1-硫代-d-葡萄糖醇衍生物的制作方法

专利名称：1-硫代-d-葡萄糖醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制与葡萄糖在肾脏的再吸收相关的钠依赖性葡萄糖共转运载体2(SGLT2)的活性的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物。

背景技术：
一般认为，慢性高血糖在降低胰岛素分泌的同时降低胰岛素敏感性，这进一步引起血糖的升高，使糖尿病恶化。高血糖被认为是糖尿病并发症的主要危险因素。所以，认为保持正常的血糖值能够改善胰岛素敏感性，抑制糖尿病并发症的发病。迄今为止，作为糖尿病治疗药，使用双胍类药物、磺酰脲类药物、糖苷酶抑制剂、胰岛素抵抗性改善药等。但是，已有报道指出双胍类药物有乳酸酸中毒的副作用、磺酰脲类药物有低血糖的副作用、糖苷酶抑制剂有腹泻和严重的肝功能障碍等副作用。所以，期待开发与目前的作用机制不同的新型糖尿病治疗药。
从天然物质中分离得到的葡萄糖衍生物根皮苷可阻碍过剩的葡萄糖在肾脏的再吸收，促进葡萄糖的排泄，具有降血糖的作用(非专利文献1、2)。之后，明确了通过存在于肾近端小管S1段的钠依赖性葡萄糖共转运载体2(SGLT2)进行葡萄糖的再吸收(非专利文献3)。已知如果给与糖尿病大鼠特异性SGLT抑制剂根皮苷，则促进糖向尿中排泄，发挥降低血糖的作用，所以，认为SGLT2特异性抑制剂为新型糖尿病治疗药物的目标分子。
基于该背景，研究了多个根皮苷相关化合物，公开了O-芳基葡萄糖苷(专利文献1～11)。但是，口服给与O-芳基葡萄糖苷时，葡萄糖苷键被存在于小肠的β-糖苷酶水解，未变化体的吸收效率差，所以正在开发前药。
另外，报道了将O-芳基葡萄糖苷变成化学稳定的C-芳基葡萄糖苷的化合物(专利文献12)。还报道了与上述相同地使葡萄糖部分与芳基或杂芳基直接键合的化合物(专利文献13～15)。但是，上述文献(专利文献12～15)中公开的化合物C-芳基葡萄糖苷通常为无定形物质，所以在制剂化方面存在问题(专利文献12)。为此有必要使化合物与苯丙氨酸或脯氨酸等适当的氨基酸一同结晶化(美国专利US6774112号)。因此，需要结晶性优良、容易精制、保存、制剂化、且作为药物容易处理的化合物。
另外，报道了使5-硫代葡萄糖和芳基或杂芳基以β-糖苷键键合得到芳基5-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(O-芳基5-硫代-β-葡萄糖苷)、或杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(O-杂芳基5-硫代-β-葡萄糖苷)衍生物的制备方法(专利文献16～17)。还报道了上述化合物的SGLT抑制作用(专利文献18～19)。但是，从上述报道(专利文献16)可知，因糖的种类不同，葡萄糖基化的反应特性也完全不同，能由葡萄糖进行葡萄糖基化的反应条件不能适用于硫代葡萄糖。
所以，目前还没有使5-硫代葡萄糖和芳基或杂环直接键合得到的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物的制备方法，也没有关于1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物的报道。在专利文献1～15中公开的几个化合物已经在进行临床试验，将来有可能成为新的糖尿病治疗药物上市，但由于在人的临床试验中，任一种理由都可能使开发难以进行，所以仍然需要即使作用机制相同、但具有目前不存在的新型骨架的化合物群。
非专利文献1Rossetti，L.，et al.J.Clin.Invest.，第8卷，1037项，1987年
非专利文献2Rossetti，L.，et al.J.Clin.Invest.，第79卷，1510项，1987年
非专利文献3Kanai，Y.，et al.J.Clin.Invest.，第93卷，397项，1994年
专利文献1欧洲专利申请公开第0850948号说明书
专利文献2欧洲专利申请公开第0598359号说明书
专利文献3国际公开第WO01/068660号说明书
专利文献4国际公开第WO01/016147号说明书
专利文献5国际公开第WO01/074834号说明书
专利文献6国际公开第WO01/074835号说明书
专利文献7国际公开第WO02/053573号说明书
专利文献8国际公开第WO02/068439号说明书
专利文献9国际公开第WO02/068440号说明书
专利文献10国际公开第WO02/036602号说明书
专利文献11国际公开第WO02/088157号说明书
专利文献12国际公开第WO01/027128号说明书
专利文献13美国专利申请公开第2001/0041674号说明书
专利文献14国际公开第WO04/013118号说明书
专利文献15国际公开第WO04/080990号说明书
专利文献16国际公开第WO04/014930号说明书
专利文献17国际公开第WO04/089966号说明书
专利文献18国际公开第WO04/014931号说明书
专利文献19国际公开第WO04/089967号说明书

发明内容
本发明的目的在于提供目前不存在的新型1-硫代-D-葡萄糖醇化合物，该化合物可抑制与葡萄糖在肾脏的再吸收相关的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT2)的活性，促进尿糖排泄，具有降血糖的作用。本发明的目的还在于提供优良的SGLT2活性选择性抑制剂。另外，本发明的目的还在于提供结晶性优良、容易精制、保存、制剂化、且作为药物容易处理的化合物。进而，本发明的目的还在于提供1-硫代-D-葡萄糖醇化合物的制备方法及其中间体。
本发明人为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现了使芳基或杂环与5-硫代-葡萄糖直接键合的制备方法，利用该方法得到的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物具有优良的SGLT2抑制作用，从而完成了本发明。另外，本发明的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物结晶性优良，所以不需要与氨基酸等共结晶，容易精制、保存、制剂化，适合作为药物品处理。
下面说明本发明的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物(以下称为“本发明化合物”)的方案。
本发明的方案之一是 下述式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。

[式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)， A表示-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-、-O-、-S-、-NH-或-(CH2)nCH＝CH-(式中，n表示0～3的整数。)， Ar1表示亚芳基、杂亚芳基或杂环亚烷基， Ar2表示芳基、杂芳基或杂环烷基， R5、R6、R7、R8、R9以及R10相同或不同，表示 (i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-(CH2)m-Q{式中，m表示0～4的整数，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。}， (vi)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基。)。}， (vii)-ORf{式中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基， 或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。}， (viii)-NHRg{式中，Rg表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa17(式中，Ra17表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (ix)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa18(式中，Ra18表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基， (x)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基， (xi)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa20(式中，Ra20表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基， (xii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂芳基， (xiii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基， (xiv)C2-6链烯基，或 (xv)C2-6炔基。] 本发明的其他方案是 下述式IA表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。

[式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)， A表示-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-、-O-、-S-、-NH-或-(CH2)nCH＝CH-(式中，n表示0～3的整数)， Ar1表示亚芳基、杂亚芳基或杂环亚烷基， Ar2表示芳基、杂芳基或杂环烷基， R5’、R6’、R7’、R8’、R9’以及R10’相同或不同，表示 (i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-(CH2)m-Q{式中，m表示0～4的整数，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。}， (vi)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基。)。}， (vii)-ORf{式中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基，或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (viii)-NHRg{式中，Rg表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa17(式中，Ra17表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (ix)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa18(式中，Ra18表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基， (x)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基， (xi)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa20(式中，Ra20表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基， (xii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂芳基， (xiii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。]。
本发明的第1具体方案是式I或式IA中Ar1为亚芳基的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
本发明的上述方案之一是式I或式IA中Ar1为亚苯基或亚萘基的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
本发明的其他方案是A为-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-O-或-(CH2)nCH＝CH-(式中，n表示0～3的整数。)的上述任一种1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
本发明的其他方案是A为-CH2-的上述任一种1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
本发明的其他方案是Ar2为苯基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或异噁唑基的上述任一种1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
本发明的第1具体方案特别涉及 下述式II表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物(以下称为“第1具体方案(1)”)。

[式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)， RA、RB、RC以及RD中的至少一个表示氢原子，其他相同或不同，表示 (i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-(CH2)m-QA{式中，m表示0～4的整数，QA表示-NH2、-CO2H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。}， (vi)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基。)。}， (vii)-ORf{式中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基， 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (viii)-NHRg{式中，Rg表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa17(式中，Ra17表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (ix)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基，或 (x)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基， RE、RF以及RG相同或不同，表示 (i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-(CH2)m-Q{式中，m表示0～4的整数，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。}， (vi)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基。)。}， (vii)-ORf{式中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基， 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。}， (viii)-NHRg{式中，Rg表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa17(式中，Ra17表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (ix)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa18(式中，Ra18表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基， (x)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基， (xi)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa20(式中，Ra20表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基， (xii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂芳基， (xiii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基， (xiv)C2-6链烯基，或 (xv)C2-6炔基。]。
本发明的其他方案是式II表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物(以下称为“第1具体方案(1)-1”)，其中， RA和RC表示氢原子， RB表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基， -O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基。)。}，或 -ORf1{式中，Rf1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基、或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， RD表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基或-ORf2{式中，Rf2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基、或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， RE和RF相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-8烷基或-ORc3{式中，Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基。}， RG表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-(CH2)m-Q{式中，m表示0～4的整数，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。}， (vi)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基。)。}， (vii)-ORf{式中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，或 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。}， (viii)-NHRg{式中，Rg表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa17(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (ix)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa18(式中，Ra18表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基， (x)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基， (xi)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa20(式中，Ra20表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基， (xii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂芳基， (xiii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。
本发明的其他方案是第1具体方案(1)-1中所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物(以下称为“第1具体方案(1)-2”)，其中， RB表示氢原子、C1-6烷基，-ORf1{式中，Rf1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基。)或卤原子， RD表示氢原子、羟基、-ORf1{式中，Rf1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基、或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}。
本发明的其他方案是第1具体方案(1)-1或第1具体方案(1)-2中所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中， RG表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)， (xviii)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基。)。}， (xix)-ORf{式中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。}， (xx)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基， (xxi)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa20(式中，Ra20表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基， (xxii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂芳基， (xxiii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。
本发明的其他方案是第1具体方案(1)-1或第1具体方案(1)-2中所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中， RG表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)， (xviii)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基。)。}， (xix)-ORf2{式中，Rf2表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，或 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。}，或 (xx)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。
本发明的第1具体方案还特别涉及 下述式III表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物(以下称为“第1具体方案(2)”)。

[式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)， RH以及RI相同或不同，表示 氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基，或 -ORf1{式中，Rf1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，或 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， Ar3为噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或异噁唑基， R8a以及R9a相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基或-ORc3(Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基)， R10a表示氢原子、可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基，或 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂芳基。]。
本发明的第2具体方案涉及式I或式IA中Ar1为杂亚芳基的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
本发明的第2具体方案还涉及A为-(CH2)n-(式中，n表示0～3的整数)的上述1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
本发明第2具体方案特别涉及 下述式IV表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。

[式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)， Ar4为亚噻吩基、亚苯并[b]噻吩基或亚吡啶基， R20a以及R21a相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基或-ORc3(Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基)， RJ以及RK相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-8烷基或-ORc3(Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基)， RL表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基，(v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)， (xviii)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基。)。}， (xix)-ORf2{式中，Rf2表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，或 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。}，或 (xx)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。
本发明的其他方案涉及式IV所示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中，RL是氢原子、卤原子、C1-8烷基或-ORc3(Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基)。
以下是本发明化合物的药物方案。
本发明方案之一是一种药物，其中含有上述任一种1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
本发明的其他方案是钠依赖性葡萄糖共转运载体2的活性抑制剂，其中含有上述任一种1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
本发明的其他方案是糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病并发症的预防或治疗药钠依赖性葡萄糖共转运载体2的活性抑制剂，其中含有上述任一种1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
本发明的其他方案是一种药物，所述药物含有上述任一种1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物、和选自胰岛素增敏剂、糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素制剂以及二肽基肽酶IV抑制剂中的至少1种药物的药物，所述胰岛素增敏剂选自PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂以及PPARα/γ/δ激动剂。
本发明的其他方案是一种药物，所述药物含有上述任一种1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物、和选自羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类(fibrates)化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂以及食欲抑制剂中的至少1种。
以下是本发明化合物的制备方法的方案。
本发明方案之一是下述式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物的制备方法，
所述制备方法包括以下工序按照下述方案，向式VIII所示的硫内酯(thiolactone)中加入多于1当量的式IX所示的格氏试剂(Grignardreagent)得到化合物V的工序；还原化合物V的工序；根据需要将得到的化合物脱保护的工序，
式中，R11、R12、R13以及R14相同或不同，表示C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的一种以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra1表示C1-6烷基。)，X为卤原子，Ar1、Ar2、R5、R6、R7、R8、R9以及R10与上述式I中的定义相同。
本发明的其他方案是上述制备方法，其中，式IX所示的格氏试剂的添加工序是相对于式VIII所示的硫内酯添加约0.8～约1.2当量R30MgX(R30表示C1-8烷基或C3-7环烷基，X表示卤原子)后，添加式IX所示的格氏试剂，得到化合物V的工序。
本发明的其他方案是下述式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物的制备方法，
所述制备方法包括以下工序按照下述方案，向式X所示的化合物中加入式XI所示的试剂得到化合物XII的工序(1)；但在Y是羟基的情况下，进一步还原化合物XII，β型立体选择性地得到Y是氢的化合物的工序(2)；以及根据需要将(1)或(2)得到的化合物脱保护的工序。

式中，Y表示氢原子或羟基(Y是氢原子时，1位是S构型)， R11、R12、R13以及R14相同或不同，表示C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的一种以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra1表示C1-6烷基。)，Ar2、R8、R9以及R10与上述式I中的定义相同，RA、RB、RC以及RD与上述式II中的定义相同。
Aa表示-CH(W)(CH2)n’-、-CONH(CH2)n-或-CH＝CH-(式中，W是氢原子或羟基，n是0～3的整数，n’表示0～2的整数。)， Ea是-CHO-、-CO2H或-CH2X， Da表示-(CH2)n’Li、-(CH2)n’MgX、-CH2PPh3+X-、-CH2PO(ORa23)、-(CH2)nNH2或-SnBu4(式中，X是卤原子，Ra23表示C1-6烷基，n是0～3的整数，n’表示0～2的整数。)。
但是，Ea是-CHO时，与Da是-(CH2)n’Li、-(CH2)n’MgX、-CH2PPh3+X-或-CH2PO(ORa23)的试剂XI反应，得到Aa是-CH(W)(CH2)n’-或-CH＝CH-的化合物XII， Ea是-CO2H时，与Da是-(CH2)nNH2的试剂XI缩合，得到Aa是-CONH(CH2)n-的化合物XII， Ea是-CH2X时，与Da是-SnBu4的试剂XI缩合，得到Aa是-CH2的化合物XII。
以下是本发明化合物的制备方法的中间体的方案。
本发明方案之一是下述式XIII表示的化合物或其盐或它们的水合物，
[式中，Y表示氢原子或羟基(Y是氢原子时，1位是S构型)， R21、R22、R23以及R24相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的一种以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra1和Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)。但是，Y是氢原子时，R21、R22、R23以及R24不同时为氢原子。其他符号与上述式I中的定义相同。]。需要说明的是，在式XIII中，Y是氢原子、R21～R24是-SiRa13或-CH2CH＝CH2以外的取代基的化合物与上述本发明化合物重复，这是因为该化合物不仅作为中间体发挥作用，也可以作为最终产物，发挥作为活性化合物或其前药的功能。
本发明其他方案是下述式XIV表示的化合物或其盐或它们的水合物。

[式中，Y表示氢原子或羟基(Y是氢原子时，1位是S构型)， E表示-CHO、-CO2H或-CO2Ra24(式中，Ra24表示C1-6烷基。)、-CH2Ma(式中，Ma表示羟基或卤原子。)、1，3-二氧戊环-2-基或1，3-二噁烷-2-基， R21、R22、R23以及R24与式XIII中的定义相同， RA、RB、RC以及RD与式II中的定义相同。] 本发明其他方案是下述式XV表示的化合物或其盐。

[式中，Ar5是噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基或苯基， G1表示卤原子， G2表示氢原子或羟基，G2′表示氢原子或与G2一起表示氧代， G3a表示氢原子、卤原子、羟基、可以被选自卤原子和羟基的1个以上取代基取代的C1-8烷基、-SRa25、-SORa25、-SO2Ra25、-ORh1(式中，Ra25表示C1-6烷基，Rh1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基或C7-10芳烷基。)、可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基、或 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂芳基， G3b以及G3c相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基或-ORc3(式中，Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基。)， G4表示可以被卤原子取代的C1-6烷基或卤原子，Rh2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基或C7-10芳烷基。]。

