专利名称：外用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种能提高生理活性成分的透皮吸收性的外用组合物。
背景技术：
适用于皮肤或粘膜的外用组合物，有贴剂、软膏剂、霜剂、洗剂、固体制剂等各种各样的剂型。外用组合物，可以相应于其剂型的形态适用于皮肤患部，但是由于存在阻止来自外界的异物的入侵的角质层，使外用组合物中的生理活性成分的透皮吸收降低。因此，对于外用组合物而言，使所含的生理活性成分有效的浸透到皮肤就很重要。
以往，为了促进透皮吸收，进行了各种研究，例如，作为提高透皮吸收性的外用制剂，报道了含有卵磷脂和亲水性非离子型表面活性剂的脂质体制剂(专利文献1)、含有磷脂质和特定的多元醇的外用组合物(专利文献2)等。
另一方面，磷脂质存在于大豆、蛋黄等天然动植物中，其几乎都是可以用于食品的安全性较高的成分，也可以混合于药品或化妆品原料进行使用的。对于该磷脂质，已知具有表面活性效果以及保湿性，并且还知道如果混入外用组合物促进生理活性成分的透皮吸收。但是，基于磷脂质的作用的生理活性成分的透皮吸收性，未能得到满足，需要进一步提高透皮吸收促进作用。另外，目前却不知通过组合磷脂质和醇醚，能够达到生理活性成分的透皮吸收的效果。
另外，对于混合于外用组合物中的生理活性成分中的维生素A、维生素C、黄嘌呤衍生物、泛醌和透明质酸，据报道有各种有用的生理活性。然而，对于可提高这些生理活性成分的透皮吸收性，起到所期望的有用效果所适合的外用组合物的配方却不清楚。
特别是对于透明质酸，已知其分子量为几千～500万非常之大，即使透皮适用，但也仅停留在表皮难以浸透到皮肤内部。为此，对于以往的含有透明质酸的外用组合物，具有不能充分获得基于透明质酸的有用生理作用的缺点。
专利文献1日本特开昭62-95134号公报
专利文献2日本特开平10-194994号公报
发明内容
本发明的目的在于提供一种生理活性成分的透皮吸收性优良的外用组合物。本发明的目的还在于提供一种外用组合物，其维生素A、维生素A衍生物、维生素C、特定的维生素C衍生物、黄嘌呤衍生物、泛醌、透明质酸或透明质酸衍生物的透皮吸收性优良。
本发明人等发现，通过使用含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚的外用组合物，可以解决上述课题。具体而言，发现以特定比例含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚的外用组合物，可以提高(iii)生理活性成分的透皮吸收性。并且，通过向作为生理活性成分含有(iv)维生素A、维生素A衍生物、维生素C、特定的维生素C衍生物、黄嘌呤衍生物、泛醌和/或透明质酸的外用组合物中，混合(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚，显著提高这些特定生理活性成分的透皮吸收效率。基于这些认识，通过进一步的反复改良完成了本发明。
即，本发明提供如下揭示的外用组合物 项1-1.一种外用组合物，其特征在于，含有(i)磷脂质以及(ii)单或低二醇醚，相对于外用组合物的总量，以22重量％以上的比例含有(ii)单或低二醇醚。
项1-2.如项1-1所述的外用组合物，还含有(iii)生理活性成分。
项1-3.如项1-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为选自甘油磷脂和鞘磷酯中的至少一种。
项1-4.如项1-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为氢化磷脂质。
项1-5.如项1-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为非氢化磷脂质。
项1-6.如项1-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为卵磷脂。
项1-7.如项1-6所述的外用组合物，其中，卵磷脂的碘值为10～50。
项1-8.如项1-1所述的外用组合物，其中，(ii)单或低二醇醚为下述通式(1)表示的化合物。
R1-O(A-O)n-R2 (1) (式中，R1和R2相同或不同，为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、芳基、乙酰基或氢原子，其中，R1和R2的至少一方为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基或芳基；A表示碳数2～4的亚烷基；n表示1～4的整数。) 项1-9.如项1-1所述的外用组合物，其中，(ii)单或低二醇醚为选自乙二醇单醚、乙二醇二醚、二乙二醇单醚、二乙二醇二醚、三乙二醇单醚、三乙二醇二醚、四乙二醇单醚、四乙二醇二醚、丙二醇单醚、丙二醇二醚、二丙二醇单醚、二丙二醇二醚、三丙二醇单醚、三丙二醇二醚、丁二醇单醚以及丁二醇二醚中的至少一种。
