水乙醇中重结晶两次，得到酒石酸托特罗定(219g)，经HPLC测定，纯度99.98%。实施例7:制备酒石酸托特罗定在室温下，在玻璃反应器中，将托特罗定氢渙酸盐(20g,0.049mol)、乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)混合，形成混合物。将混合物快速搅拌，同时加入氢氧化钾(50%,35ml)。充分搅拌约30分钟后，形成澄清均匀的两层。将各层分离，得到有机相。将有机相用水(2x100ml)洗涤。在室温下，在约30分钟内，将有机相加入L-酒石酸(7.7g)的乙醇(160ml)溶液中，形成浆状物。在约2小时内，将浆状物冷却至0。C土5。C，在该温度下保持约4小时。用抽滤器使浆状物过滤，用冷乙醇(2x20ml)洗涤，在约60。C下真空干燥约14小时，得到酒石酸托特罗定(12.5g)。将酒石酸托特罗定(8.5g)在无水乙醇中重结晶两次，得到酒石酸托特罗定(6.0g),经HPLC测定，纯度99.98%。实施例8:制备酒石酸托特罗定在玻璃反应器中，在室温下，将托特罗定氢溴酸盐(20g,0.049mol)、乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)混合，形成混合物。将混合物快速搅拌，同时加入氢氧化钾(50%,35ml)。充分搅拌约30分钟后，形成澄清均匀的两层。将各层分离，得到有机相。将有机相用水(2x100ml)洗涤。在7CTC下，在约2.5小时内，将L-酒石酸(7.7g)的乙醇(160ml)溶液加入有机相，形成浆状物。在约3小时内，将浆状物冷却至0。C±5°C,在该温度下保持约14小时。用抽滤器使浆状物过滤，用冷乙醇(2x20ml)洗涤，在约6(TC下真空干燥约3小时，得到酒石酸托特罗定(10.8g)。将酒石酸托特罗定(6.8g)在无水乙醇中重结晶两次，得到酒石酸托特罗定(4.7g)，经HPLC测定，纯度99.98%。实施例9:HPLC分析用以下参数进行纯度测定。柱是ChromsepSSSpherisorb3CN(100x4.6mm,3pm),洗脱液包含两种混合物。混合物A含有比例为20:80的乙腈和0.02MKH2P04緩冲液(pH:5.0)。混合物B含有0.02MKH2P04緩冲液(pH:5.0)。梯度和时间列于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>流速为2.0ml/min,运行时间25min。柱温箱设为25°C,样品恒温箱设为5°C。检测波长"&为215nm。稀释液为1:1(体积/体积)的乙腈水。进样体积为lOjnl。检测限为0.02%,定量限度为0.05%。必要时，允许对流速进行^:小的调整。典型的保留时间和相对保留时间为托特罗定RT:~8minRRT:1.00DIP胺MDPA:RT:—17minRRT:2.0权利要求1.一种制备式III托特罗定碱的方法，式III所述方法用碱和选自以下的溶剂洗涤托特罗定HBr水、C2-5酯、C2-6醚、C7-10芳烃及其混合物。2.—种得到式I酒石酸R-托特罗定的方法，所述方法使用L-酒石酸的Cm醇溶液和式III托特罗定碱的溶剂溶液，所述溶剂选自水、Cw酯、(32.6醚、C^。芳烃及其混合物。3.—种制备式I酒石酸R-托特罗定的方法，所述方法使式II(N,N-二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺)富马酸盐式n或其式IIa的盐的曱醚裂解；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式IIa用碱和选自以下的溶剂洗涤水、(:2.5酯、〇2.6醚、CV,。芳烃及其混合物；进行旋光拆分；和使酒石酸R-托特罗定结晶。4.权利要求l、2或3的方法，其中所述C2.s酯是乙酸乙酯或乙酸异丁酯。5.权利要求4的方法，其中所述C2.5酯是乙酸乙酯。6.权利要求l、2或3的方法，其中所述(^2.6醚是二异丙基醚。7.权利要求l、2或3的方法，其中所述Cw。芳烃是曱苯。8.权利要求1的方法，其中通过使托特罗定HBr与碱和溶剂混合，得到混合物，所述溶剂选自水、Cw酯、<:2-6醚、C^。芳烃及其混合物。9.权利要求8的方法，其中将所述混合物在约15。C-约30。C下保持约15分钟至约30分钟。10.权利要求9的方法，其中将所述混合物在约2(TC-约25。C下保持约15分钟至约30分钟。11.权利要求8的方法，其中保持所述混合物的同时进行搅拌。12.权利要求1或3的方法，其中所述碱是无机碱或有积"喊。13.权利要求12的方法，其中所述有才;u成是三乙胺、二异丙基乙胺、p比啶或吗啉。14.权利要求12的方法，其中所述无机碱以水溶液的形式加入。15.权利要求12的方法，其中所述无积J威是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。16.权利要求12的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氬氧化钠或氢氧化钾。17.权利要求12的方法，其中所述碱金属碳酸盐是碳酸钠或碳18.权利要求12的方法，其中所述碱是氢氧化钾。19.权利要求1或3的方法，其中在加入所述碱的同时进行搅拌。20.权利要求3的方法，其中无需分离式m托特罗定碱即可拆分式I的R-托特罗定。.21.权利要求3的方法，其中所述旋光拆分包括使用酒石酸和CM醇的溶液。22.权利要求21的方法，其中所述CV4醇是曱醇或乙醇。23.权利要求21的方法，其中所述Cm醇是乙醇。24.权利要求21的方法，其中将所述L-酒石酸溶液加入所述托特罗定碱溶液中。25.权利要求21的方法，其中将所述托特罗定碱溶液加入所述L-酒石酸溶液中。26.权利要求25的方法，其中将所述L-酒石酸溶液一次性全部加入。27.权利要求26的方法，其中在一段时间内加入所述L-酒石酸溶液。28.权利要求27的方法，其中在少于约3小时的时间内加入所述L-酒石酸溶液。29.权利要求2的方法，其中在约室温至约7CTC下，将所迷L-酒石酸的C"醇溶液与式III托特罗定碱的溶剂溶液合并，所述溶剂选自水、<:2.5酯、(32.6醚、Cw。芳烃及其混合物。30.权利要求29的方法，其中将所述溶液合并形成浆状物。31.权利要求29的方法，其中将所述浆状物冷却至约5。C至约-5°C，保持约5小时至约17小时。32.权利要求3的方法，其中在旋光拆分前的操作步骤同时进行。全文摘要本发明包括制备酒石酸托特罗定的方法。文档编号A61P13/00GK101102995SQ200680001945公开日2008年1月9日申请日期2006年1月10日优先权日2005年1月10日发明者C·绍博,C·辛格,E·M·莫尔纳恩,L·Z·科瓦奇申请人:特瓦制药工业有限公司