具体实施例方式 下面详细说明本发明，但本发明并不限定于列举的内容。
本发明中使用的术语的定义以及示例是用于列举本说明书和权利要求书，而非对其进行限定。
所谓“芳基”，可以举出碳原子数为6-15的单环或稠环芳香族烃基，例如，可以举出苯基、萘基(包括1-萘基、2-萘基)、并环戊二烯基(pentalenyl)、茚基、茚满基、薁基、庚搭烯基、芴基。优选苯基、萘基、茚基、茚满基(2，3-二氢化茚基)或薁基，较优选萘基、苯基。
所谓“杂芳基”，是含有选自O、S和N中的1个以上杂原子的单环或稠环芳香族杂环基。芳香族杂环基是稠环的情况下，还包括具有部分被氢化的单环的稠环。作为上述杂芳基，例如可以举出吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、(1，2，3-)以及(1，2，4-)三唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、(1，2)-以及(1，3)-苯并噁硫醇(benzoxathiol)基、苯并吡喃基(chromenyl)、2-氧代苯并吡喃基、苯并噻二唑基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基。
所谓“杂环烷基”，表示含有选自O、S以及N中的1个以上杂原子的原子数为3～12的杂环烷基，例如，表示环内具有1个以上氮原子、还可以具有1个以上氧原子、硫原子的环状氨基。作为上述杂环烷基，例如可以举出吗啉基、哌啶基、哌嗪基、1-吡咯烷基、氮杂基(azepinyl)、硫代吗啉基、氧杂环戊基(oxolanyl)、氧杂环己基(oxanyl)、二氧杂环戊基、二氧杂环己基。
所谓“亚芳基”，表示2价芳环基，一侧与5-硫代糖残基键合，另一侧与-A-键合。作为亚芳基，例如可以举出亚苯基、亚萘基(包括1-亚萘基、2-亚萘基)、亚并环戊二烯基、亚茚基、亚茚满基、亚薁基、亚庚搭烯基、亚芴基。优选亚苯基、亚萘基、亚茚基、亚茚满基或亚薁基，较优选亚萘基、亚苯基。
所谓“杂亚芳基”，表示2价芳香族杂环基，一侧与5-硫代糖残基键合，另一侧与-A-键合。作为上述杂亚芳基，例如可以举出亚吡唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚咪唑基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、(1，2，3-)以及(1，2，4-)亚三唑基、亚四唑基、亚吡喃基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并三唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并[b]噻吩基、亚苯并吡喃基、亚2-氧代苯并吡喃基、亚苯并噻二唑基、亚喹嗪基、亚2，3-二氮杂萘基、亚1，5-二氮杂萘基、亚喹喔啉基、亚喹唑啉基、亚噌啉基、亚咔唑基。
所谓“杂亚环烷基”，表示2价的杂环烷基，一侧与5-硫代糖残基键合，另一侧与-A-键合。作为上述杂亚环烷基，例如可以举出亚吗啉基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吡咯烷基、亚氮杂基(azepinylene)、亚硫代吗啉基、亚氧杂环戊基、亚氧杂环己基、亚二氧杂环戊基、亚二氧杂环己基。
另外，本发明化合物中根据Ar1种类的不同，存在3个取代基R5、R6、R7不能都与该基团键合的情况。
所谓“C1-6烷基”，表示碳原子数为1-6的直链状或支链状烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基、新戊基、正己基。
所谓“C2-6链烯基”，表示直链状或支链状的碳原子数为2-6的具有双键的脂肪族烃基，例如可以举出乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
所谓“C2-6炔基”，表示直链状或支链状的碳原子数为2-6的具有三键的脂肪族烃基，例如可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
所谓“卤原子”，可以举出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓“C7-10芳烷基”，表示碳原子数为7-10的芳基烷基，例如可以举出苄基、苯乙基。
R1～R4、R11～R14以及R21～R24定义中的“可以被取代的C7-12芳烷基”是指取代或无取代的碳原子数为7-12的芳烷基，C7-12芳烷基的取代基是选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基。优选的取代基为氯原子、-NO2或-OMe。作为被取代的C7-12芳烷基，例如可以举出4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-氯苄基、4-硝基苄基。
所谓“可以被取代的C1-8烷基”，表示取代或无取代的碳原子数为1-8的烷基。C1-8烷基的取代基是选自卤原子和羟基中的1个以上取代基。卤原子的优选取代数为1～6个，较优选为1～4个，优选的卤原子为氯原子和氟原子，较优选氟原子。羟基的优选取代数为1～6个，较优选为1～3个。作为被取代的C1-8烷基，例如可以举出三氟甲基、二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、1，1，1-三氟丁基、1，3-二氟丙烷-2-基、羟甲基、羟乙基(1-羟基乙基等)、羟丙基、羟丁基。优选三氟甲基、二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，3-二氟丙烷-2-基、羟甲基以及羟乙基，较优选三氟甲基、二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、羟甲基以及羟乙基。
所谓“C3-7环烷基”，表示碳原子数为3-7的环状烷基，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基，较优选环丙基、环丁基。
所谓“可以被卤原子取代的C1-6烷基”，表示取代或无取代的碳原子数为1-6的烷基。卤原子的取代数为1以上。卤原子的优选取代数为1～6个，较优选为1～4个，优选的卤原子为氯原子和氟原子，较优选氟原子。作为被取代的C1-6烷基，例如可以举出三氟甲基、二氟甲基、1，1，1-三氟乙基。
所谓“可以被取代的C3-7环烷基”是指取代或无取代的碳原子数为3～7的环烷基。环烷基中的取代基为选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13(或-ORa18)(Ra13和Ra18是C1-6烷基)中的1个以上取代基。
所谓“可以被取代的芳基”是指取代或无取代的芳基。芳基中的取代基为选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14(或-ORa19)(Ra14和Ra19是C1-6烷基)中的1个以上取代基。优选的取代基为卤原子、羟基、C1-4烷基、甲氧基以及乙氧基。作为被取代的芳基，例如可以举出4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基。
所谓“可以被取代的C7-10芳烷基”是指取代或无取代的碳原子数为7-10的芳烷基。芳烷基中的取代基为选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(或-ORa17或-ORa20)(Ra15、Ra17和Ra20是C1-6烷基)中的1个以上取代基。优选的取代基为卤原子、羟基、C1-4烷基、甲氧基以及乙氧基。作为被取代的C7-10芳烷基，例如可以举出4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-氯苄基、4-氯苯乙基。
所谓“可以被取代的杂芳基”是指取代或无取代的杂芳基。杂芳基中的取代基为选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21(Ra21是C1-6烷基)中的1个以上取代基。优选的取代基为卤原子、C1-4烷基、甲氧基以及乙氧基，较优选甲基、乙基。作为被取代的杂芳基，例如可以举出4-甲基噻唑-2-基、2-甲基吡啶-5-基、1-甲基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-4-基、1-甲基吡咯基、2-甲基咪唑基、4-甲氧基吲哚基。
所谓“可以被取代的杂环烷基”是指取代或无取代的杂环烷基。杂环烷基中的取代基为选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16(或-ORa22)(Ra16和Ra22是C1-6烷基)中的1个以上取代基。优选的取代基为卤原子以及C1-4烷基，较优选甲基、乙基。作为被取代的杂环烷基，例如可以举出4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基。
所谓“制药学上允许的盐”，是指与碱金属类、碱土金属类、铵、烷基铵等形成的盐、与无机酸或有机酸形成的盐，例如可以举出钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、乙二酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐。
所谓“盐”是指与碱金属类、碱土金属类、铵、烷基铵等形成的盐、与无机酸或有机酸形成的盐，还包括制药学上允许的盐以外的盐。
本发明的化合物以及中间体的一部分具有手性中心，所以存在各种非对映异构体或对映异构体。本发明化合物和中间体的一部分还存在酮-烯醇互变异构体。另外，本发明化合物和中间体的一部分还存在几何异构体(E构型、Z构型)。所以，本发明化合物以及中间体包括上述全部异构体及其混合物。
本发明化合物如下面的试验例所示，能够抑制与葡萄糖在肾脏的再吸收相关的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT2)的活性，可以提供对糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病并发症的预防或治疗效果优良的药物。
如以下具体说明所示，本发明化合物的结晶性优良、容易精制、保存、制剂化，在作为药物易于处理的方面也十分优异。本发明化合物中结晶性特别优良的化合物为式I、IA、II、III以及IV中R1～R4为氢的化合物。
现有的葡萄糖醇化合物多为无定形物质，制剂化时，需要使化合物与苯丙氨酸或脯氨酸等适当的氨基酸共结晶(美国专利US6774112号)。但是，将葡萄糖醇变成1-硫代-葡萄糖醇的本发明的化合物由于结晶性良好，所以不需要与氨基酸等共结晶。
例如，美国专利US6515117号中记载的葡萄糖醇化合物Xa为玻璃状，结晶性差。但是，作为1-硫代-葡萄糖醇的本发明化合物Xb，能够变为熔点为79.0～83.0℃的无色粉末的结晶。

本发明的优选方案如下所示。
在式I和IA中，A优选为-(CH2)n-(式中，n是0～3的整数，优选n＝1或2。)、-CONH(CH2)n-(式中，n是0～3的整数，优选n＝0。)或-(CH2)nCH＝CH-(式中，n是0～3的整数，优选n＝0或1。)、-O-。
A较优选-CH2-。
在式I和IA中，A-Ar2的优选键合位置是相对于硫代糖的间位。
本发明的式II所示化合物的优选方案如下所示。
在式(II)中，RA以及RC优选为氢原子。
RB优选为氢原子，卤原子，羟基，C1-8烷基，或 -O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，优选m’＝1。Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基。)。}，或 -ORf1{式中，Rf1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基、或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。} 其中，RB优选为氢原子、C1-6烷基、卤原子、C1-6烷氧基、-O-CH2-Q’[式中，Q’表示-CO2H或-CO2Ra8(Ra8与上述定义相同)，特别优选甲基、氯原子、甲氧基。
RD优选为氢原子，卤原子，羟基，C1-8烷基，-ORf2{式中，Rf2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基、或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基。}。
其中，RD优选为氢原子、羟基、C1-6烷氧基，特别优选羟基、甲氧基。
RE和RF相同或不同，优选为氢原子、卤原子、C1-8烷基、-ORc3(Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基。)。
其中，RE和RF优选为氢原子或氟原子。
RG优选为氢原子、卤原子、羟基、可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基。
其中优选卤原子、羟基、可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基。特别优选甲基、乙基、异丙基、羟甲基。
RG的其它优选基团为-CO2H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。
其中优选为-CO2H、-ORc1、-CO2Ra3、-SRe1以及-NRa7Ra7(Rc1、Ra3、Re1、Ra7与上述的定义相同。)，特别优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、-CO2Me。
RG的其它优选基团为-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整数，优选m’＝1或2。Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11、Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基。)。}。
其中优选-O-CH2CO2Me、-O-CH2CO2H、-O-CH2CONMe2、-O-CH2CH2OH、-O-CH2CH2NMe2。
RG的其它优选基团为-ORf2{式中，Rf2表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，或 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。}，或 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂环烷基。
其中优选-O-C3-7环烷基、-O-杂环烷基、杂环烷基，特别优选四氢吡喃氧基、环戊氧基、吗啉基。
本发明式III所示化合物的优选方案如下所示。
在式(III)中，Ar3优选噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或异噁唑基。
上述Ar3基团上的取代基R8a、R9a以及R10a相同或不同，优选氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基、C1-6烷氧基。
Ar3为噻吩基时，R8a、R9a以及R10a中的至少一个是可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基，或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂芳基，除此以外，优选氢原子、卤原子、C1-8烷基、C1-6烷氧基。
本发明式IV所示化合物的优选方案如下所述。
在式(IV)中，Ar4优选亚噻吩基、亚苯并[b]噻吩基或亚吡啶基。上述基团上的取代基R20a、R21a、RJ以及RK优选为氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基、C1-6烷氧基。另外，RL优选式(II)中作为RG的优选基团列举的基团。
本发明的优选化合物具体如下所示。
(1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)-6-甲氧基-苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-6-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)-6-羟基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4，6-二甲氧基-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)-4-羟基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(2，5-二氟-4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(3-氟-4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(3-氯-4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(3，4-二甲氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)-6-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-叔丁基苄基)-4-氯苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(2-氟-4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4，6-二甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-甲基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-甲硫基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-羟基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-乙基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-异丙基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-甲基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)-6-羟基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-[(1-苯并呋喃-2-基)甲基]-4-氯苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-6-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)-4，6-二羟基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙基苄基)-6-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-乙基苄基)-6-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-异丙基苄基)-6-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-甲基苄基)-6-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-异丙基苄基)-6-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 本发明式XV所示中间体的特征在于具有取代基-ORh2，通过具有该取代基，与不具有该取代基的化合物相比，具有合成该中间体时的收率和选择性良好的优点。
具体而言，在式XV所示中间体的制备方法(例如，下述方案8)中，Fridel-Crafts反应的收率高。另外，当目标物是例如Ar5为相对于连接键对位取代的苯基的式XV所示化合物时，只能生成对位取代体，几乎不生成作为副产物的位置异构体(邻位取代体)。
在本发明式XV所示的中间体中，G2′与G2一起表示氧代的化合物(对应于方案8的化合物IIo)以及G2′和G2为氢原子的化合物(对应于方案8的化合物IIA)多为结晶性良好的化合物，能够容易地重结晶为无色粉末。
本发明式XV所示中间体的优选方案如下所述。
Ar5为苯基时，G3a优选为羟基、可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基、-SRa25、-SORa25、-SO2Ra25或-ORh1(式中，Ra25表示C1-6烷基，Rh1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基或C7-10芳烷基。)，其中较优选可以被卤原子取代的C1-8烷基、-SMe、-SOMe、-SO2Me、可以被卤原子取代的C1-6烷氧基或苄氧基。另外，G3a的取代位置优选在连接键的对位。其它符号与式XV中的定义相同，G3b和G3c相同或不同，较优选为氢原子或氟原子。
Ar5为苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或吡啶基时，G3a、G3b和G3c相同或不同，优选为氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基或C1-6烷氧基。
Ar5为噻吩基时，G3a是可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的芳基、或 可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1个以上取代基取代的杂芳基，G3b和G3c相同或不同，优选为氢原子、卤原子、C1-8烷基或C1-6烷氧基。
Ar5优选为苯基。
下面详细说明本发明化合物的各种制备方法，但并不限定于列举的方法。目前，已经报道可以如下合成D-葡萄糖醇衍生物经由对葡糖酸内酯衍生物加成1当量芳基锂或芳基格氏试剂得到的C-芳基吡喃葡萄糖苷合成D-葡萄糖醇衍生物(专利文献12)。但是，本发明的1-硫代-葡萄糖醇不能利用与上述相同条件的方法制备。本发明人等进行了深入研究，结果发现通过满足如下所述条件的方法，可制备1-硫代-葡萄糖醇。
(本发明化合物的制备方法1) 根据方案1～3所示的方法，由式II A所示化合物(苷元)与式VIII所示化合物(硫内酯)得到式V所示化合物，然后如方案4所示，还原式V所示化合物，再根据需要进行脱保护，由此可制备式I所示化合物。式IIA所示化合物(苷元)的合成方法如方案5～8所示，式VIII所示化合物(硫内酯)的合成方法如方案9所示。
方案1苷元与5-硫代糖的碳-碳键形成反应1。

(式中，X表示卤原子、特别是溴、碘或氯。Ar1表示芳基、杂芳基、杂环烷基，其他符号与上述定义相同。) 如方案1所示，在由芳基卤、杂芳基卤或杂环烷基卤(化合物IIA)和镁制备的格氏试剂中加入硫内酯(化合物VIII)，得到化合物V。此处，为了得到约1当量的目标化合物V，格氏试剂相对于硫内酯的添加量至少约2当量以上，较优选为约2当量～约2.2当量。此时的反应温度优选为-20℃～25℃。作为配制格氏试剂时的溶剂，可以举出乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等，作为添加物，可以使用催化剂量的碘或1，2-二溴乙烷。此时的反应温度为25℃～150℃，优选为40℃～100℃。
使化合物IIA与选自正丁基锂、叔丁基锂以及2，4，6-三甲苯基(mesityl)锂(2，4，6-三甲基苯基锂)等中的锂试剂在-78℃～-20℃下反应合成的芳基锂、杂芳基锂或杂环烷基锂，不与化合物VIII反应。但是，在上述芳基锂、杂芳基锂或杂环烷基锂中加入溴化镁(MgBr2)制成格氏试剂，能与化合物VIII反应。作为此反应中使用的溶剂，可以举出乙醚、四氢呋喃等，反应温度优选为-20℃～25℃。
方案2苷元与5-硫代糖的碳-碳键形成反应2
(式中，Ar1表示芳基、杂芳基、杂环烷基，其他符号与上述定义相同。) 如方案2所示，也可以在通过与上述相同的方法制备的芳基锂、杂芳基锂或杂环烷基锂中加入金属卤化物、例如碘化铜(I)或氯化铯，通过金属转移作用生成络合物(化合物II’)，使其与化合物VIII反应合成化合物V。配制上述锂试剂时的反应温度优选为-78℃～-20℃，作为该反应使用的溶剂，可以举出乙醚、四氢呋喃等。然后在碘化铜或氯化铯与乙醚的悬浊液中滴入配制的锂试剂，配制络合物II’。反应温度为-78℃～0℃，优选为-25℃～0℃。然后，在与方案1相同的条件下加入硫内酯VIII，或向硫内酯VIII中加入络合物II’，能够得到化合物V。
方案3苷元与5-硫代糖的碳-碳键形成反应3。

(式中，Ar1表示芳基、杂芳基、杂环烷基，R30表示C1-8烷基或C3-7环烷基，其他符号与上述的定义相同。) 在方案3所示的方法中，可以相对于硫内酯VIII减少反应必需的化合物IIA的当量。硫内酯VIII与1当量的格氏试剂不反应，利用这一事实，首先，相对于硫内酯VIII加入约0.8～约1.2当量、优选约0.9～约1.0当量的R30MgX。作为此时的C1-8烷基卤化镁，可以使用异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、叔丁基氯化镁。另外，作为C3-7环烷基卤化镁，例如可以举出环己基氯化镁。作为使用的溶剂，可以举出乙醚、四氢呋喃等。反应温度优选为-20℃～25℃。然后，加入利用化合物IIA制备的格氏试剂IX，与最初加入的R30MgX不反应，而选择性地与IX反应，得到目标化合物V。可以根据目标化合物V的需要量调节格氏试剂IX的量，为了得到约1当量的目标化合物，约1当量格氏试剂IX即可充分反应。此时优选的溶剂为乙醚、四氢呋喃，反应温度优选为-20℃～25℃。
利用该方法可以减少高价的化合物IIA的当量，能够高效地合成1-硫代-葡萄糖醇。
方案4还原反应以及脱保护反应。

(式中的符号与上述定义相同。) 如方案4所示，还原化合物V，能β构型立体选择性地合成本发明化合物XIII。作为适合该反应的还原剂，可以使用Et3SiH、i-Pr3SiH或Ph2SiHCl，作为路易斯酸，可以举出BF3·Et2O、CF3COOH、InCl3等。作为溶剂，可以举出氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、1，4-二噁烷、四氢呋喃或其混合溶剂。在还原反应中，以几％～15％的比例生成副产物α体，但可以通过组合试剂和反应溶剂来降低副产物的比例。作为还原剂，优选Et3SiH、i-Pr3SiH，较优选Et3SiH。作为路易斯酸，优选BF3·Et2O、CF3COOH，较优选BF3·Et2O。反应温度为-60℃～25℃，优选-40℃～0℃。其中，溶剂的选择是重要的，优选乙腈、乙腈-氯仿、乙腈-二氯甲烷等与乙腈的混合溶剂。
采用与取代基种类相适应的方法，从本发明化合物XIII的-OR21～-OR24中除去R21～R24，变成羟基，能够得到本发明化合物Ia。
例如，R21、R22、R23、R24是苄基或4-甲氧基苄基时，可以通过使用钯活性炭、氢氧化钯、或铂-钯活性炭等催化剂，在氢气环境中催化氢化而除去。作为该反应中使用的溶剂，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸等。或者也可以使用BCl3、BCl3·Me2S、BBr3、AlCl3、CF3COOH、TfOH等路易斯酸将其除去。作为该反应中使用的溶剂，可以举出氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃、苯甲醚等，反应温度可以为-78℃～40℃。
R21、R22、R23、R24是烯丙基(-CH2CH＝CH2)时，可以在二甲基亚砜中与叔丁醇钾作用，异构化(-CH＝CHCH3)后，用盐酸或HgCl2/HgO将其除去。也可以在乙酸、对甲苯磺酸水合物、N，N’-二甲基巴比妥酸等有机酸的存在下，用Pd(PPh3)4、PdCl2、钯活性炭等将其除去。作为该反应中使用的溶剂，可以举出乙腈、乙醚、四氢呋喃等，反应温度可以为25℃～100℃。
方案5苷元部分的合成方法1。