项1-10.如项1-1所述的外用组合物，相对于外用组合物的总量，以0.01～15重量％的比例含有(i)磷脂质。
项1-11.如项1-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为氢化卵磷脂和/或非氢化卵磷脂。
项1-12.如项1-2所述的外用组合物，其中，(iii)生理活性成分为选自维生素类、美白剂、抗皱剂、消炎镇痛剂、抗真菌剂、类固醇剂、育毛剂、瘦身剂、局部麻醉剂、止痒剂、抗菌剂、抗病毒剂、角质软化剂、保湿剂、收敛剂、抗氧化剂以及毛发抑制剂中的至少一种。
项1-13.如项1-1所述的外用组合物，为液晶型外用组合物。
项1-14.如项1-1所述的外用组合物，为微乳型外用组合物。
项1-15.如项1-1所述的外用组合物，为脂质体型外用组合物。
项1-16.如项1-1所述的外用组合物，为药品组合物。
项1-17.如项1-1所述的外用组合物，为化妆品原料。
另外，本发明还提供如下揭示的外用组合物 项2-1.一种外用组合物，其特征在于，相对于外用组合物的总量，含有0.01～8重量％的(i)磷脂质以及0.01～6.5重量％的(ii)单或低二醇醚。
项2-2.如项2-1所述的外用组合物，还含有(iii)生理活性成分。
项2-3.如项2-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为选自甘油磷脂和鞘磷酯中的至少一种。
项2-4.如项2-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为氢化磷脂质。
项2-5.如项2-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为非氢化磷脂质。
项2-6.如项2-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为卵磷脂。
项2-7.如项2-6所述的外用组合物，其中，卵磷脂的碘值为10～50。
项2-8.如项2-1所述的外用组合物，其中，(ii)单或低二醇醚为下述通式(1)表示的化合物。
R1-O(A-O)n-R2 (1) (式中，R1和R2相同或不同，为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、芳基、乙酰基或氢原子，其中，R1和R2的至少一方为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基或芳基；A表示碳数2～4的亚烷基；n表示1～4的整数。) 项2-9.如项2-1所述的外用组合物，其中，(ii)单或低二醇醚为选自乙二醇单醚、乙二醇二醚、二乙二醇单醚、二乙二醇二醚、三乙二醇单醚、三乙二醇二醚、四乙二醇单醚、四乙二醇二醚、丙二醇单醚、丙二醇二醚、二丙二醇单醚、二丙二醇二醚、三丙二醇单醚、三丙二醇二醚、丁二醇单醚以及丁二醇二醚中的至少一种。
项2-10.如项2-1所述的外用组合物，相对于(i)磷脂质1重量份，以0.01～70重量份的比例含有(ii)单或低二醇醚。
项2-11.如项2-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为氢化磷脂质和/或非氢化磷脂。
项2-12.如项2-2所述的外用组合物，其中，(iii)生理活性成分为选自维生素类、美白剂、抗皱剂、消炎镇痛剂、抗真菌剂、类固醇剂、育毛剂、瘦身剂、局部麻醉剂、止痒剂、抗菌剂、抗病毒剂、角质软化剂、保湿剂、收敛剂、抗氧化剂以及毛发抑制剂中的至少一种。
项2-13.如项2-1所述的外用组合物，为液晶型外用组合物。
项2-14.如项2-1所述的外用组合物，为微乳型外用组合物。
项2-15.如项2-1所述的外用组合物，为脂质体型外用组合物。
项2-16.如项2-1所述的外用组合物，为药品组合物。
项2-17.如项2-1所述的外用组合物，为化妆品原料。
另外，本发明还提供如下揭示的外用组合物 项3-1.一种外用组合物，含有 (i)磷脂质、 (ii)单或低二醇醚，以及 (iv)选自透明质酸、透明质酸衍生物、维生素A、维生素A衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸的盐、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸葡萄糖苷、抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯和/或四异棕榈酸抗坏血酸酯、黄嘌呤衍生物、泛醌以及它们的盐中的至少一种生理活性成分。