(式中，A’表示-(CH2)n’-(n’是0～2的整数)、-CH＝CH-、或-C≡C，Ar1表示芳基、杂芳基、杂环烷基，其他符号与上述定义相同。)。
在作为中间体的化合物II A中，A是-(CH2)n-(n是1～3的整数)时，可以参考国际专利公开WO0127128号进行合成。或者根据方案5制备中间体IId。
按照上述记载的方法，使用1当量镁将化合物IIa配制成格氏试剂。或使用1当量正丁基锂或叔丁基锂将化合物IIa配制成单芳基锂。然后，可以通过向格氏试剂或单芳基锂中加入市售的化合物IIb，合成化合物IIc。作为该反应中使用的溶剂，可以举出乙醚、四氢呋喃等，反应温度优选为-78℃～25℃。
接下来，还原化合物IIc，例如，可以在路易斯酸的存在下使其与Et3SiH、i-Pr3SiH或Ph2SiHCl反应，合成化合物IId。作为该反应中使用的路易斯酸，可以举出BF3·Et2O、CF3COOH、InCl3等，作为溶剂，可以举出氯仿、二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂，优选乙腈-氯仿、乙腈-二氯甲烷等与乙腈的混合溶剂。此时的反应温度为-60℃～25℃，优选为-30℃～25℃。
方案6苷元部分的合成方法2。

(式中，M表示-O-或-NH-，Ar1表示芳基、杂芳基、杂环烷基，其他符号与上述的定义相同。) 可以在碱的存在下，使用钯催化剂或铜催化剂，使芳基硼酸、杂芳基硼酸或杂环烷基硼酸衍生物IIf与化合物IIe发生偶联，得到A是-O-或-NH-的化合物IIA。作为钯催化剂，例如可以举出Pd2(OAc)2、Pd(dba)2(dba二亚苄基丙酮(dibenzyliden acetone))、钯活性炭、Pd(PPh3)4等，作为铜催化剂，优选Cu(OAc)2等。作为使用的碱，可以举出叔丁醇钾、Na2CO3、K2CO3、KOH、吡啶、三乙基胺等。作为该反应中使用的溶剂，可以举出氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等。
方案7苷元部分的合成方法3。

(式中，Ar1表示芳基、杂芳基、杂环烷基，其他符号与上述的定义相同。) 可以使用化合物IIg与IIh进行Friedel-Crafts反应，得到化合物IIi。作为该反应中使用的路易斯酸，可以举出AlCl3、CF3COOH、EtAlCl2等，作为溶剂，可以举出氯仿、二氯甲烷、甲苯等。此处的反应温度为-30℃～60℃，优选为-15℃～25℃。然后，可以利用与方案5所示还原相同的方法得到化合物IIj。进一步使用溴、溴化钠、溴化钾、溴化氢或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)位置选择性地溴化化合物IIj，制备化合物IIA。作为此时的溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、CF3COOH、乙酸等。较优选NBS-CF3COOH-H2SO4的混合物。
方案8苷元部分的合成方法4。

(式中，Ar1表示芳基、杂芳基、其他符号与上述定义相同。) 例如，原料IIk或IIn的取代基R5以及R9都为烷氧基时，如果按照方案7进行反应，则存在溴化的位置选择性下降，不能高效地得到目标物的情况。此时，如方案8所示，在第一步骤中进行卤化后，依次进行Friedel-Crafts反应、还原，能够高收率地制备化合物IIA，故优选。此时各反应的反应条件与方案7相同。
方案9硫内酯的合成。

(式中的符号与上述的定义相同。) 可以参照Yuasa，H.，et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2763项，1990年，合成化合物VIII。或者按照以下说明的方案9合成化合物VIII。
利用耐受碱性条件、可在中性或酸性条件下脱保护的保护基进行保护化合物IIIa(可以参照国际公开第WO04/106352号说明书进行制备)的1位羟基。例如，使用3，4-二氢-2H-吡喃(3，4-DHP)和对甲苯磺酸1水合物、吡啶鎓-甲苯磺酸(PPTS)，用四氢吡喃基保护羟基，合成化合物IIIb。作为该反应中使用的溶剂，可以举出N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯等。
接下来，除去化合物IIIb的乙酰基。可以使用甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙基胺等碱除去乙酰基，可以使用甲醇、乙醇、含水甲醇等作为溶剂。然后，可以使用适当的碱使R11-R14X，例如苄基溴、苄基氯、烯丙基溴、甲基碘等发挥作用得到化合物IIIc。作为碱，可以举出三乙基胺、N-乙基-N，N-二异丙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钾等，优选碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢化钠。作为该反应中使用的溶剂，可以举出N，N-甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等，反应温度为-20℃～25℃。
接下来，除去化合物IIIc的1位上的保护基，得到化合物IIId。例如，可以通过在甲醇或乙醇中用PPTS处理化合物IIIc，除去THP基团。最后，可以用适当的氧化剂处理化合物IIId制备得到硫内酯VIII。作为该反应中使用的氧化剂，优选二甲基亚砜-乙酸酐、戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)、IBX等，反应温度为0℃～40℃。
(本发明化合物的制备方法2) 本发明化合物I的A是-(CH2)n-(n是1～3的整数)时，也可以用方案10所示的方法合成。方案10的合成中间体VA的其他制备方法如方案11所示。
方案10式I所示化合物的制备方法2。

(式中，Ar1表示芳基、杂芳基，Y在化合物IIr中表示溴原子，在化合物IIs中表示MgBr或Li，其他符号与上述的定义相同。) 在甲苯或苯中使市售的化合物IIp与乙二醇和对甲苯磺酸1水合物一起加热回流，得到化合物IIq。此时的反应时间为1～24小时，加热时可以利用Dean-Stark装置等进行脱水操作。然后，可以与上述制备例1中记载的方法相同地制备化合物IIq的格氏试剂后，加入硫内酯VIII，得到化合物IVa。
接下来，说明由化合物IVa制备本发明化合物I的路径之一。首先，可以用酸除去化合物IVa的乙二醇缩醛(ethyleneacetal)，得到化合物IVb。作为该反应中使用的酸，可以举出盐酸、对甲苯磺酸1水合物、乙酸、高氯酸或Ph3CBF4等，作为溶剂，可以举出甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、水或其混合物。反应温度优选为25℃～100℃。
接下来，可以通过在采用与上述制备例1的方案4中记载的相同的方法由市售的溴衍生物IIr制备的格氏试剂或有机锂IIs中加入化合物IVb，合成化合物IVc。作为该反应中使用的溶剂，可以举出乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等，反应温度为-78℃～25℃。
再与制备方法1中方案4记载的方法相同地还原化合物IVc中的羟基，从而制备本发明化合物I。
另外，也可以利用其他路径由化合物IVa合成本发明化合物I。首先，可以通过在还原化合物IVa的硫代糖羟基后除去乙二醇缩醛基，得到化合物VA。上述反应条件与上述方法相同。接下来，向格氏试剂或有机锂IIs化合物中加入化合物VA，得到化合物Vx。然后可以在路易斯酸的存在下，使化合物Vx与Et3SiH、i-Pr3SiH或Ph2SiHCl反应，还原羟基，合成化合物I。作为该反应中使用的路易斯酸，可以举出BF3·Et2O、CF3COOH、InCl3等，作为溶剂，可以举出氯仿、二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂，优选乙腈-氯仿、乙腈-二氯甲烷等与乙腈的混合溶剂。此处的反应温度为-60℃～100℃，优选-10℃～60℃。
方案11中间体VA的合成方法。

(式中，Ar1表示芳基、杂芳基，其他符号与上述定义相同。) 如方案11所示，可以用正丁基锂处理化合物Va后，加入N，N-二甲基甲酰胺，合成中间体VA。作为该反应中使用的溶剂，可以举出四氢呋喃、醚，反应温度优选为-78℃～25℃。
(本发明化合物的制备方法3) 本发明化合物I的A是-CH2-、特别是R8是-CORd或-CO2Ra等官能团时，可以采用方案12所示的经由化合物Vb、或方案13中所示的经由中间体IVf的Stille偶联(Espinet，P.，et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第43卷，4704项，2004年，Stille，J.K.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第25卷，508项，1986年)合成化合物I。
方案12式I所示化合物的制备方法3。

(式中，Ar1表示芳基、杂芳基，Y’表示氯原子或溴原子，其他符号与上述定义相同。) 利用制备方法1中方案5记载的方法，使用1当量镁和市售的化合物IIa，制备格氏试剂。或使用i-PrMgCl-LiCl(Kitagawa，K.，et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第39卷，2481项，2000年，Knochel，P.，et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第43卷，3333项，2004年)制备酸根型配合物(atecomplex)。可以向制备的试剂中加入化合物VIII，得到化合物IVd。然后，可以与制备方法1的方案4中记载的方法相同地还原化合物IVd的羟基，制备化合物Va。然后，可以用Bu6Sn2和钯催化剂处理化合物Va，合成化合物Vb。作为该反应中使用的钯催化剂，可以举出Pd2(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4等，溶剂优选甲苯等，反应温度为60℃～120℃。
接下来，可以用钯催化剂处理化合物Vb和化合物IIt，合成本发明化合物I。作为该反应中使用的钯催化剂，可以举出Pd2(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等，作为溶剂，可以举出甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等，反应温度为40℃～120℃。

(式中，Ar1表示芳基、杂芳基，其他符号与上述定义相同。) 如方案13所示，通过中间体IVf和有机锡化合物IIz的Stille偶联，可以得到本发明化合物I。
可以如下制备中间体IVf。
首先，在与方案4相同的条件下还原化合物IVb的羟基，得到化合物IVe。然后，通过将化合物IVe的羟甲基溴化，可以得到中间体IVf。作为此时的溴化方法，可以使用PPh3-CBr4或PPh3-N-溴代丁二酰亚胺的组合。或者，在碱的存在下，将甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、或三氟甲磺酰氯进行磺化后，用NaBr或LiBr进行溴化。作为此时使用的溶剂，可以举出氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，作为碱，优选Na2CO3、K2CO3、KOH、吡啶、三乙胺等。
(本发明化合物的制备方法4) 本发明化合物I的A是-(CH2)n”-(n”是0～2的整数)、-O-、或-NH-时，可以利用方案14所示的经由化合物Vc的Suzuki偶联(Bellina，F.，etal.Synthesis，第15卷，2419项，2004年，Miyaura，N.，et al.Chem.Rev.，第95卷，2457项，1995年)，合成化合物I。
方案14式I所示化合物的制备方法4。

(式中，Ar1表示芳基、杂芳基，A”是-O-或-NH-，A表示键、-CH2-或-CH＝CH-，R1k表示C1-6烷基。其他符号与上述定义相同。) 在四氢呋喃中加入正丁基锂后，使化合物Va与三(C1-6烷氧基)硼烷、B(OR1k)作用。此时的反应温度为-78℃～25℃。然后用盐酸等处理，可以合成硼酸衍生物Vc。
接下来，可以在适当的碱的存在下，用钯催化剂处理化合物Vc和化合物IIu，得到本发明化合物I。作为该反应中使用的溶剂，可以举出二噁烷、乙腈、甲苯、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷/水、乙醇/水、甲苯/乙醇等，碱优选t-BuOK、Na2CO3、K2CO3、KOH、吡啶、三乙胺等。作为钯催化剂，可以举出钯活性炭、Pd2(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等。A是-CH＝CH-的化合物IIu进行反应时，可以利用制备方法1中方案4所示的催化氢化的方法，将反应产物变成A是-C2H4-的式I所示的化合物。
另外，还可以利用制备方法1中方案6所示的方法由化合物Vc和化合物IIv得到本发明化合物I(A是-O-或-NH-)。
(本发明化合物的制备方法5) 本发明化合物I的A表示-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n是0～3的整数)的化合物，可以通过方案15所示的经由中间体Vd的方法或方案16所示的经由中间体Vf的方法制备得到。
方案15式I所示化合物的制备方法5。

(式中，Ar1表示芳基、杂芳基，其他符号与上述定义相同。) 通过使用可以由正丁基锂和i-PrMgCl或i-PrMgBr制备的酸根型配合物i-PrBu2MgLi，处理化合物IIy，可以制备有机金属试剂IIaa。通过将其加入到硫内酯VIII中，可以得到化合物IVg。然后，在与方案4相同的条件下还原羟基，再酸水解叔丁基酯，可以合成羧酸衍生物Vd。作为该反应中使用的溶剂，可以举出二噁烷、乙腈、甲苯、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷/水、乙醇/水、甲苯/乙醇等，作为酸，可以举出甲酸、盐酸、CF3COOH等。也可以通过用正丁基锂处理化合物Va后，鼓入二氧化碳气体，合成羧酸衍生物Vd。作为该反应中使用的溶剂，可以举出四氢呋喃、乙醚等，反应温度优选为-78℃～25℃。
接下来，可以脱水缩合化合物Vd和胺IIw，得到本发明化合物Ib。作为该反应中使用的溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等，作为脱水缩合剂，优选N，N-双环碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸(WSC)、N，N-羰基二咪唑(CDI)、WSC/1-羟基苯并三唑1水合物等。此时的反应温度为0℃～60℃。
方案16式I所示化合物的制备方法5’。

(式中，Ar1表示芳基、杂芳基，其他符号与上述定义相同。) 在方案16中，在溶剂中使化合物Vd和SOCl2或(COCl)2作用，制备化合物Vd的酰基氯。作为该反应中使用的溶剂，可以举出氯仿、二氯甲烷等。在n-Bu4NBr共存状态下，使其与叠氮化钠作用，得到化合物Vd的酰胺衍生物，通过与叔丁醇一起加热回流，可以得到化合物Ve。作为该反应中使用的溶剂，优选氯仿、甲苯等。通过用适当的酸处理，除去化合物Ve的叔丁氧基羰基(Boc)，得到化合物Vf。作为该反应中使用的酸，优选盐酸、CF3COOH等。
接下来，脱水缩合化合物Vf和羧酸IIx，可以得到本发明化合物Ic。作为该反应中使用的溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等，作为脱水缩合剂，优选N，N-双环碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸(WSC)、N，N-羰基二咪唑(CDI)、WSC/1-羟基苯并三唑1水合物等。此时的反应温度为0℃～60℃。
另外，本发明化合物的芳基、杂芳基或杂环烷基环上的取代基R5、R6、R7、R8、R9或R10是羟基或氨基时，也可以通过烷基化或酰基化对其进行取代基变换。例如，为羟基时的例子如方案17所示。可以在碱的存在下，使羟基与溴乙酸甲酯反应得到化合物Id。作为该反应中使用的溶剂，可以举出二噁烷、乙腈、甲苯、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等，作为碱，优选Na2CO3、K2CO3、KOH、吡啶、三乙胺等。
接下来，通过本领域技术人员公知的方法水解甲氧基羰基，变成羧酸。脱水缩合化合物Id和伯胺或仲胺，可以变成酰胺衍生物。或者，通过还原化合物Id的羰基，可以变成醇。

本发明化合物可以阻碍与葡萄糖在肾脏再吸收相关的钠依赖性葡萄糖共转运载体2(SGLT2)(J.Clin.Invest.，第93卷，397项，1994年)。
本发明化合物可以通过阻碍SGLT2，抑制糖的再吸收，并将多余的糖排泄到体外来治疗糖尿病，所以，能够在不增加胰腺β细胞的负担的情况下纠正高血糖，并改善胰岛素抵抗性。
因此，本发明提供一种药物，该药物用于预防或治疗可以通过抑制SGLT2的活性得到改善的疾病或状态、例如糖尿病、糖尿病相关疾病以及糖尿病并发症。
此处，所谓“糖尿病”，包括I型糖尿病、II型糖尿病、由特定原因引起的其他类型的糖尿病。
所谓“糖尿病相关疾病”，可以举出肥胖、高胰岛素血症、糖代谢异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、脂质代谢异常、高血压、充血性心功能不全、浮肿、高尿酸血症、痛风等。
此处，“糖尿病并发症”可分为急性并发症以及慢性并发症。
针对“急性并发症”，可以举出高血糖(酮酸中毒等)、感染症(皮肤、软组织、胆道系统、呼吸系统、尿路感染等)等。
针对“慢性并发症”，可以举出微血管病(肾病、视网膜病)、动脉硬化症(动脉粥样硬化症、心肌梗塞、脑梗塞、下肢动脉闭塞等)、神经障碍(感觉神经、运动神经、自律神经等)、足坏疽等。
主要并发症是糖尿病视网膜症、糖尿病肾病、糖尿病神经障碍。
本发明化合物还可以与SGLT2活性抑制剂以外的不同作用机制的糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、高脂血症治疗药、高血压治疗药等并用。对于上述疾病，与分别单独给药得到的效果相比，通过组合本发明化合物与其它药物，能够在并用时得到协同效果。
作为可以并用的“糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药”，可以举出胰岛素增敏剂(PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、PPARα/γ/δ激动剂等)、糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶促进剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、糖生成抑制剂、果糖双磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖激酶激活剂、D-手性肌醇(D-Chiroinositol)、糖原合成酶激酶3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、香树素、香树素类似物、香树素激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、蛋白质激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、I KKβ抑制剂、脂质过氧化酶抑制剂、NAALADase(N-乙酰化-α-连接的酸性二肽酶，N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase)抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)类似物、上皮增殖因子(EGF)、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、VIMOCHROMOR、舒洛地特、Y-128、TAK-428等。
作为糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药，列举如下所示的药物。
作为“双胍类药物”，可以举出盐酸二甲双胍、苯乙双胍等。
“胰岛素分泌促进剂”中，作为磺酰脲类，可以举出优降糖(格列本脲)、格列吡嗪、格列齐特、氯磺丙脲等，作为非磺酰脲类，可以举出那格列奈、瑞格列奈、米格列奈等。
“胰岛素制剂”包括基因重组人胰岛素和动物胰岛素。另外，根据作用时间的不同，可以分为3类即速效型(人胰岛素、人中性胰岛素)、中效型(胰岛素-人低精蛋白胰岛素水性混悬液、人中性胰岛素-人低精蛋白胰岛素水性混悬液、人胰岛素锌水性混悬液、胰岛素锌水性混悬液)、长效型(人结晶性胰岛素锌混悬液)等。
作为“糖苷酶抑制剂”，可以举出阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。
在“胰岛素增敏剂”中，作为PPARγ激动剂，可以举出曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮等，作为PPARα/γ双重激动剂，可以举出MK-767(KRP-297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等，作为PPARδ激动剂，可以举出GW-501516等。
作为“三肽基肽酶II抑制剂”，可以举出UCL-139等。
作为“二肽基肽酶IV抑制剂”，可以举出NVP-DPP728A、LAF-237、P32/98、TSL-225等。
作为“醛糖还原酶抑制剂”，可以举出全顺十八碳-6，9，12-三烯酸抗坏血酸酯(ascorbyl gamolenate)、托瑞司他、依帕司他、法地司他、索比尼尔、泊那司他、立沙司他(risarestat)、折那司他等。
作为“γ-氨基丁酸受体拮抗剂”，可以举出托吡酯(topiramate)等。
作为“钠通道拮抗剂”，可以举出盐酸美西律等。
作为“转录因子NF-κB抑制剂”，可以举出dexlipotam等。
作为“脂质过氧化酶抑制剂”，可以举出甲磺酸替拉扎特(tirilazadmesylate)等。
作为“NAALADase抑制剂”，可以举出GPI-5693等。
作为“肉碱衍生物”，可以举出肉碱、盐酸乙酰L-肉碱(levacecarninehydrochloride)等。
作为可并用的“高脂血症治疗药、高血压治疗药”，可以举出羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、β3-肾上腺素能受体激动剂、AMPK激活剂、乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、普罗布考、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、脂氧合酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、烟酸衍生物、胆汁酸吸附剂、Na+/胆酸转运体抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、血管紧张肽转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿药、钙拮抗剂、血管扩张性降压药、交感神经阻断剂、中枢性降压药、α2-肾上腺素能受体激动剂、抗血小板药、尿酸生成抑制剂、尿酸排泄促进剂、尿碱化药、食欲抑制剂、AGE抑制剂、脂联素受体激动剂、GPR40激动剂、GPR40拮抗剂等。
作为高脂血症治疗药、高血压治疗药，可以列举以下药物。
作为“羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”，可以举出氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、色伐他汀、匹伐他汀等。
作为“贝特类化合物”，可以举出苯扎贝特、贝罗贝特、比尼贝特等。
作为“角鲨烯合成酶抑制剂”，可以举出TAK-475、α-膦酰基磺酸酯(α-phosphono sulfonate)衍生物(USP5712396)等。
作为“乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂”，可以举出CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。
作为“低密度脂蛋白受体促进剂”，可以举出MD-700、LY-295427等。
作为“微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)”，可以举出USP5739135、USP5712279、USP5760246等中记载的化合物。
作为“食欲抑制剂”，可以举出肾上腺素能·去甲肾上腺素能药物(马吲哚(Mazindol)、麻黄碱等)、5-羟色胺能药物(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟伏沙明等)、肾上腺素能·5-羟色胺能药物(西布曲明等)、黑皮质素4受体(MC4R)激动剂、α-促黑素细胞激素(α-MCH)、瘦素、可卡因-苯丙胺调节转录因子(cocaine-and amphetamine-regulatedtranscript，CART)等。
作为“甲状腺激素受体激动剂”，可以举出碘甲腺氨酸钠、左旋甲状腺素钠等。
作为“胆固醇吸收抑制剂”，可以举出依泽替米贝等。
作为“脂肪酶抑制剂”，可以举出奥利司他等。
作为“肉碱棕榈酰转移酶抑制剂”，可以举出乙莫克舍等。
作为“烟酸衍生物”，可以举出烟酸、烟酰胺、尼可莫尔、尼可地尔等。
作为“胆汁酸吸附剂”，可以举出考来烯胺、考来替兰、盐酸考来维仑等。
作为“血管紧张肽转换酶抑制剂”，可以举出卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。
作为“血管紧张素II受体拮抗剂”，可以举出坎地沙坦酯、洛沙坦钾、甲磺酸依普罗沙坦、奥美沙坦酯等。
作为“内皮素转化酶抑制剂”，可以举出CGS-31447、CGS-35066等。
作为“内皮素受体拮抗剂”，可以举出L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。
例如，在糖尿病等的治疗中，优选并用本发明化合物与选自胰岛素增敏剂(PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂以及PPARα/γ/δ激动剂等)、糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素制剂以及二肽基肽酶IV抑制剂中的至少1种药物。
或者，优选并用本发明化合物与选自羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂以及食欲抑制剂中的至少1种药物。
本发明的药物可以全身或局部地通过经口或直肠内、皮下、肌肉内、静脉内、经皮等非经口途径给药。
本发明化合物用作药物时，可以是固体组合物、液体组合物以及其他组合物中的任意一种形态，根据需要选择最佳形态即可。可以在本发明化合物中配合药学上允许的载体制备本发明药物。具体而言，可以添加常用的赋形剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、糖衣剂、pH调节剂、溶解剂、或、水性或非水性溶剂等，利用常用的制剂技术，制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、液体制剂、乳剂、混悬剂、注射剂等。作为赋形剂、增量剂，例如，可以举出乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可油脂、乙二醇等或其它常用的物质。
另外，本发明化合物可以与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包接化合物，进行制剂化。
本发明化合物的给药量根据疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等的不同而不同，成人优选0.1～1000mg/kg体重/日，较优选0.1～200mg/kg体重/日，可以1次或分数次给药。
实施例 制备例 以下说明本发明化合物苷元部分的制备例。
制备例1 2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯的合成 在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.0g，5.49mmol)的氯仿(40mL)溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(1.5mL，16.5mmol)和对甲苯磺酸1水合物(104mg，0.549mmol)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到淡黄色无定形的四氢-2H-吡喃-2-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.56g)。
接下来，在四氢-2H-吡喃-2-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.5g)的甲醇(40mL)溶液中加入25wt％甲醇钠的甲醇溶液(0.11mL，0.55mmol)，搅拌3小时。加入少量干冰中和反应液后，浓缩反应液。将得到的残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。在冰冷却状态下将该溶液滴入氢化钠(1.3g，32.9mmol；60％油)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混悬液中。将反应液在室温下搅拌20分钟后，冷却至4℃，加入苄基溴(5.6g，32.9mmol)。将反应液在室温下搅拌12小时，加入甲醇(5mL)，搅拌30分钟。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到四氢-2H-吡喃-2-基2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(3.36g，96％；3个工序)。
在80℃下将四氢-2H-吡喃-2-基2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(3.30g，5.15mmol)、吡啶鎓对甲苯磺酸(518mg，2.06mmol)以及乙醇(58mL)的混合物搅拌2小时。冷却反应液至室温，浓缩溶剂。将得到的残渣溶解于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净该溶液后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到无色结晶的2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-吡喃型葡萄糖(2.89g，定量值(quant))。
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ41.3，67.8，71.6，73.0，73.2，75.6，76.2，81.9，82.9，84.4，127.5，127.7，127.8，127.9，128.0，128.3，128.4，128.5，137.8，138.3，138.8. 在室温下将2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.82g，5.07mmol)、二甲基亚砜(47mL)以及乙酸酐(39mL)的混合物搅拌12小时。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到无色油状标题化合物(2.3g，82％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 3.70(d，J＝4.8Hz，2H)3.86-4.02(m，2H)4.09-4.22(m，2H)4.40-4.68(m，7H)4.83(d，J＝11.4Hz，1H)7.12-7.41(m，20H). 制备例2 2，3，4，6-四-O-(4-甲氧基苄基)-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯的合成 采用与制备例1相同的方法，使用4-甲氧基苄基氯代替苄基溴，合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.60-3.66(m，2H)3.77-3.81(m，12H)3.81-3.91(m，2H)4.01-4.15(m，2H)4.29-4.58(m，7H)4.74(d，J＝11.2Hz，1H)6.78-6.90(m，8H)7.03-7.10(m，2H)7.11-7.30(m，6H). 制备例3 1-溴-3-(4-乙氧基苄基)苯的合成 在-78℃下向4-溴苯乙醚(2.87g，0.0143mol)和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入2.6M正丁基锂己烷溶液(5.8mL)。搅拌0.5小时后，加入3-溴苯甲醛(2.65g，0.0143mol)的四氢呋喃(15mL)溶液，再搅拌15分钟，将反应液升温至室温。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液、用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1-5∶1)精制，得到无色油状的(3-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇(3.94g，90％)。
接下来，在-60℃下向(3-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇(3.92g，0.0128mol)的氯仿(22mL)溶液中，依次加入Et3SiH(4.09mL，0.0256mol)和BF3·Et2O(1.47mL，0.0116mol)。搅拌1小时后，将反应液升温至室温。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)精制，得到无色油状的标题化合物(2.84g，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.88(s，2H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H)6.83(d，J＝8.9Hz，2H)7.07(d，J＝8.9Hz，2H) 7.09-7.18(m，2H)7.29-7.34(m，2H)。
制备例4 2-(5-溴-2-甲氧基苄基)-1-苯并噻吩的合成 在-78℃下向苯并[b]噻吩(6.6g，0.049mol)和四氢呋喃(66mL)的混合物中加入1.6M正丁基锂己烷溶液(30.5mL)。搅拌0.5小时后，加入5-溴-2-甲氧基苯甲醛(10.0g，0.047mol)的四氢呋喃(50mL)溶液，再搅拌5分钟，将反应液升温至室温。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到淡黄色结晶(1-苯并噻吩-2-基)(5-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(11.3g，69％)。
接下来，在-15℃下向(1-苯并噻吩-2-基)(5-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(11.2g，0.0321mol)的氯仿(110mL)溶液中依次加入Et3SiH(10.3mL，0.0642mol)和BF3·Et2O(4.10mL，0.0321mol)。搅拌0.5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取混合物，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到为黄色结晶的标题化合物(9.84g，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.84(s，3H)4.17(s，2H)6.76(d，J＝8.7Hz，1H)7.01(s，1H)7.19-7.37(m，4H)7.65(d，J＝7.8Hz，1H)7.73(d，J＝7.8Hz，1H) EI 332，334(M+，M+2) 制备例5 2-(5-溴-2-氯苄基)-1-苯并噻吩的合成 向5-溴-2-氯苯甲酸(10.0g，0.0425mol)的氯仿(20mL)溶液中加入草酰氯(3.78mL，0.0441mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.06mL)。在室温下将反应液搅拌1昼夜后，减压蒸馏除去反应溶剂。将得到的黄色油状物溶解于氯仿(20mL)中。边将反应温度保持在5℃～10℃边经15分钟将该溶液滴入N，O-二甲氧基羟胺盐酸盐(4.56g，0.0468mol)、三乙胺(12.3mL，0.0882mol)以及氯仿(50mL)的混合物中。搅拌15分钟后，将反应混合液升温至室温。向反应液中加入水(20mL)，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到为无色结晶的5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(11.8g，99.7％)。不将其精制，直接用于接下来的反应。
在使内温不超过-10℃的条件下，向5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.8g，0.0388mol)的四氢呋喃(108mL)溶液中慢慢加入LiAlH4(1.47g，0.0388mol)。在-15℃下将反应液搅拌1小时，非常小心地加入饱和氯化铵水溶液，用硅藻土过滤析出的不溶物。用乙酸乙酯萃取滤液，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色结晶的5-溴-2-氯苯甲醛(8.1g，95％)。不将其精制而直接用于接下来的反应。
在-78℃下向苯并[b]噻吩(5.8g，0.043mol)和四氢呋喃(58mL)的混合物中经20分钟加入1.6M正丁基锂己烷溶液(26.9mL)。搅拌0.5小时后，加入5-溴-2-氯苯甲醛(9.0g，0.041mol)的四氢呋喃(50mL)溶液，再搅拌5分钟。将反应液升温至室温。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到淡黄色油状的(1-苯并噻吩-2-基)(5-溴-2-氯苯基)甲醇(10.3g，71％)。
接下来，在-15℃下向(1-苯并噻吩-2-基)(5-溴-2-氯苯基)甲醇(10.2g，0.0288mol)的氯仿(110mL)溶液中依次加入Et3SiH(9.2mL，0.058mol)和BF3·Et2O(3.6mL，0.029mol)。将反应液升温至室温，在该温度下搅拌10小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝60∶1)精制，得到无色油状的标题化合物(5.5g，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.30(s，2H)6.98-7.06(m，1H)7.22-7.37(m，4H)7.43(d，J＝2.3Hz，1H)7.64-7.71(m，1H)7.72-7.80(m，1H). EI 336(M+)，338(M+2)，340(M+4). 制备例6 1-(苄氧基)-2-溴-4-(4-乙氧基苄基)苯的合成 在室温下向3-溴-4-羟基苯甲醛(5.0g，0.025mol)、四丁基碘化铵(0.92g，2.5mmol)、碳酸钾(6.9g，0.050mol)以及N，N-二甲基甲酰胺(70mL)的混合物中加入苄基溴(3.1mL，0.026mol)，搅拌2.5小时。向反应液中注入冰水混合物(100mL)，搅拌1小时。过滤析出的沉淀物，通过干燥得到淡黄色粉末状4-苄氧基-3-溴苯甲醛(7.1g，98％)。
接下来，在-78℃下向4-溴苯乙醚(7.3g，0.037mol)和四氢呋喃(70mL)的混合物中加入1.6M正丁基锂己烷溶液(22.9mL)。搅拌0.5小时后，加入4-苄氧基-3-溴苯甲醛(7.0g，0.024mol)的四氢呋喃(70mL)溶液，再搅拌15分钟，将反应液升温至室温。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到无色油状的[4-(苄氧基)-3-溴苯基](4-乙氧基苯基)甲醇(8.7g，86％)。
接下来，在-15℃下向[4-(苄氧基)-3-溴苯基](4-乙氧基苯基)甲醇(8.7g，0.021mol)的氯仿(90mL)溶液中依次加入Et3SiH(6.7mL，0.042mol)和BF3·Et2O(2.7mL，0.021mol)。搅拌1小时后，将反应混合液升温至室温。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到无色油状标题化合物(8.8g，定量值)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.82(s，2H)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)5.12(s，2H)6.78-6.87(m，3H)6.98-7.10(m，3H)7.27-7.50(m，6H). 制备例7 1-溴-3-(4-乙氧基苄基)-4-甲氧基苯的合成 采用与制备例3相同的方法，使用5-溴-2-甲氧基苯甲醛以及4-溴苯乙醚制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.79(s，3H)3.85(s，2H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H)6.72(d，J＝8.6Hz，1H)6.81(d，J＝8.7Hz，2H)7.09(d，J＝8.7Hz，1H)7.13(d，J＝2.5Hz，1H)7.27(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H). 制备例8 1-溴-3-(4-乙氧基苄基)-6-甲氧基苯的合成 采用与制备例3相同的方法，使用3-溴-4-甲氧基苯甲醛以及4-溴苯乙醚制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.83(s，2H)3.86(s，3H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H)6.78-6.85(m，3H)7.03-7.10(m，3H)7.35(d，J＝2.2Hz，1H). EI 320，322(M+，M+2). 制备例9 2-(3-溴苄基)-1-苯并噻吩的合成 采用与制备例4相同的方法，使用3-溴苯甲醛以及苯并[b]噻吩制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.19(s，2H)7.02(s，1H)7.15-7.47(m，6H)7.65-7.70(m，1H)7.71-7.77(m，1H). EI 302，304(M+，M+2). 制备例10 2-(3-溴-4-甲氧基苄基)-1-苯并噻吩的合成 采用与制备例4相同的方法，使用3-溴-4-甲氧基苯甲醛以及苯并[b]噻吩制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.89(s，3H)4.15(s，2H)6.86(d，J＝8.4Hz，1H) 7.01(s，1H)7.16-7.35(m，3H)7.48(d，J＝1.9Hz，1H)7.64-7.70(m，1H)7.71-7.77(m，1H). EI 332，334(M+，M+2). 制备例11 1-溴-3-(4-乙氧基苄基)-4，6-二甲氧基苯的合成 采用与制备例3相同的方法，使用5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛以及4-溴苯乙醚制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)3.80(s，2H)3.82(s，3H)3.88(s，3H)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)6.47(s，1H)6.75-6.85(m，2H)7.02-7.12(m，2H)7.17(s，1H) EI 350，352(M+，M+2). 制备例12 1-溴-3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯的合成 采用与制备例3相同的方法，使用5-溴-2-氟苯甲醛以及4-溴苯乙醚制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.88(s，2H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H)6.79-6.96(m，3H)7.05-7.16(m，2H)7.19-7.32(m，2H). EI 309，311(M+，M+2). 制备例13 1-(苄氧基)-4-溴-2-(4-乙氧基苄基)苯的合成 采用与制备例6相同的方法，由3-溴-2-羟基苯甲醛合成标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝6.8Hz，3H)3.90(s，2H)4.01(q，J＝6.8Hz，2H)5.03(s，2H)6.72-6.85(m，3H)7.02-7.13(m，2H)7.15-7.43(m，7H). 制备例14 1-溴-4-氯-3-(4-乙氧基-2，5-二氟苄基)苯的合成 向氯仿(10mL)中的5-溴-2-氯苯甲酸(5.0g，0.0212mol)中加入草酰氯(1.89mL，0.0220mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.03mL)，搅拌3小时。将减压蒸馏除去溶剂得到的黄色油状物溶解于氯仿(10mL)中。在-10℃下，向该溶液中加入2，5-二氟苯乙醚(3.4g，0.0214mol)，然后经5分钟以上慢慢加入氯化铝(2.9g，0.0214mol)。在5℃下将反应混合物搅拌2小时后，加入冰水。用氯仿萃取3次。用1M盐酸、水、饱和食盐水洗净合并的有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到为无色结晶的(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基-2，5-二氟苯基)甲酮(5.59g，70％)。
接下来，在4℃下向(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基-2，5-二氟苯基)甲酮(5.58g，0.0149mol)的氯仿-乙腈(1∶1；60mL)溶液中依次加入Et3SiH(5.93mL，0.0371mol)和BF3·Et2O(2.83mL，0.0224mol)。将反应混合液升温至室温，搅拌12小时，再在45℃下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到无色油状的标题化合物(3.8g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)3.98(s，2H)4.08(q，J＝7.0Hz，2H)6.71(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)6.82(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)7.18-7.38(m，3H). EI 360(M+)，362(M+2)，364(M+4). 制备例15 1-溴-4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯的合成 采用与制备例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及2-氟苯乙醚合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(t，J＝7.0Hz，3H)3.97(s，2H)4.09(q，J＝7.0Hz，2H)6.79-6.95(m，3H)7.18-7.35(m，3H) EI 342(M+)，344(M+2)，346(M+4). 制备例16 1-溴-4-氯-3-(3-氯-4-乙氧基苄基)苯的合成 采用与制备例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及2-氯苯乙醚合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)3.96(s，2H)4.08(q，J＝7.0Hz，2H)6.85(d，J＝8.4Hz，1H)6.95-7.03(m，1H)7.18(d，J＝2.2Hz，1H)7.23-7.33(m，3H). 制备例17 1-溴-3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯的合成 采用与制备例14相同的方法，使用5-溴-2-甲基苯甲酸(参见国际专利公开WO0127128号进行合成)以及苯乙醚合成标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)2.18(s，3H)3.86(s，2H)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)6.76-6.87(m，2H)6.94-7.07(m，3H)7.17-7.30(m，2H). EI 304(M+)，306(M+2). 制备例18 1-溴-4-氯-3-(2，4-二甲氧基苄基)苯的合成 采用与制备例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及1，3-二甲氧基苯合成标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 3.79(s，3H)3.80(s，3H)3.95(s，2H)6.36-6.53(m，2H) 6.94(d，J＝8.4Hz，1H)7.13-7.28(m，3H). 制备例19 1-溴-4-氯-3-(4-甲氧基苄基)苯的合成 采用与制备例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及苯甲醚合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.80(s，3H)3.99(s，2H)6.82-6.89(m，2H)7.06-7.13(m，2H)7.19-7.30(m，3H). 制备例20 1-溴-4-氯-3-(4-叔丁基苄基)苯的合成 采用与制备例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及叔丁基苯合成标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，9H)4.03(s，2H)7.11(d，J＝7.9Hz，2H)7.22-7.37(m，5H). 制备例21 1-溴-4-氯-3-(4-甲基苄基)苯的合成 采用与制备例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及甲苯合成标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 2.33(s，3H)4.02(s，2H)7.03-7.16(m，4H)7.18-7.32(m，3H). EI 294(M+)，296(M+2). 制备例22 1-溴-4-氯-3-(4-甲硫基苄基)苯的合成 采用与制备例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及硫代苯甲醚合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.47(s，3H)4.01(s，2H)7.06-7.14(m，2H)7.17-7.32(m，5H). 制备例23 1-溴-4-氯-3-(4-乙基苄基)苯的合成 采用与制备例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及乙基苯合成标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.7Hz，3H)2.63(q，J＝7.7Hz，2H)4.02(s，2H)7.04-7.18(m，4H)7.18-7.32(m，3H) EI 308(M+)，310(M+2). 制备例24 1-溴-4-氯-3-(4-异丙基苄基)苯的合成 采用与制备例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及枯烯合成标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.22(s，3H)1.26(s，3H)2.79-2.97(m，1H)4.02(s，2H)7.05-7.32(m，7H). EI 322(M+)，324(M+2). 制备例25 2-(5-溴-2-氯苄基)苯并呋喃的合成 采用与制备例5相同的方法，使用苯并呋喃代替苯并噻吩合成标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 4.20(s，2H)6.40-6.46(m，1H)7.13-7.54(m，7H). EI 319(M+)，321(M+2). 制备例26 1-溴-3-(4-乙氧基苄基)-6-甲氧基-4-甲基苯的合成 在5℃下向4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(10g，0.060mol)、Fe(0.20g，3.61mmol)和氯仿(10mL)的混合物中滴入溴(3.87mL，0.076mol)。使反应液的温度变成室温后，搅拌一昼夜。加入氯仿(600mL)，用10％硫酸氢钠(200mL×2)、饱和食盐水洗净该悬浊液后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的淡黄色粉末在甲醇中进行2次重结晶，得到5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(4.96g，34％)。