项3-2.如项3-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为选自甘油磷脂和鞘磷酯中的至少一种。
项3-3.如项3-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为氢化磷脂质。
项3-4.如项3-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为非氢化磷脂质。
项3-5.如项3-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为卵磷脂。
项3-6.如项3-5所述的外用组合物，其中，卵磷脂的碘值为10～50。
项3-7.如项3-1所述的外用组合物，相对于外用组合物的总量，以0.01～15重量％的比例含有(i)磷脂质。
项3-8.如项3-1所述的外用组合物，其中，(ii)单或低二醇醚为下述通式(1)表示的化合物。
R1-O(A-O)n-R2 (1) (式中，R1和R2相同或不同，为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、芳基、乙酰基或氢原子，其中，R1和R2的至少一方为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基或芳基；A表示碳数2～4的亚烷基；n表示1～4的整数。) 项3-9.如项3-1所述的外用组合物，其中，(ii)单或低二醇醚为选自乙二醇单醚、乙二醇二醚、二乙二醇单醚、二乙二醇二醚、三乙二醇单醚、三乙二醇二醚、四乙二醇单醚、四乙二醇二醚、丙二醇单醚、丙二醇二醚、二丙二醇单醚、二丙二醇二醚、三丙二醇单醚、三丙二醇二醚、丁二醇单醚以及丁二醇二醚中的至少一种。
项3-10.如项3-1所述的外用组合物，相对于外用组合物的总量，以0.01～80重量％的比例含有(ii)单或低二醇醚。
项3-11.如项3-1所述的外用组合物，其中，(i)磷脂质为氢化磷脂质和/或非氢化磷脂。
项3-12.如项3-1所述的外用组合物，其中，(iv)生理活性成分为选自透明质酸、乙酰透明质酸和它们的盐中的至少一种。
项3-13.如项3-1所述的外用组合物，其中，(iv)生理活性成分为选自视黄醇、视黄醇醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醛、视黄酸、视黄酸甲酯、视黄酸乙酯、视黄酸视黄醇酯、维生素A脂肪酸酯、d-δ-维A生育醇酯、α-维A生育醇酯以及β-维A生育醇酯中的至少一种。
项3-14.如项3-1所述的外用组合物，其中，(iv)生理活性成分为选自抗坏血酸、抗坏血酸的盐、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸葡萄糖苷、抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯以及四异棕榈酸抗坏血酸酯中的至少一种。
项3-15.如项3-1所述的外用组合物，其中，(iv)生理活性成分为咖啡碱、氨茶碱、茶碱、胆茶碱、甘油菜碱、二异丁氨基苯甲酰氧丙基茶碱、可可碱、二羟丙茶碱、丙羟茶碱以及己酮可可碱中的至少一种黄嘌呤衍生物。
项3-16.如项3-1所述的外用组合物，其中，(iv)生理活性成分为选自辅酶Q6、Q7、Q8、Q9以及Q10中的至少一种泛醌。
项3-17.如项3-1所述的外用组合物，为液晶型外用组合物。
项3-18.如项3-1所述的外用组合物，为微乳型外用组合物。
项3-19.如项3-1所述的外用组合物，为脂质体型外用组合物。
项3-20.如项3-1所述的外用组合物，为药品组合物。
项3-21.如项3-1所述的外用组合物，为化妆品原料。
另外，本发明提供如下揭示的改善生理活性成分的透皮吸收性的方法 项4.一种(iii)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iii)生理活性成分的外用组合物中，相对于外用组合物的总量，以0.01～8重量％的比例含有(i)磷脂质以及以0.01～6.5重量％的比例含有(ii)单或低二醇醚。
项5.一种(iii)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iii)生理活性成分的外用组合物中，相对于外用组合物的总量，以0.01～8重量％的比例含有(i)磷脂质以及以0.01～6.5重量％的比例含有(ii)单或低二醇醚。