或者，可以以4’-羟基-2’-甲基苯乙酮为起始原料，合成5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸。在室温下向4’-羟基-2’-甲基苯乙酮(0.552g，3.47mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.720mg，5.21mmol)以及甲基碘(0.542g，3.82mmol)，搅拌12小时。再加入甲基碘(0.24g，1.73mmol)，加热回流2小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿，过滤不溶物后，浓缩滤液，得到4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮(0.57g)。接下来，在室温下向4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮(0.21g，1.27mmol)的丙酮(4mL)-水(4mL)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(0.79g，1.27mmol)以及NaBr(0.13g，1.27mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入水以及乙酸乙酯，分离有机层，用水、饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到5’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮和3’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮的4∶1混合物(0.28g)。然后向5’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮和3’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮的4∶1混合物(0.26g)中加入5％NaOCl溶液(3mL)和氢氧化钾(0.92g)，加热回流2.5小时。冷却至室温后，加入2M HCl，使反应液呈酸性。用乙酸乙酯萃取混合物，用1M HCl、饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，用甲醇洗净减压蒸馏除去溶剂得到的残渣，得到无色粉末状的5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(112mg)。
接下来，采用与制备例14相同的方法，由5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(4.93g，0.0201mol)和苯乙醚合成标题化合物(5.80g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)2.19(s，3H)3.82(s，2H)3.87(s，3H)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)6.71(s，1H)6.77-6.83(m，2H)6.95-7.04(m，2H)7.24(s，1H). EI 335(M+)，337(M+2). 制备例27 1-溴-4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-6-甲氧基苯的合成 将2-溴-5-氯苯酚(2.85g，13.7mmol；参见国际专利公开WO0109122号合成)、碳酸钾(1.89g，13.7mmol)、n-Bu4NI(50mg，0.137mmol)、甲基碘(1.28mL，20.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)的悬浊液搅拌2小时。加入冰水，用乙酸乙酯萃取2次得到的混合物。用饱和食盐水洗净合并的有机相，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到无色油状的2-溴-5-氯苯甲醚(2.94g，97％)。
接下来，向氯仿(8mL)中的4-乙氧基苯甲酸(2.28g，13.7mmol)中加入草酰氯(1.23mL，15.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，搅拌5小时。将减压蒸馏除去溶剂得到的黄色油状物溶解于氯仿(5mL)中。在-10℃下向该溶液中加入2-溴-5-氯苯甲醚(2.94g，13.3mmol)的氯仿溶液(10mL)，然后经5分钟慢慢加入氯化铝(2.07g，15.5mmol)。在5℃下将反应混合液搅拌1小时后，升温至室温，搅拌13小时。将反应液注入冰水中，用氯仿萃取3次。用1M盐酸、水、饱和食盐水洗净合并的有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用NH型硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到为无色结晶的(5-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1.53g，31％)。
接下来，在-5℃下向(5-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1.50g，4.06mmol)的氯仿-乙腈(1∶1；16mL)溶液中依次加入Et3SiH(1.62mL，10.1mmol)和BF3·Et2O(0.772mL，6.09mmol)。将反应混合液升温至室温，搅拌16小时。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制，得到无色油状标题化合物(1.48g，99％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H) 3.87(s，3H)3.93(s，2H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H)6.77-6.87(m，2H)6.90(s，1H) 7.03-7.12(m，2 )7.29(s，1H). EI 354(M+)，356(M+2)，358(M+4). 制备例28 1-溴-4-氯-3-(4-乙基苄基)-6-甲氧基苯的合成 采用与制备例27相同的方法，使用4-乙基苯甲酸代替4-乙氧基苯甲酸，合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)2.62(q，J＝7.6Hz，2H)3.87(s，3H)3.97(s，2H)6.91(s，1H)7.04-7.18(m，4H)7.32(s，1H). EI 338，340，342(M+，M+2，M+4). 制备例29 1-溴-4-氯-3-(4-异丙基苄基)-6-甲氧基苯的合成 采用与制备例27相同的方法，使用4-异丙基苯甲酸代替4-乙氧基苯甲酸合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(d，J＝7.0Hz，6H)2.82-2.94(m，1H)3.87(s，3H)3.97(s，2H)6.91(s，1H)7.05-7.20(m，4H)7.33(s，1H). EI 352，354，356(M+，M+2，M+4). 制备例30 1-苄氧基-2-溴-4-(4-乙氧基苄基)-5-甲基苯的合成 采用与制备例3相同的方法，使用4-苄氧基-3-溴-6-甲基苯甲醛代替3-溴苯甲醛合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)2.17(s，3H)3.82(s，2H)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)5.12(s，2H)6.76(s，1H)6.77-6.85(m，2H)6.96-7.05(m，2H)7.27(s，1H)7.30-7.44(m，3H)7.45-7.53(m，2H).EI410(M-)，412(M+2). 制备例31 1-溴-2，4-(二苄氧基)-5-(4-乙氧基苄基)苯的合成 将5-溴-2，4-二羟基苯甲酸(5.0g，0.0215mol)、碳酸钾(9.8g，0.0710mol)、n-Bu4NI(79mg，0.215mmol)、苄基溴(8.4mL，0.0710mol)和N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)的悬浊液搅拌60小时。加入冰水，将上述得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗净合并的有机相，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣溶解于四氢呋喃(150mL)。将该溶液冷却至-15℃，慢慢加入LiAlH4(1.22g，0.0323mol)。在-5℃下将混合物搅拌1.5小时后，再加入LiAIH4(0.41g，0.011mol)。在5℃下将反应液搅拌1小时，非常小心地加入饱和氯化铵水溶液，用硅藻土过滤析出的不溶物。用乙酸乙酯萃取滤液，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到5-溴-2，4-(二苄氧基)苄醇(12.1g)。不将其精制，直接用于接下来的反应。
在5-溴-2，4-(二苄氧基)苄醇(12.1g)的甲苯(150mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(13.1g，0.150mol)。在室温下将该混合物搅拌15小时，再于80℃下搅拌4小时、于100℃下搅拌2小时。追加二氧化锰(IV)(4.0g)，将混合物在100℃下搅拌4小时。冷却至室温，通过硅藻土过滤不溶物。将浓缩滤液得到的固体在己烷-乙酸乙酯的混合溶剂中进行重结晶，得到为无色粉末的5-溴-2，4-(二苄氧基)苯甲醛(3.6g，43％)。
接下来，采用与制备例3相同的方法，使用5-溴-2，4-(二苄氧基)苯甲醛代替3-溴苯甲醛合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.84(s，2H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H) 4.96(s，2H)5.07(s，2H)6.53(s，1H)6.75-6.82(m，2H)7.02-7.10(m，2H)7.20-7.48(m，11H). EI 525(M+)，527(M+2). 制备例32 1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-(4-甲基苄基)苯的合成 在4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(5.0g，0.0300mol)的氯仿(60mL)溶液中加入草酰氯(3.43mL，0.0400mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。将反应液在室温下搅拌1小时后，减压蒸馏除去反应溶剂。将得到的黄色油状物溶解于氯仿(60mL)中。在冰冷却下，向该溶液中加入甲苯(3.52mL，0.0330mol)、氯化铝(8.02g，0.0601mol)，在冰冷却状态下将反应液搅拌3.5小时。向反应液中加入5％盐酸，用氯仿萃取，用10％盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)精制，得到黄色油状物质(4-甲氧基-2-甲基苯基)(4-甲基苯基)甲酮(4.26g，58.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.39(s，3H)2.42(s，3H)3.86(s，3H)6.74(dd，J＝8.5，2.56Hz，1H)6.81(d，J＝2.6Hz，1H)7.21-7.27(m，2H)7.31(d，J＝8.4Hz，1H)7.64-7.71(m，2H) ESI m/z＝263(M+Na) 在含有(4-甲氧基-2-甲基苯基)(4-甲基苯基)甲酮的氯仿(8mL)和乙腈(32mL)的混合溶液中加入Et3SiH(8.5mL，0.0531mol)，冰冷却下，滴入BF3·Et2O(4.5mL，0.0354mol)。将反应液升温至室温，在50℃下搅拌1小时。在冰冷却下，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)精制，得到无色油状的4-甲氧基-2-甲基-1-(4-甲基苄基)苯(3.89g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.21(s，3H)2.31(s，3H)3.78(s，3H)3.88(s，2H)6.65-6.74(m，2H)6.97-7.03(m，3H)7.03-7.11(m，2H) EI 226(M+) 在冰冷却下，向4-甲氧基-2-甲基-1-(4-甲基苄基)苯的乙酸(35mL)溶液中滴入Br2。在110℃下将反应混合物搅拌2小时。在冰冷却下，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)精制，得到黄色油状的标题化合物(4.21g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.20(s，3H)2.31(s，3H)3.85(s，2H)3.87(s，3H)6.71(s，1H)6.94-7.11(m，4H)7.26(s，1H). EI 304(M+)，306(M+2). 制备例33 1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-(4-乙基苄基)苯的合成 采用与制备例32相同的方法，使用乙基苯代替甲苯合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)2.20(s，3H)2.61(q，J＝7.6Hz，2H)3.85(s，2H)3.87(s，3H)6.71(s，1H)6.97-7.14(m，4H)7.27(s，1H). EI 318(M+). 制备例34 1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-(4-异丙基苄基)苯的合成 采用与制备例32相同的方法，使用枯烯代替甲苯合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(s，3H)1.24(s，3H)2.21(s，3H)2.81-2.92(m，1H)3.85(bs，2H)3.87(s，3H)6.71(s，1H)6.98-7.06(m，2H)7.10-7.16(m，2H)7.28(s，1H). EI 322(M+)，334(M+2). 制备例35 2-(4-乙基苄基)苯酚的合成 在镁(17.2g)和四氢呋喃(50mL)的悬浊液中加入1-溴-4-乙基苯(6.69g，0.036mol)，加热回流。然后在室温下经2小时加入1-溴-4-乙基苯(97.9g，0.529mol)的四氢呋喃(300mL)溶液。在室温下搅拌1.5小时后，将反应液冷却至4℃，经1小时加入2-苄氧基苯甲醛(100g，0.471mol)的四氢呋喃(100mL)溶液。将反应液搅拌2小时后，注入到饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到无色固体(2-苄氧基苯基)(4-乙基苯基)甲醇(152g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.90(d，J＝5.6Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.03(d，1H，J＝5.6Hz)，6.90-7.37(m，12H). 接下来，在室温下将(2-苄氧基苯基)(4-乙基苯基)甲醇(78.5g)、10％钯活性炭(5.2g)、浓盐酸(10.4mL)、甲醇(850mL)的混合物在氢气环境中搅拌24小时。过滤不溶物后，对减压蒸馏除去溶剂得到的残渣进行减压蒸馏，得到无色油状标题化合物(56.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.21(t，J＝7.7Hz，3H)，2.62(q，J＝7.7Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.64(s，1H)，6.77-7.18(m，8H). EI 213(M+H). 制备例36 3-(4-乙基苯氧基)-溴苯的合成 在室温下将3-溴苯酚(2.3g，13.3mmol)、4-乙基苯基硼酸(1.0g，6.67mmol)、分子筛4A(14.7g)、Cu(OAc)2(121g，6.67mmol)和氯仿(25mL)的悬浊液搅拌3分钟，加入三乙胺(3.6mL)和吡啶(2.7mL)。搅拌15小时后，通过硅藻土过滤不溶物。浓缩该滤液后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制残渣，得到1.89g无色油状标题化合物。
EI 276(M+)、278(M+2). 制备例37 3-溴-5-(4-乙氧基苄基)吡啶的合成 在4℃下向1M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(21.1mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中经15分钟滴入3，5-二溴吡啶(5g，0.0211mol)的四氢呋喃溶液(25mL)。将反应液在室温下搅拌2.5小时后，加入4-乙氧基苯甲醛(2.93mL，0.0211mol)，再搅拌15小时。在冰冷却下，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到黄色油状的(5-溴吡啶-3-基)(4-乙氧基苯基)甲醇(5.0g，77％)。
接下来，在4℃下向(5-溴吡啶-3-基)(4-乙氧基苯基)甲醇(2.5g，8.11mmol)和Et3SiH(5.1mL，40.6mmol)的氯仿溶液中滴入三氟乙酸(12.5mL，0.162mol)，在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入水、用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到无色针状的标题化合物(1.83g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.41(t，J＝6.99Hz，3H)3.90(s，2H)4.02(q，J＝6.99Hz，2H)6.85(d，J＝8.70Hz，2H)7.07(d，J＝8.70Hz，2H)7.59(t，J＝2.02Hz，1H)8.40(s，1H)8.52(s，1H) ESI m/z＝292(M+H)，294(M+2+H). 制备例38 1-溴-3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯的合成 在冰冷却下向(4-乙基苄基)三苯基氯化鏻(3.52g，8.44mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入2M二异丙基胺锂(庚烷/四氢呋喃/乙基苯溶液，4.2mL，8.4mmol)，在室温下搅拌1小时。将该溶液滴入(3-溴苯基)乙醛(0.56g，2.81mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶氯仿＝20∶1)精制，得到无色油状的标题化合物(0.41g，50％，E/Z混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.30(m，J＝7.41，7.41，7.41Hz，3H)2.56-2.72(m，2H)3.47-3.68(m，2H)5.70-6.63(m，2H)7.04-7.46(m，8H). EI 300，302(M+，M+2). 制备例39 3-溴-7-(4-甲基苄基)-1-苯并噻吩的合成 在7-(4-甲基苄基)-1-苯并噻吩(1.24g，5.20mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.01g，5.72mmol)，室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯稀释。用20wt％硫代硫酸钠水溶液以及饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1～50∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(0.92g，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 2.31(s，3H) 4.12-4.26(m，2H)7.07-7.23(m，5H)7.37-7.50(m，2H)7.72(d，J＝7.46Hz，1H).EI 316，318(M+，M+2). 实施例1
2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[3-(4-乙基苄基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 将镁(55mg，2.25mmol)、1-溴-3-(4-乙基苄基)苯(496mg，1.80mmol；参见国际专利公开WO0127128号进行合成)以及四氢呋喃(2.0mL)的混合物加热回流1小时。然后在室温下搅拌1小时后，将反应液冷却至0℃。向该溶液中滴入2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯(500mg，0.901mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到无色油状标题化合物(440mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19(t，J＝7.6Hz，3H)2.59(q，J＝7.6Hz，2H)3.04(s，1H)3.48-3.57(m，1H)3.64(dd，J＝10.1，2.7Hz，1H)3.74(d，J＝10.1Hz，1H)3.88-4.17(m，6H)4.41(d，J＝10.1Hz，1H)4.52(s，2H)4.65(d，J＝10.7Hz，1H)4.81-4.95(m，3H)6.67-6.74(m，2H)7.03-7.21(m，10H)7.22-7.36(m，14H)7.47-7.57(m，2H). ESI m/z＝773(M+Na). 实施例2 经由酸根型配合物合成2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[3-(4-乙基苄基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖 将1-溴-3-(4-乙基苄基)苯(1.0g，3.63mmol)以及乙醚(10mL)的混合物冷却至-78℃，在氩气流下加入2.6M正丁基锂己烷溶液(1.4mL)。搅拌20分钟后，将反应混合液加热至-20℃，搅拌45分钟。用套管将该溶液滴入CuI(347mg，1.82mmol)的乙醚(10mL)悬浊液中。滴入过程中，该悬浊液变成黑色，并升温至-9℃。滴入后在-15℃下搅拌15分钟，滴入2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯(671mg，1.21mmol)的乙醚(4.0mL)溶液，搅拌20分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到无色油状标题化合物(1.0g)。NMR光谱与实施例1一致。
实施例3
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(4-乙基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-18℃下向2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[3-(4-乙基苄基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(410mg，0.546mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入Et3SiH(0.523mL，3.28mmol)和BF3·Et2O(0.276mL，2.18mmol)，搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(250mg，62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19(t，J＝7.6Hz，3H)2.59(q，J＝7.6Hz，2H)3.05-3.16(m，1H)3.53(t，J＝8.9Hz，1H)3.67-3.99(m，8H)4.47(d，J＝10.0Hz，1H)4.53(s，2H)4.60(d，J＝10.7Hz，1H)4.85-4.94(m，3H)6.62-6.69(m，2H)7.00-7.20(m，10H)7.22-7.36(m，16H). ESI m/Z＝757(M+Na).mp 100.0-102.5℃. 实施例4
(1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-78℃下向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(4-乙基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(200mg，0.272mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，滴入1M BBr3的二氯甲烷溶液(4.08mL)。在该温度下搅拌2.5小时后，依次加入甲醇(5.0mL)和吡啶(3.0mL)。加热该混合物至室温，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色不定形的标题化合物(23mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.19(t，J＝7.6Hz，3H)2.58(q，J＝7.6Hz，2H)2.95-3.03(m，1H)3.20-3.28(m，1H)3.60(dd，J＝10.3，9.0Hz，1H)3.70-3.78(m，3H)3.88-3.98(m，3H)7.09(brs，5H)7.17-7.23(m，3H). ESI m/z＝397(M+Na)，373(M-H). 实施例5
2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4-乙氧基苄基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在镁(41mg，1.67mmol)、1-溴-3-(4-乙氧基苄基)-6-甲氧基-4-甲基苯(0.51g，1.51mmol)以及四氢呋喃(2mL)的混合物中滴入1，2-二溴乙烷(5滴)。将混合物加热回流1小时后，放置冷却至室温，配制格氏试剂。在冰冷却下，在2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯(0.76g，1.38mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中依次滴入1.0M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.40mL)以及配制的格氏试剂，搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到黄色油状标题化合物(0.76g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(t，J＝6.92Hz，3H)2.21(s，3H)3.51-4.20(m，12H)3.85-3.89(m，3H)4.51(s，2H)4.65(d，J＝10.72Hz，1H)4.71(d，J＝5.75Hz，1H)4.78-4.99(m，3H)6.59-7.43(m，26H) 实施例6
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[2-甲氧基4-甲基-5-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-18℃下向2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4-乙氧基苄基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(840mg，1.04mmol)的乙腈(18mL)溶液中依次加入Et3SiH(0.415mL，2.60mmol)和BF3·Et2O(0.198mL，1.56mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到标题化合物(640mg，77％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.35(t，J＝6.88Hz，3H)2.21(s，3H)3.02-3.21(m，1H)3.55(t，J＝9.40Hz，1H)3.71(s，1H)3.74-3.97(m，10H)4.01(s，1H)4.45-4.56(m，3H)4.60(d，J＝10.55Hz，2H)4.86(s，2H)4.90(d，J＝10.55Hz，1H)6.58-6.76(m，5H)6.90(d，J＝7.34Hz，1H)7.09-7.19(m，5H)7.23-7.35(m，15H). ESI m/z＝812(M+NH4). 实施例7
(1S)-1，5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苄基)-6-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在氢气环境中，将(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(630mg，0.792mmol)、20％氢氧化钯活性炭(650mg)以及乙酸乙酯(10mL)-乙醇(10mL)的混合物在室温下搅拌66小时。通过硅藻土过滤反应液中的不溶物，浓缩该滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(280mg，81％)，为0.5水合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.35(t，J＝6.9Hz，3H)2.17(s，3H)2.92-3.01(m，1H)3.24(t，J＝8.71Hz，1H)3.54-3.60(m，1H)3.72(dd，J＝11.5，6.4Hz，1H)3.81(s，3H)3.83(s，2H)3.94(dd，J＝11.5，3.7Hz，1H)3.97(q，J＝6.9Hz，2H)4.33(s，1H) 6.77(d，J＝8.3Hz，2H)6.76(s，1H)6.99(d，J＝8.3Hz，2H)7.10(s，1H).ESI m/z＝452(M+NH4+)，493(M+CH3CO2+).mp 155.0-157.0℃ 计算值 C28H30O5S·0.5H2OC，62.28；H，7.06.实测值C，62.39；H，7.10. 实施例8
2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[2-(苄氧基)-5-(4-乙氧基苄基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在镁(175mg，7.20mmol)、1-(苄氧基)-2-溴-4-(4-乙氧基苄基)苯(2.29g，5.76mmol)以及四氢呋喃(6.0mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(3滴)，将该混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温，向该溶液中滴入2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯(1.6g，2.9mmol)的四氢呋喃(5.0mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到淡黄色粉末状标题化合物(1.48g，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(t，J＝7.0Hz，3H)3.48-3.71(m，2H)3.77-4.10(m，9H)4.51(brs，2H)4.59-4.74(m，2H)4.77-4.94(m，3H)5.09(s，2H) 6.64-7.40(m，32H). ESI m/z＝895(M+Na). 实施例9
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[2-(苄氧基)-5-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-20℃下向2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[2-(苄氧基)-5-(4-乙氧基苄基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(850mg，0.974mmol)的氯仿(8.0mL)-乙腈(8.0mL)溶液中依次加入Et3SiH(0.933mL，5.84mmol)和BF3·Et2O(0.494mL，3.90mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(810mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(t，J＝7.0Hz，3H)3.04-3.18(m，1H)3.54(t，J＝8.4Hz，1H)3.65-3.76(m，1H)3.77-4.06(m，8H)4.40-4.73(m，5H)4.83-5.12(m，5H)6.62-6.87(m，5H)6.92-7.46(m，27H). ESI m/z＝879(M+Na) 实施例10
(1S)-1，5-脱水-1-[5-(4-乙基苄基)-2-羟基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在氢气环境中将(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[2-(苄氧基)-5-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(810mg，0.954mmol)、20％氢氧化钯活性炭(800mg)以及乙酸乙酯(5.0mL)-乙醇(5.0mL)的混合物在室温下搅拌46小时。通过硅藻土过滤反应液中的不溶物，浓缩该滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1～5∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(202mg，53％)，为0.7水合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.37(t，J＝7.0Hz，3H)2.94-3.05(m，1H)3.22-3.29(m，1H)3.60(m，1H)3.69-3.88(m，4H)3.90-4.04(m，3H)4.33(d，J＝10.6Hz，1H)6.71(d，J＝8.2Hz，1H)6.76-6.90(m，3H)7.03-7.15(m，3H).ESI m/z＝429(M+Na)，405(M-H).mp 145.0-150.0℃.计算值 C22H28O0S·0.7H2OC，61.00；H，6.86.实测值C，60.81；H，6.89. 实施例11
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-2-甲基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在镁(1.11g，45.7mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1，3-二氧戊环(9.64g，36.5mmol)以及四氢呋喃(20mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(5滴)，将该混合物加热回流2小时。将反应液冷却至室温，在该溶液中滴入2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯(10.14g，36.5mmol)的四氢呋喃(15mL)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～3∶1)精制，得到无色不定形的2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[4-氯-3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(11.81g，87％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.06(s，1H)3.47-3.58(m，1H)3.64(dd，J＝10.0，2.9Hz，1H)3.83-4.21(m，9H)4.48-4.56(m，3H)4.66(d，J＝10.6Hz，1H)4.82-4.97(m，3H)6.15(s，1H)6.77(dd，J＝7.9，1.5Hz，2H)7.08-7.21(m，5H)7.23-7.37(m，14H)7.55(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)7.92(d，J＝2.5Hz，1H). 接下来，在冰冷却下向2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[4-氯-3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(6.01g，8.12mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入6M盐酸(120mL)，在室温下搅拌2天。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到无色不定形的2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(4-氯-3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(4.53g，80％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.14(s，1H)3.43-3.58(m，1H)3.63(dd，J＝10.0，2.6Hz，1H)3.87-4.16(m，5H)4.45-4.72(m，4H)4.80-5.05(m，3H)6.73(d，J＝7.8Hz，2H)7.02-7.43(m，19H)7.74(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)8.06(d，J＝2.5Hz，1H)10.39(s，1H). 接下来，在-78℃下向1-溴-4-乙氧基-2-甲基苯(0.94g，4.37mmol)和四氢呋喃(12mL)的混合物中加入2.6M正丁基锂己烷溶液(1.6mL)。搅拌1小时后，加入2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(4-氯-3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(1.52g，2.18mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，再搅拌20分钟，将反应液升温至室温。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到黄色不定形的2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2-甲基苯基)(羟基)甲基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的非对映异构体混合物(1.72g，95％)。
接下来，在冰冷却下向2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2-甲基苯基)(羟基)甲基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(1.72g，2.06mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入Et3SiH(1.98mL，12.4mmol)和BF3·Et2O(1.04mL，8.27mmol)。搅拌1小时后，将反应液升温至室温，搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到无色粉末状的(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-2-甲基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(1.01g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)2.14(s，3H)3.01-3.12(m，1H)3.48(t，J＝8.9Hz，1H)3.65-4.06(m，10H)4.46-4.61(m，4H)4.80-4.91(m，3H)6.58(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)6.68-6.76(m，2H)6.81(d，J＝8.4Hz，1H) 6.98(d，J＝2.2Hz，1H)7.10-7.39(m，21H). 实施例12
(1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-2-甲基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在室温下向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-2-甲基苄基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(0.99g，1.23mmol)的苯甲醚(10mL)溶液中加入AlCl3(0.83g，6.19mmol)，搅拌30分钟。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色不定形的标题化合物(55mg，10％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.37(t，J＝6.9Hz，3H)2.17(s，3H)2.90-3.01(m，1H)3.14-3.24(m，1H)3.54(dd，J＝10.3，9.2Hz，1H)3.60-3.76(m，3H)3.86-4.06(m，5H)6.66(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)6.75(d，J＝3.0Hz，1H)6.85-6.95(m，2H)7.19(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)7.35(d，J＝8.2Hz，1H). ESI m/z＝461(M+Na)，437(M-H). 实施例13
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[4-(4-四氢吡喃氧基)苄基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-78℃下向1-溴-4-(4-四氢吡喃氧基)苯(0.545g，2.12mmol)和四氢呋喃(6mL)的混合物中加入2.6M正丁基锂己烷溶液(0.8mL)。搅拌1.5小时后，加入2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.70g，1.06mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液，再搅拌3小时，将反应液升温至室温。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[3-[[4-(4-四氢吡喃氧基)苯基](羟基)甲基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.67g，76％)。
接下来，在-15℃下向2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[3-[[4-(4-四氢吡喃氧基)苯基](羟基)甲基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.67g，0.802mmol)的乙腈(8mL)溶液中依次加入Et3SiH(0.78mL，4.90mmol)和BF3·Et2O(0.41mL，3.27mmol)。搅拌1小时后，将反应液升温至室温，搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(0.37g，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.66-1.81(m，2H)1.88-2.02(m，2H)3.05-3.15(m，1H)3.47-3.59(m，3H)3.64-4.00(m，10H)4.33-4.42(m，1H)4.46(d，J＝9.95Hz，1H)4.52(s，2H)4.60(d，J＝10.41Hz，1H)4.84-4.93(m，3H)6.60-6.67(m，2H)6.72-6.79(m，2H)6.99-7.19(m，8H)7.20-7.35(m，16H).ESI m/Z＝824(M+NH4). 实施例14
(1S)-1，5-脱水-1-[3-[4-(4-四氢吡喃氧基)苄基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用与实施例7相同的方法，由(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[4-(4-四氢吡喃氧基)苄基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇得到无定形的标题化合物(18mg)。
实施例15
2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-甲氧基苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在镁(171mg，7.03mmol)、1-溴-4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-6-甲氧基苯(2.0g，5.62mmol)以及四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(3滴)，将该混合物加热回流30分钟。将反应液冷却至室温，向该溶液中滴入2，3，4，6-四-O-烯丙基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯(1.5g，4.22mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→5∶1)精制，得到淡黄色油状标题化合物(1.41g，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)3.36-3.47(m，1H)3.49-4.10(m，17H)4.10-4.44(m，4H) 4.84-4.97(m，2H)5.08-5.35(m，5H)5.42-5.60(m，1H)5.75-6.07(m，3H)6.78(d，J＝8.6Hz，2H)6.92(s，1H)7.03(d，J＝8.6Hz，2H)7.32(brs，1H) ESI m/z＝653(M+Na)，655(M+2+Na). 实施例16 (1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-15℃下向2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-甲氧基苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(1.41g，2.23mmol)的氯仿(20mL)-乙腈(20mL)溶液中依次加入Et3SiH(2.16mL，13.4mmol)和BF3·Et2O(1.13mL，8.92mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(895mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)2.95-3.04(m，1H)3.21-3.30(m，1H)3.41-3.79(m，5H)3.81(s，3H)3.84-4.20(m，8H)4.25-4.42(m，4H)4.81-4.91(m，2H)5.09-5.33(m，6H)5.34-5.52(m，1H)5.79-6.04(m，3H)6.78(d，J＝8.9Hz，2H)6.87(s，1H)7.03(d，J＝8.9Hz，2H)7.21(brs，1H) ESI m/z＝637(M+Na)，639(M+2+Na). 实施例17 (1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成
在氩气流环境中，将(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(100mg，0.163mmol)、四(三苯基膦)钯(38mg，0.0325mmol)、N，N’-二甲基巴比妥酸(203mg，1.3mmol)以及四氢呋喃(1.0mL)的混合物在90℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温，加入到饱和碳酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1→5∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(63mg，85％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.35(t，J＝6.9Hz，3H)2.92-3.00(m，1H)3.22(t，J＝8.9Hz，1H)3.53-3.59(m，1H)3.72(dd，J＝11.7，6.7Hz，1H)3.82(s，3H)3.88-3.95(m，3H)3.99(q，J＝6.9Hz，2H)6.79(d，J＝8.7Hz，2H)6.98(s，1H)7.06(d，J＝8.71Hz，2H)7.20(s，1H).ESI m/z＝477(M+Na)，479(M+2+Na)，453(M-H)，455(M+2-H).mp 177.0-179.0℃. 实施例18
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[4-氯-3-(叔丁氧基羰基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-5℃下向1.0M异丙基溴化镁四氢呋喃溶液(2.23mL)和四氢呋喃(9mL)的混合物中加入2.6M正丁基锂己烷溶液(1.72mL)。搅拌0.5小时后，将反应混合物冷却至-78℃，加入叔丁基5-溴-2-氯苯甲酸酯(542mg，1.86mmol)的四氢呋喃(4.0ml)溶液。将该溶液搅拌1小时后，加入2，3，4，6-四-O-苄基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯(430mg，0.798mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液，再搅拌15分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[4-氯-3-(叔丁氧基羰基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(60mg，10％)。
ESI m/z＝789(M+Na)，791(M+2+Na) 接下来，在-40℃下向2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[4-氯-3-(叔丁氧基羰基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(60mg，0.0782mmol)的氯仿(1.0mL)-乙腈(1.0mL)溶液中依次加入Et3SiH(0.031mL，0.195mmol)和BF3·Et2O(0.015mL，0.117mmol)。搅拌1.5小时后，加入饱和碳酸钠水溶液，减压下浓缩有机溶剂。用乙酸乙酯萃取残渣，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯；5∶1)精制，得到标题化合物(26mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.61(s，9H)3.06-3.21(m，1H)3.51-3.64(m，1H)3.66-3.77(m，1H)3.78-4.06(m，5H)4.48-4.67(m，4H)4.84-4.95(m，3H)6.75(dd，J＝7.54，1.79Hz，2H)7.08-7.20(m，5H)7.24-7.46(m，15H)7.77(d，J＝2.02Hz，1H).ESIm/z＝768(M+Na)，770(M+2+Na). 实施例19
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[4-氯-3-[[(4-乙基苯基)氨基]羰基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(30mg，0.040mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入浓盐酸(1.0mL)，将反应液在室温下搅拌24小时、在40℃下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯。用水、饱和食盐水将其洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[4-氯-3-羧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇。
接下来，在(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[4-氯-3-羧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇和4-乙基苯胺(13mg，0.104mmol)的氯仿溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(13mg，0.069mmol)和1-羟基苯并三唑(9mg，0.069mmol)。将反应液在室温下搅拌21小时后，用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到上述N-酰苯胺化合物(22mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.15Hz，3H)2.65(q，J＝7.67Hz，1H)3.06-3.24(m，1H)3.50-3.61(m，1H)3.71(dd，J＝9.87，3.03Hz，1H)3.78-4.09(m，6H)4.52(s，2H)4.62(t，J＝10.34Hz，2H)4.84-4.98(m，3H)6.75-6.85(m，2H)7.08-7.56(m，25H)7.72(d，J＝2.02Hz，1H).ESI m/Z＝769(M-H).淡黄色粉末 实施例20
(1S)-1，5-脱水-1-[4-氯-3-[[(4-乙基苯基)氨基]羰基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-15℃下向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[4-氯-3-[[(4-乙基苯基)氨基]羰基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(20mg，0.025mmol)、三氟乙酸(0.5mL)、二甲基硫(0.3mL)、间甲苯酚(0.08mL)、乙二硫醇(0.02mL)的混合物中加入三氟甲磺酸(0.1mL)。搅拌15分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(6mg，54％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.23(t，J＝7.57Hz，3H)2.64(q，J＝7.79Hz，2H)3.00-3.07(m，1H)3.27(t，J＝8.71Hz，1H)3.59-3.64(m，1H)3.73-3.82(m，2H)3.89(d，J＝10.09Hz，1H)3.95(dd，J＝11.69，3.44Hz，1H)7.20(d，J＝8.25Hz，2H)7.47(s，2H)7.53(s，1H)7.56(d，J＝8.71Hz，2H).ESI m/Z＝438(M+Na)，440(M+2+Na).无色粉末 实施例21
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(羟甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-15℃下向2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(4.0g，6.05mmol)的氯仿(35mL)-乙腈(35mL)溶液中依次加入Et3SiH(5.8mL，36.3mmol)和BF3·Et2O(3.1mL，24.2mmol)。搅拌1.5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，用己烷∶乙酸乙酯＝10∶1洗净减压蒸馏除去溶剂得到的固体，得到无色粉末状标题化合物(3.2g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.07-3.18(m，1H)3.55(t，1H)3.72(dd，1H)3.78-4.01(m，5H)4.46-4.69(m，6H)4.87-4.96(m，3H)6.69(dd，J＝7.69，1.48Hz，2H)7.07-7.45(m，22H). 实施例22
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(溴甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在4℃下向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(羟甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(100mg，0.155mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.018mL)和三乙胺(0.021mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水将其洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(甲磺酰氧基甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(150mg)。然后，将(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(甲磺酰氧基甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(150mg)、LiBr(40mg，0.466mmol)和丙酮(3mL)的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应液后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层后，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到标题化合物(70mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.06-3.17(m，1H)3.55(t，J＝8.94Hz，1H)3.72(dd，1H)3.78-4.02(m，5H)4.41-4.65(m，6H)4.85-4.96(m，3H)6.66-6.72(m，J＝7.46，2.02Hz，2H)7.10-7.51(m，22H). ESI m/z＝726(M+NH4+).728(M+2+NH4+) 实施例23
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[(1-甲基-1H-吡咯基-2-基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在60℃下将(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(溴甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(200mg，0.282mmol)、1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡咯基(208mg，0.564mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(38mg，0.0423mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(36mg，0.0987mmol)、KF(67mg，1.16mmol)、CsCO3(257mg，0.792mmol)和1，4-二噁烷(5mL)的混合物搅拌8小时。过滤不溶物后，将浓缩滤液得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到标题化合物(190mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.04-3.16(m，1H)3.32(s，3H)3.53(t，J＝8.70Hz，1H)3.67-3.75(m，1H)3.75-4.00(m，7H)4.46-4.56(m，3H)4.60(d，J＝10.57Hz，1H)4.84-4.96(m，3H)5.89(dd，J＝3.73，1.55Hz，1H)6.04(t，J＝3.03Hz，1H)6.49-6.54(m，1H)6.70(dd，J＝7.62，1.71Hz，2H)7.05-7.18(m，7H)7.22-7.36(m，14H) 7.39-7.46(m，1H).ESI m/Z＝710(M+H)，732(M+Na). 实施例24 (1S)-1，5-脱水-1-[3-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成
在-15℃下向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(190mg)、三氟乙酸(1.0mL)、二甲基硫(0.6mL)、间甲苯酚(0.16mL)、乙二硫醇(0.04mL)的混合物中加入三氟甲磺酸(0.2mL)。搅拌15分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(16mg，17％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.92-3.05(m，1H)3.19-3.29(m，1H)3.39(s，3H)3.59(t，J＝9.64Hz，1H)3.68-3.83(m，3H)3.86-4.02(m，3H)5.80-5.87(m，1H)5.94(t，J＝3.11Hz，1H)6.55(d，J＝1.87Hz，1H)7.03(dd，J＝6.99，1.71Hz，1H)7.12-7.28(m，3H).ESI m/Z＝372(M+Na). 实施例25