项6.一种前述(iv)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iv)选自透明质酸、透明质酸衍生物、维生素A、维生素A衍生物、抗坏血酸、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸葡萄糖苷、抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯和/或四异棕榈酸抗坏血酸酯、黄嘌呤衍生物、泛醌以及它们的盐中的至少一种生理活性成分的外用组合物中，含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚。
另外，本发明还提供如下揭示的方式的应用 项7.含有(i)磷脂质以及(ii)单或低二醇醚，相对于外用组合物的总量，以22重量％以上的比例含有(ii)单或低二醇醚的外用组合物，在促进(iii)生理活性成分的透皮吸收中的应用。
项8.含有(i)磷脂质以及(ii)单或低二醇醚，相对于外用组合物的总量，以22重量％以上的比例含有(ii)单或低二醇醚的外用组合物，在制造改善(iii)生理活性成分的透皮吸收的制剂中的应用。
项9.相对于外用组合物的总量，含有0.01～8重量％的(i)磷脂质以及0.01～6.5重量％的(ii)单或低二醇醚的外用组合物，在促进(iii)生理活性成分的透皮吸收中的应用。
项10.相对于外用组合物的总量，含有0.01～8重量％的(i)磷脂质以及0.01～6.5重量％的(ii)单或低二醇醚的外用组合物，在制造改善(iii)生理活性成分的透皮吸收的制剂中的应用。
项11.含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚的外用组合物，在促进(iv)选自透明质酸、透明质酸衍生物、维生素A、维生素A衍生物、抗坏血酸、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸葡萄糖苷、抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯和/或四异棕榈酸抗坏血酸酯、黄嘌呤衍生物、泛醌以及它们的盐中的至少一种生理活性成分的透皮吸收中的应用。
项12.含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚的外用组合物，在制造改善(iv)选自透明质酸、透明质酸衍生物、维生素A、维生素A衍生物、抗坏血酸、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸葡萄糖苷、抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯和/或四异棕榈酸抗坏血酸酯、黄嘌呤衍生物、泛醌以及它们的盐中的至少一种生理活性成分的透皮吸收的制剂中的应用。
具体实施例方式 A.外用组合物 本发明的外用组合物，含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚。下面，对于在本发明中使用的磷脂质和单或低二醇醚进行详述。
1.磷脂质 磷脂质只要是容许向外用组合物中混合的即可，没有特别限制。具体而言，可列举甘油磷脂、鞘磷酯等。
甘油磷脂，是具有甘油酸骨架的脂质，有作为亲油基团的长链脂肪酸与甘油进行酯结合后的、长链醇与甘油进行醚结合后的、或者长链脂肪酸与甘油进行乙烯基醚结合后的。具体而言，可列举磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、多磷酸肌醇磷脂、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油(心磷脂)、磷脂酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸等。
鞘磷脂为在鞘氨醇或植物鞘氨醇的C-2位的氨基上，长链脂肪酸酰胺结合，并且在C-1位的羟基磷酸或膦酸进行磷酸酯结合的磷脂质。作为鞘磷脂，具体而言，可列举神经鞘磷脂等的神经酰胺-1-磷酸衍生物；神经酰胺氨基乙基膦酸等神经酰胺-1-膦酸衍生物。
这些磷脂质中，优选为鞘磷脂，特别优选可列举磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油。
另外，用于本发明的磷脂质，可以是从动植物提取、提纯的天然来源的，也可以是化学合成的，还可以实施氢化处理或羟基化处理等加工的。另外，还可使用市售品。作为天然来源的磷脂质，已知作为来自大豆或蛋黄等的提纯物的卵磷脂。在本发明中，作为磷脂质，特别优选使用卵磷脂。