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在室温下向4-甲氧基吲哚(83mg，0.564mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入氢化钠(22mg，0.564mmol；60％油)，搅拌20分钟。在该溶液中加入(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(溴甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(200mg，0.282mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液，在室温下搅拌3小时，加入水。用乙酸乙酯对其进行萃取，用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到标题化合物(290mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.05-3.14(m，1H)3.46-3.56(m，1H)3.66-3.74(m，1H)3.76-3.92(m，5H)3.95(s，3H)4.46(d，J＝10.10Hz，1H)4.52(s，2H)4.59(d，J＝10.57Hz，1H)4.84-4.93(m，3H)5.25(d，J＝2.49Hz，2H)6.46-7.39(m，29H).ESI m/z＝793(M+NH4) 实施例26
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用与实施例11相同的方法，由(4-溴苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷(2.17g)和2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.50g)得到无色油状标题化合物(253mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.03-3.15(m，1H)3.52(t，J＝8.78Hz，1H)3.66-3.74(m，1H)3.75-3.97(m，6H)4.43-4.55(m，3H)4.56-4.74(m，3H)4.84-4.94(m，3H)6.62-6.70(m，4H)7.00(d，J＝8.70Hz，2H)7.06-7.20(m，6H)7.21-7.41(m，16H) ESI m/z＝740(M+NH4). 实施例27
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苄基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在4℃下向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(364mg，0.504mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸钾(91mg，0.660mmol)和溴代乙酸甲酯(0.058mL，0.610mmol)，在室温下搅拌5小时。加入水后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到无色油状标题化合物(334mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.05-3.15(m，1H)3.52(t，J＝8.94Hz，1H)3.66-3.75(m，1H)3.75-3.98(m，10H)4.41-4.64(m，6H)4.83-4.95(m，3H)6.60 6.79(m，4H)6.98-7.19(m，8H)7.22-7.36(m，16H).ESIm/Z＝817(M+Na). 实施例28
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[4-(羧基甲氧基)苄基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[[4-(甲氧基羰基甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(180mg，0.226mmol)的水-甲醇-四氢呋喃(1∶3∶3，1.4mL)溶液中加入氢氧化锂1水合物(11mg，0.27mmol)，室温下搅拌30分钟。加入10％HCl使反应液呈酸性，用乙酸乙酯萃取析出的残渣。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色粉末状标题化合物(149mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 3.04-3.15(m，1H)3.46-3.58(m，1H)3.66-3.96(m，7H)4.41-4.54(m，3H)4.55-4.63(m，3H)4.82-4.95(m，3H)6.65(dd，J＝8.00，1.48Hz，2H)6.76(d，J＝8.86Hz，2H)7.00-7.36(m，24H).ESI m/z＝798(M+NH4)，779(M-H). 实施例29
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苄基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[4-(羧基甲氧基)苄基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(149mg，0.191mmol)的氯仿溶液(2mL)中加入2M二甲基胺的四氢呋喃溶液(0.19mL，0.382mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.229mmol)和1-羟基苯并三唑(31mg，0.229mmol)。在室温下将反应液搅拌1.5小时后，用氯仿稀释，用水、饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到标题化合物(128mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.96(s，3H)3.05(s，3H)3.06-3.14(m，1H)3.52(t，J＝8.86Hz，1H)3.68-3.74(m，1H)3.76-3.96(m，7H)4.44-4.54(m，3H)4.56-4.63(m，3H)4.85-4.93(m，3H)6.65(dd，J＝7.93，1.55Hz，2H)6.76-6.83(m，2H)7.01-7.18(m，8H)7.22-7.35(m，16H).ESI m/Z＝825(M+NH4). 实施例30
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[[[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)氧]苯基]甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在4℃下向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苄基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(88mg，0.109mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入1.2M硼烷四氢呋喃络合物(0.54mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液冷却至4℃，加入甲醇浓缩。在得到的残渣中加入1，4-二噁烷(1.0mL)和6M HCl(0.5mL)，在40℃下搅拌2分钟。在其中加入2M氢氧化钠水溶液，调整至碱性，用乙酸乙酯对其进行萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用NH型硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到无色固体状标题化合物(43mg，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.35(s，6H)2.68-2.81(m，2H)3.04-3.16(m，1H)3.52(t，J＝8.70Hz，1H)3.66-3.76(m，1H)3.76-4.10(m，9H)4.47(d，J＝10.10Hz，1H)4.52(s，2H)4.60(d，J＝10.72Hz，1H)4.84-4.94(m，3H)6.65(dd，J＝7.85，1.32Hz，2H)6.72-6.81(m，2H)7.00-7.18(m，8H)7.20-7.36(m，16H).ESI m/Z＝794(M+H). 实施例31
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[[[4-(2-羟基乙基)氧代]苯基]甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在4℃下向(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苄基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(102mg，0.128mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中加入LiAlH4(12mg，0.321mmol)，搅拌2.5小时。滴入水后，加入28％氨水，过滤不溶物。用乙酸乙酯萃取滤液，用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色结晶的标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.06-3.14(m，1H)3.52(t，J＝8.86Hz，1H)3.67-3.74(m，1H)3.77-4.04(m，11H)4.47(d，J＝9.95Hz，1H)4.52(s，2H)4.60(d，J＝10.72Hz，1H)4.86-4.93(m，3H)6.62-6.68(m，2H)6.73-6.79(m，2H)7.02-7.18(m，8H)7.21-7.35(m，16H).ESI m/Z＝784(M+NH4). 实施例32
2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[5-(4-乙氧基苄基)吡啶-3-基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 与实施例15相同地由3-溴-5-(4-乙氧基苄基)吡啶(1.83g，6.26mmol)配制格氏试剂，得到茶色油状标题化合物(508mg，29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝6.99Hz，3H)2.98-3.18(m，1H)3.29 3.47(m，2H)3.56 4.05(m，12H)4.06-4.43(m，4H)4.77 4.91(m，2H)5.07-5.37(m，7H)5.79-6.04(m，3H)6.81(d，J＝8.86Hz，2H)7.04(d，J＝8.86Hz，2H)7.72(s，1H)8.41(d，J＝1.86Hz，1H)8.70(d，J＝2.18Hz，1H).ESI m/z＝568(M+H)，590(M+Na). 实施例33
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[5-(4-乙氧基苄基)吡啶-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用与实施例16相同的方法，由2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[5-(4-乙氧基苄基)吡啶-3-基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(508mg，0.894mmol)得到无色油状标题化合物(137mg，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝6.99Hz，3H)2.93-3.06(m，1H)3.25(t，J＝8.94Hz，1H)3.30-3.44(m，1H)3.49-4.05(m，12H)4.15(dd，J＝12.05，5.98Hz，1H)4.24-4.42(m，3H)4.80-4.92(m，2H)5.08-5.42(m，7H)5.78-6.03(m，3H)6.81(d，J＝8.70Hz，2H)7.03(d，J＝8.70Hz，2H)7.48(s，1H)8.42(dd，J＝16.16，2.18Hz，2H).ESI m/Z＝552(M+H). 实施例34
(1S)-1，5-脱水-1-[5-(4-乙氧基苄基)吡啶-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用与实施例17相同的方法，由(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[5-(4-乙氧基苄基)吡啶-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(137mg，0.248mmol)得到无色粉末状标题化合物(71mg，73％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.36(t，J＝7.18Hz，3H)3.01-3.05(m，1H)3.23-3.27(m，1H)3.60(dd，J＝10.32，8.94Hz，1H)3.71-3.78(m，2H)3.84(d，J＝10.55Hz，1H)3.92-3.97(m，3H)3.99(q，J＝7.18Hz，2H)6.82-6.85(m，2H)7.10-7.13(m，2H)7.64(t，J＝2.06Hz，1H)8.28(d，J＝2.29Hz，1H)8.34(d，J＝2.29Hz，1H).ESI m/Z＝392(M+Na)，390(M-H). 实施例35
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[5-(4-乙基苄基)噻吩-2-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用与实施例15和16相同的方法，由2-溴-5-(4-乙基苄基)噻吩(1.0g，3.55mmol)得到黄色油状标题化合物(890mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(t，J＝7.62Hz，3H)2.62(q，J＝7.62Hz，2H)2.91-3.03(m，1H)3.20(t，J＝9.01Hz，1H)3.43-3.79(m，5H)3.90-4.07(m，6H)4.09-4.18(m，1H)4.24-4.41(m，3H)4.92-5.02(m，2H)5.09-5.32(m，6H)5.50-5.66(m，1H)5.79-6.05(m，3H)6.61(d，J＝3.57Hz，1H)6.85(d，J＝3.42Hz，1H)7.07-7.16(m，4H).ESI m/z＝563(M+Na). 实施例36
(1S)-1，5-脱水-1-[5-(4-乙基苄基)噻吩-2-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用与实施例17相同的方法，由(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[5-(4-乙基苄基)噻吩-2-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(890mg，1.64mmol)得到无色粉末状标题化合物(570mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.20(t，J＝7.62Hz，3H)2.60(q，J＝7.62Hz，2H)2.92-3.03(m，1H)3.19(t，J＝8.86Hz，1H)3.50-3.63(m，2H)3.72(dd，J＝11.58，6.45Hz，1H)3.93(dd，J＝11.50，3.73Hz，1H)4.03(t，J＝4.97Hz，3H)6.58-6.67(m，1H)6.83(d，J＝3.57Hz，1H)7.08-7.17(m，4H).ESI m/z＝403(M+Na)，379(M-H). 实施例37
2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[3-[(E或Z)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在冰冷却下向(4-乙基苄基)三苯基氯化鏻(1.64g，3.93mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入2M二异丙基胺锂(庚烷/四氢呋喃/乙基苯溶液，2.0mL，4.0mmol)，在室温下搅拌1小时。将该溶液滴加到2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.52g，786μmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～3∶1)精制，得到无色油状标题化合物(0.49g，82％，E/Z混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.10-1.32(m，3H)2.48-2.74(m，2H)2.90-3.10(m，J＝38.55Hz，1H)3.47-3.71(m，2H)3.78-4.21(m，5H)4.41-4.73(m，4H)4.80-4.99(m，3H)6.50-6.99(m，3H)7.03-7.61(m，27H).ESI m/z＝785(M+Na). 实施例38
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[(E或Z)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-10℃下向2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[3-[(E或Z)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.49g，642μmol)的乙腈(20mL)溶液中，依次加入Et3SiH(0.35mL，1.92mmol)和BF3·Et2O(0.20mL，1.28mmol)，在该温度下搅拌10分钟。在反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(0.31g，66％，E/Z混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.13-1.31(m，3H)2.46-2.72(m，2H)3.04-3.18(m，1H)3.47-3.62(m，1H)3.68-4.02(m，6H)4.45-4.66(m，4H)4.85-4.96(m，3H)6.49-6.80(m，3H)6.92-7.62(m，27H).ESI m/z＝769(M+Na). 实施例39
(1S)-1，5-脱水-1-[3-[2-(4-乙基苯基)乙基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[(E或Z)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(0.30g，401μmol)的乙醇(5mL)溶液中加入20wt％氢氧化钯-炭粉末(300mg)，用氢气置换系统内部。在室温下搅拌3天后，用硅藻土滤除体系内的不溶物。将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(13mg，8％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)d ppm 1.20(t，J＝7.62Hz，3H)2.59(q，J＝7.62Hz，2H)2.85(s，4H)2.95-3.07(m，1H)3.21-3.28(m，1H)3.54-3.68(m，1H)3.69-3.83(m，3H)3.95(dd，J＝11.42，3.65Hz，1H)7.00-7.11(m，5H)7.13-7.28(m，3H).ESI m/z＝411(M+Na)，387(M-H). 实施例40
2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在镁(1.11g，45.7mmol)、1-溴-3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯(0.401g，1.33mmol)以及四氢呋喃(7mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(5滴)，将该混合物加热回流1.5小时。将反应液冷却至室温，在该溶液中滴入2，3，4，6-四-O-烯丙基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯(0.38g，1.06mmol)的四氢呋喃(5mL)，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到无色油状标题化合物(42mg，7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.16-1.30(m，3H)2.55-2.72(m，2H)2.90-3.03(m，1H)3.31-4.44(m，16H)4.82-4.94(m，2H)5.09-5.49(m，6H)5.80-6.05(m，5H)6.29-6.45(m，1H)7.08-7.32(m，6H)7.42-7.52(m，2H).ESI m/z＝599(M+Na)，575(M+H). 实施例41
(1S)-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1，5-脱水-1-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-10℃下向2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(42mg，72μmol)的乙腈(3mL)溶液中依次加入Et3SiH(35μL，218μmol)和BF3·Et2O(20μL，145μmol)，在该温度下搅拌10分钟。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～8∶1)精制，得到无色油状标题化合物(28mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.17-1.30(m，J＝7.62，7.62，7.62Hz，3H)2.57-2.71(m，2H)2.95-3.05(m，1H)3.26(t，J＝8.86Hz，1H)3.50(d，J＝6.68Hz，2H)3.58-3.91(m，5H)3.94-4.21(m，3H) 4.23-4.44(m，3H)4.84-4.95(m，2H)5.09-5.52(m，8H)5.71-6.46(m，6H)7.09-7.29(m，8H).ESI m/z＝583(M+Na). 实施例42
(1S)-1，5-脱水-1-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1，5-脱水-1-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(26mg，46μmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(11mg，9μmol)以及1，3-二甲基巴比妥酸(58mg，370μmol)，加热回流2.5小时。在冰冷却下向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制。再利用硅胶柱色谱(NH硅胶，氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到标题化合物(13mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)d ppm 1.14-1.27(m，J＝7.98，7.98，7.98Hz，3H)2.54-2.68(m，2H)2.95-3.05(m，1H)3.22-3.30(m，1H)3.51(d，J＝6.37Hz，1H)3.56-3.68(m，2H)3.70-3.83(m，3H)3.95(dd，J＝11.35，3.57Hz，1H)5.72-6.59(m，2H)7.07-7.30(m，8H).ESI m/z＝423(M+Na)，399(M-H). 实施例43
(1S)-1，5-脱水-1-[3-[3-(4-乙基苯基)丙基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-1，5-脱水-1-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(13mg，32μmol)的乙醇(2mL)溶液中加入20wt％氢氧化钯-炭粉末(20mg)，用氢气置换系统内部。在室温下搅拌2天后，通过硅藻土过滤系统内的不溶物。将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到无色粉末状标题化合物(8mg，62％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)d ppm 1.20(t，J＝7.57Hz，3H)1.87-1.94(m，2H)2.56-2.63(m，6H)2.98-3.03(m，1H)3.26(t，J＝8.25Hz，1H)3.59-3.64(m，J＝10.32，8.94Hz，1H)3.71-3.82(m，3H)3.95(dd，J＝11.46，3.67Hz，1H)7.05-7.12(m，5H)7.14-7.25(m，3H)..ESI m/z＝425(M+Na)，401(M-H). 实施例44
2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[7-(4-甲基苄基)-1-苯并噻吩-3-基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在镁(77mg，3.19mmol)、3-溴-7-(4-甲基苄基)-1-苯并噻吩(0.92g，2.90mmol)以及四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(5滴)，将该混合物加热回流30分钟。将反应液冷却至室温，在冰冷却下向该溶液中滴入2，3，4，6-四-O-烯丙基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-内酯(0.51g，1.45mmol)的四氢呋喃(5mL)，搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到黄色油状标题化合物(0.76g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 2.31(s，3H)3.21(dd，J＝11.81，6.06Hz，1H)3.29(s，1H)3.46-3.93(m，6H)3.96-4.02(m，J＝4.66Hz，2H)4.15-4.26(m，4H)4.30(d，J＝5.75Hz，2H)4.42(dd，J＝12.12，5.91Hz，1H)4.57-4.78(m，2H)5.10-5.40(m，7H)5.80-6.08(m，3H)7.05-7.17(m，5H)7.32(t，1H)7.63(s，1H)8.19(d，J＝7.46Hz，1H).ESI m/z＝615(M+Na)，591(M-H). 实施例45
(1S)-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1，5-脱水-1-[7-(4-甲基苄基)-1-苯并噻吩-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用与实施例16相同的方法，由2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[7-(4-甲基苄基)-1-苯并噻吩-3-基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖合成标题化合物(86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 2.31(s，3H)2.99-3.10(m，1H)3.27-3.40(m，2H)3.66-3.87(m，5H)4.00(d，J＝5.75Hz，2H) 4.15 4.26(m，4H)4.31(d，J＝6.84Hz，2H)4.40(dd，J＝12.05，5.83Hz，1H)4.63-4.82(m，2H)5.09-5.37(m，7H)5.80-6.07(m，3H)7.04-7.17(m，5H)7.32(t，1H)7.41(s，1H)7.89(d，J＝7.93Hz，1H).ESI m/z＝599(M+Na). 实施例46
(1S)-1，5-脱水-1-[7-(4-甲基苄基)-1-苯并噻吩-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用与实施例17相同的方法由(1S)-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1，5-脱水-1-[7-(4-甲基苄基)-1-苯并噻吩-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇合成无色粉末状标题化合物(76％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)d ppm 2.26(s，2H)3.03-3.14(m，1H)3.32-3.40(m，1H)3.62-3.72(m，1H)3.77(dd，J＝11.50，6.37Hz，1H)3.93-4.06(m，2H)4.14(s，2H)4.32(d，J＝10.26Hz，1H)7.01-7.17(m，5H)7.33(t，1H)7.48(s，1H)7.90(d，J＝7.31Hz，1H).ESI m/z＝439(M+Na)，415(M-H). 通过使用相应的起始原料与反应物，进行与上述实施例相同的操作，得到了下述表中所示的本发明化合物。将上述实施例中得到的本发明化合物一并示于表1中。
表1 试验例1 在37℃下将基于文献(Aanal.Biochem.，第201卷，301项，1984年)记载的方法制作的大鼠肾刷状缘膜囊(brush border membranevehicleBBMV)的混悬液(蛋白浓度4mg/mL)预培养2分钟后，在其中加入150μL混合了溶解于DMSO的试验化合物(DMSO终浓度为1％)以及100mM甘露醇、100mM NaSCN或KSCN、10mMHEPES/Tris pH7.4、D-葡萄糖(终浓度为0.1mM)、D-[6-3H]葡萄糖(安玛西亚)1μCi的反应液。在37℃下反应5秒钟后，向反应混合物中加入冰冷却的1mL反应停止液(150mM NaCl、10mM HEPES/TrispH7.4、0.3mM根皮苷)，使反应停止后，马上用孔径为0.45μm的膜过滤器(HAWP02500、Millipore)，进行快速过滤，分离BBMV。用4.5mL冰冷却的反应停止液将该膜过滤器洗净3次，充分干燥后，用液态闪烁计数器(Beckman)测定放射活性，定量被膜过滤器上的BBMV摄取的葡萄糖量。
以未添加化合物时的葡萄糖摄取量作为100％，计算添加化合物时的葡萄糖摄取量被抑制50％的化合物浓度(IC50值)。
其结果如表2所示。表2 试验例2 人SGLT1和人SGLT2的克隆与向表达载体的导入 由来源于人小肠的mRNA逆转录人SGLT1序列(NM_000343)后，进行扩增，导入pCMV-tag5A(Stratagene公司)中。利用同样的方法由来源于人肾的mRNA制作人SGLT2序列(NM_003041)，导入pcDNA3.1+hygro(Invitrogen公司)中。确认了各克隆序列与已经报道的序列一致。
稳定地表达人SGLT1以及人SGLT2的CHO-k1细胞的制作 用Lipofectamine 2000(Invitrogen公司)将人SGLT1以及人SGLT2表达载体转染至CHO-K1细胞。在浓度为500μg/mL的遗传霉素(geneticin)(SGLT1)或潮霉素(hygromycin)(SGLT2)的存在下培养SGLT表达细胞，选择耐性株，按照如下所述的试验得到糖摄取比活性作为指标。
细胞中钠依赖性糖摄取抑制试验 在钠依赖性葡萄糖摄取活性抑制试验中使用稳定地表达人SGLT1或人SGLT2的细胞。
在1mL前处理用缓冲液(140mM氯化胆碱、2mM KCl、1mMCaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES/5mM Tris、pH7.4)中培养细胞20分钟。除去前处理用缓冲液，加入200μL含有试验化合物的摄取用缓冲液(含有[14C]甲基-α-D-吡喃型葡萄糖苷的甲基-α-D-吡喃型葡萄糖苷(抑制SGLT1时为0.1mM、抑制SGLT2时为1mM)、140mMNaCl、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES/5mM TrispH7.4)，在37℃下进行30分钟(SGLT1)或1小时(SGLT2)摄取反应。用1mL洗净用缓冲液(10mM甲基-α-D-吡喃型葡萄糖苷、140mM氯化胆碱、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES/5mMTris，pH7.4)将反应后细胞洗净2次，溶于400μL 0.2M NaOH溶液。加入Aquazole2(Perkin Elmer公司)，充分混合后，用液态闪烁计数器(Beckman Coulter公司)测定放射活性。配制不含有试验化合物的摄取用缓冲液作为对照组。配制不含有NaCl而含有氯化胆碱的摄取用缓冲液作为基础摄取用缓冲液。
使用适当的6个浓度试验化合物计算IC50值，相对于对照组的糖摄取量(100％)，计算糖摄取量被抑制50％时的试验化合物浓度(IC50值)。结果如表3所示。
表3 产业上的可利用性 根据本发明能提供具有钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT2)抑制活性、通过促进尿糖排泄显示降血糖作用的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物，并且能提供归因于目前不存在的新型骨架的优良的糖尿病治疗药。另外，本发明的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物，由于结晶生良好，所以不需要与氨基酸等共结晶，容易精制、保存、制剂化，适于作为医药品进行处理。
权利要求
1、下述式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
A表示-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-、-O-、-S-、-NH-或-(CH2)nCH＝CH-，其中，n表示0～3的整数，
Ar1表示亚芳基、杂亚芳基或杂环亚烷基，
Ar2表示芳基、杂芳基或杂环烷基，
R5、R6、R7、R8、R9以及R10相同或不同，表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-(CH2)m-Q，其中，m表示0～4的整数，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHS O2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7，其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(vi)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，
(vii)-ORf，其中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14中的1个以上取代基取代的芳基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra13、Ra14、Ra15分别表示C1-6烷基，
或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra16表示C1-6烷基，
(viii)-NHRg，其中，Rg表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa17中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra17表示C1-6烷基，
(ix)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa18中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，其中，Ra18表示C1-6烷基，
(x)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19中的1个以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(xi)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa20中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra20表示C1-6烷基，
(xii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21中的1个以上取代基取代的杂芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
(xiii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基，
(xiv)C2-6链烯基，或
(xv)C2-6炔基。
2、下述式IA表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
A表示-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-、-O-、-S-、-NH-或-(CH2)nCH＝CH-，其中，n表示0～3的整数，
Ar1表示亚芳基、杂亚芳基或杂环亚烷基，
Ar2表示芳基、杂芳基或杂环烷基，
R5’、R6’、R7’、R8’、R9’以及R10’相同或不同，表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-(CH2)m-Q，其中，m表示0～4的整数，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7，其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(vi)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，
(vii)-ORf，其中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14中的1个以上取代基取代的芳基，或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra13、Ra14、Ra15分别表示C1-6烷基，
(viii)-NHRg，其中，Rg表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa17中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra17表示C1-6烷基，
(ix)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa18中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，其中，Ra18表示C1-6烷基，
(x)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19中的1个以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(xi)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa20中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra20表示C1-6烷基，
(xii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21中的1个以上取代基取代的杂芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
(xiii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基。
3、如权利要求1或2所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中Ar1为亚芳基。
4、如权利要求1或2所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中Ar1为亚苯基或亚萘基。
5、如权利要求1～4中任一项所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中A为-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-O-或-(CH2)nCH＝CH-，式中n表示0～3的整数。
6、如权利要求1～4中任一项所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中A为-CH2-。
7、如权利要求1～6中任一项所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中Ar2为苯基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或异噁唑基。
8、下述式II表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
RA、RB、RC以及RD中的至少一个表示氢原子，其他相同或不同，表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-(CH2)m-QA，其中，m表示0～4的整数，QA表示-NH2、-CO2H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7，其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(vi)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，
(vii)-ORf，其中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14中的1个以上取代基取代的芳基，其中，Ra13、Ra14分别表示C1-6烷基，
可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra15表示C1-6烷基，
(viii)-NHRg，其中，Rg表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa17中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra17表示C1-6烷基，
(ix)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19中的1个以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(x)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基，
RE、RF以及RG相同或不同，表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-(CH2)m-Q，其中，m表示0～4的整数，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7，其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(vi)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，
(vii)-ORf，其中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14中的1个以上取代基取代的芳基，其中，Ra13、Ra14分别表示C1-6烷基，
可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra15、Ra16分别表示C1-6烷基，
(viii)-NHRg，其中，Rg表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa17中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra17表示C1-6烷基，
(ix)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa18中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，其中，Ra18表示C1-6烷基，
(x)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19中的1个以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(xi)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa20中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra20表示C1-6烷基，
(xii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21中的1个以上取代基取代的杂芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
(xiii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基，
(xiv)C2-6链烯基，或
(xv)C2-6炔基。
9、如权利要求8所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中，
RA和RC表示氢原子，
RB表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基，
-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，或
-ORf1，其中，Rf1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基、或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra15表示C1-6烷基，
RD表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基或-ORf2，其中，Rf2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基、或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra15表示C1-6烷基，
RE和RF相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-8烷基或-ORc3，其中，Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，
RG表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-(CH2)m-Q，其中，m表示0～4的整数，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHS O2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7，其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及R d4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(vi)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，
(vii)-ORf，其中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14中的1个以上取代基取代的芳基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra13、Ra14、Ra15、Ra16分别表示C1-6烷基，
(viii)-NHRg，其中，Rg表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa17中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra17表示C1-6烷基，
(ix)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa18中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，其中，Ra18表示C1-6烷基，
(x)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19中的1个以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(xi)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa20中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra20表示C1-6烷基，
(xii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21中的1个以上取代基取代的杂芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
(xiii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基。
10、如权利要求9所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中，
RB表示氢原子、C1-6烷基，-ORf1或卤原子，其中，Rf1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，
RD表示氢原子、羟基、-ORf1，其中，Rf1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基、或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra15表示C1-6烷基。
11、如权利要求9或10所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中，
RG表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7，
其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(xviii)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，
(xix)-ORf，其中，Rf表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa14中的1个以上取代基取代的芳基，可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，或可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra13、Ra14、Ra15、Ra16分别表示C1-6烷基，
(xx)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19中的1个以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(xxi)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa20中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra20表示C1-6烷基，
(xxii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21中的1个以上取代基取代的杂芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
(xxiii)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基。
12、如权利要求11所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中，
RG表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7，
其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(xviii)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，
(xix)-ORf2，其中，Rf2表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，其中，Ra13表示C1-6烷基，或
可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra16表示C1-6烷基，
(xx)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22中的1个以上取代基取代的杂环烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基。
13、下述式III表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
RH以及RI相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基，或
-ORf1，其中，Rf1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，或
可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa15中的1个以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra15表示C1-6烷基，
Ar3为噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或异噁唑基，
R8a以及R9a相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基或-ORc3，Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，
R10a表示氢原子、可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19中的1个以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，或
可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21中的1个以上取代基取代的杂芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基。
14、如权利要求1或2所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中Ar1为杂亚芳基。
15、如权利要求14所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中A为-(CH2)n-，n表示0～3的整数。
16、下述式IV表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的1个以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
Ar4为亚噻吩基、亚苯并[b]噻吩基或亚吡啶基，
R20a以及R21a相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基或-ORc3，其中Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，
RJ以及RK相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-8烷基或-ORc3，其中Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，
RL表示(i)氢原子、(ii)卤原子、(iii)羟基、(iv)可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基，(v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7，
其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7环烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(xviii)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整数，Q’表示羟基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，
(xix)-ORf2，其中，Rf2表示可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa13中的1个以上取代基取代的C3-7环烷基，Ra13表示C1-6烷基，或
可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa16中的1个以上取代基取代的杂环烷基，Ra16表示C1-6烷基，或
(xx)可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa22中的1个以上取代基取代的杂环烷基，Ra22表示C1-6烷基。
17、如权利要求16所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，其中，RL是氢原子、卤原子、C1-8烷基或-ORc3，Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基。
18、一种药物，其中含有权利要求1～17中任一项所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物。
19、如权利要求18所述的药物，该药物是钠依赖性葡萄糖共转运载体2的活性抑制剂。
20、如权利要求19所述的药物，该药物是糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病并发症的预防或治疗药。
21、一种药物，其中含有如权利要求1～17中任一项所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物、和选自胰岛素增敏剂、糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素制剂以及二肽基肽酶IV抑制剂中的至少1种药物，所述胰岛素增敏剂选自PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂以及PPARα/γ/δ激动剂。
22、一种药物，其中含有如权利要求1～17中任一项所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物、和选自羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂以及食欲抑制剂中的至少1种药物。
23、式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物的制备方法，
所述方法包括以下工序按照下述反应流程，向式VIII所示的硫内酯中加入多于1当量的式IX所示的格氏试剂得到化合物V的工序；还原化合物V的工序；根据需要将得到的化合物脱保护的工序，
式中，R11、R12、R13以及R14相同或不同，表示C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的一种以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra1表示C1-6烷基，X为卤原子，Ar1、Ar2、R5、R6、R7、R8、R9以及R10与权利要求1中的定义相同。
24、如权利要求23所述的方法，其中，式IX所示的格氏试剂的添加工序是相对于式VIII所示的硫内酯添加约0.8～约1.2当量R30MgX后，添加式IX所示的格氏试剂，得到化合物V的工序，其中R30表示C1-8烷基或C3-7环烷基，X表示卤原子。
25、式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物的制备方法，
所述方法包括以下工序按照下述方案，向式X所示的化合物中加入式XI所示的试剂得到化合物XII的工序(1)；在Y是羟基的情况下，进一步还原化合物XII，β型立体选择性地得到Y是氢的化合物的工序(2)；进而根据需要将工序(1)或(2)中得到的化合物脱保护的工序，
式中，Y表示氢原子或羟基，Y是氢原子时，1位是S构型，
R11、R12、R13以及R14相同或不同，表示C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的一种以上取代基取代的C7-12芳烷基，Ra1表示C1-6烷基，Ar2、R8、R9以及R10与权利要求1中的定义相同，RA、RB、RC以及RD与权利要求8中的定义相同，
Aa表示-CH(W)(CH2)n’-、-CONH(CH2)n-或-CH＝CH-，其中，W是氢原子或羟基，n是0～3的整数，n’表示0～2的整数，
Ea是-CHO、-CO2H或-CH2X，
Da表示-(CH2)n’Li、-(CH2)n’MgX、-CH2PPh3+X-、-CH2PO(ORa23)、-(CH2)nNH2或-SnBu4，其中，X是卤原子，Ra23表示C1-6烷基，n是0～3的整数，n’表示0～2的整数，
Ea是-CHO时，与Da是-(CH2)n’Li、-(CH2)n’MgX、-CH2PPh3+X-或-CH2PO(ORa23)的试剂XI反应，得到Aa是-CH(W)(CH2)n’-或-CH＝CH-的化合物XII，
Ea是-CO2H时，与Da是-(CH2)nNH2的试剂XI缩合，得到Aa是-CONH(CH2)n-的化合物XII，
Ea是-CH2X时，与Da是-SnBu4的试剂XI缩合，得到Aa是-CH2的化合物XII。
26、下述式XIII表示的化合物或其盐或它们的水合物，
式中，Y表示氢原子或羟基，Y是氢原子时，1位是S构型，
R21、R22、R23以及R24相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被选自卤原子、-NO2以及-OMe中的一种以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra1和Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
Y是氢原子时，R21、R22、R23以及R24不同时为氢原子，其他符号与权利要求1中的定义相同。
27、下述式XIV表示的化合物或其盐或它们的水合物，
式中，Y表示氢原子或羟基，Y是氢原子时，1位是S构型，
E表示-CHO、-CO2H或-CO2Ra24、-CH2Ma、1，3-二氧戊环-2-基或1，3-二噁烷-2-基，其中，Ra24表示C1-6烷基，Ma表示羟基或卤原子，
R21、R22、R23以及R24与权利要求26中的定义相同，
RA、RB、RC以及RD与权利要求8中的定义相同。
28、下述式XV表示的化合物或其盐，
式中，Ar5是噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基或苯基，
G1表示卤原子，
G2表示氢原子或羟基，G2′表示氢原子或与G2一起表示氧代，
G3a表示氢原子、卤原子、羟基、可以被选自卤原子和羟基中的1个以上取代基取代的C1-8烷基、-SRa25、-SORa25、-SO2Ra25、-ORh1、可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa19中的1个以上取代基取代的芳基，其中，Ra25表示C1-6烷基，Rh1表示可以被卤原子取代的C1-6烷基或C7-10芳烷基，Ra19表示C1-6烷基，或
可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基以及-ORa21中的1个以上取代基取代的杂芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
G3b以及G3c相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、C1-8烷基或-ORc3，其中Rc3表示可以被卤原子取代的C1-6烷基，
G4表示可以被卤原子取代的C1-6烷基或卤原子，Rh2表示可以被卤原子取代的C1-6烷基或C7-10芳烷基。
全文摘要
本发明提供具有SGLT2的活性抑制作用、以下述式表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制药学上允许的盐或它们的水合物，以及以上述化合物作为有效成分的药物，特别是糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病并发症的预防或治疗药。本发明还提供1-硫代-D-葡萄糖醇化合物的制备方法及其中间体。
文档编号A61K45/00GK101103013SQ20068000191
公开日2008年1月9日 申请日期2006年1月10日 优先权日2005年1月7日
发明者柿沼浩行, 桥本优子, 大井隆宏, 高桥仁美 申请人:大正制药株式会社