卵磷脂可以是非氢化卵磷脂、氢化卵磷脂、羟基化卵磷脂等。优选为非氢化卵磷脂或氢化卵磷脂，特别优选非氢化卵磷脂。氢化卵磷脂中优选部分氢化，氢化程度越低就越优选。另外，卵磷脂的碘值一般为10～50，优选为20～45，特别优选为30～45。
2.单或低二醇醚 单或低二醇醚为单或低亚烷基醇的羟基的单个或两个被醚化的化合物。如果是低二醇醚的情况，可以是由两种以上的亚烷基二醇构成低亚烷基二醇的部分。本发明中使用的单或低二醇醚在外用组合物中可以混合的限度，没有特别限制，作为其适合的一例，可示例用下面通式(1)表示的化合物。
R1-O(A-O)n-R2 (1) 在通式(1)中，R1和R2相同或不同，为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、芳基、乙酰基或氢原子，其中，R1和R2的至少一方为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基或芳基。作为碳数1～6的烷基，为由碳原子数1～6构成的直链状或支链状的烷基，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基等。
作为碳数2～6的烯基，具体而言，可列举乙烯基、烯丙基、己二烯基等。
作为芳基，具体而言，有苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。
另外，在通式(1)中，A表示碳数2～4的亚烷基。作为碳数2～4的亚烷基，具体而言，可列举亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等。
另外，在通式(1)中，n为1～4的整数，表示醇的聚合度。
作为本发明中所使用的单或低二醇醚，可列举乙二醇单醚、乙二醇二醚、二乙二醇单醚、二乙二醇二醚、三乙二醇单醚、三乙二醇二醚、四乙二醇单醚、四乙二醇二醚、丙二醇单醚、丙二醇二醚、二丙二醇单醚、二丙二醇二醚、三丙二醇单醚、三丙二醇二醚、丁二醇单醚、丁二醇二醚等。
作为单或低二醇醚的具体例子，可列举，乙二醇单乙烯基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单正丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单正丁基醚、乙二醇单异丁基醚、乙二醇单叔丁基醚、乙二醇单-2-甲基戊基醚、乙二醇单正己基醚、乙二醇单-2，4-己二烯基醚、乙二醇单-2，6，8-三甲基-4-壬基醚、乙二醇单苯基醚以及乙二醇单甲苯醚、乙二醇单甲基醚乙酸酯、乙二醇单乙基醚乙酸酯、乙二醇单正丁基醚乙酸酯等乙二醇单醚；乙二醇二甲基醚以及乙二醇二乙基醚等乙二醇二醚；二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚(以下标记为“乙氧基二甘醇”)、二乙二醇单正丙基醚、二乙二醇单正丁基醚、二乙二醇单异丁基醚、二乙二醇单正己基醚、二乙二醇单甲基苯基醚、二乙二醇单乙基苯基醚乙酸酯、二乙二醇单正丁基醚乙酸酯等二乙二醇单醚；二乙二醇二甲基醚和二乙二醇二乙烯基醚等二乙二醇二醚；三乙二醇单甲基醚、三乙二醇单乙基醚、三乙二醇单正丁基醚以及三乙二醇单乙烯基乙基醚等三乙二醇单醚；三乙二醇二甲基醚、三乙二醇二乙烯基醚等三乙二醇二醚；四乙二醇单苯基醚等四乙二醇单醚；四乙二醇二乙基醚等四乙二醇二醚；低二醇单甲基醚等低二醇单醚；丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚、丙二醇单正丙基醚、丙二醇单异丙基醚、丙二醇单正丁基醚、丙二醇单异丁基醚、丙二醇单烯丙基醚、丙二醇单苯基醚以及丙二醇单甲基醚乙酸酯等丙二醇单醚；丙二醇二甲基醚、丙二醇二乙基醚、丙二醇二正丙基醚、丙二醇二异丙基醚、丙二醇二正丁基醚、丙二醇二异丁基醚、丙二醇二烯丙基醚以及丙二醇二苯基醚等丙二醇二醚；二丙二醇单乙基醚、二丙二醇单正丁基醚、二丙二醇单异丁基醚以及二丙二醇烯丙基醚等二丙二醇单醚；二丙二醇二乙基醚、二丙二醇二正丁基醚、二丙二醇二异丙基醚以及二丙二醇烯丙基醚等二丙二醇二醚；三丙二醇单甲基醚、三丙二醇单乙基醚、三丙二醇单正丁基醚、三丙二醇单异丁基醚以及三丙二醇单烯丙基醚等三丙二醇单醚；三丙二醇二甲基醚、三丙二醇二乙基醚、三丙二醇二正丁基醚、三丙二醇二异丁基醚以及三丙二醇二烯丙基醚等三丙二醇二醚；低丙二醇单丁基醚等低丙二醇单醚；丁二醇单甲基醚、丁二醇单乙基醚和丁二醇单正丁基醚等丁二醇单醚；丁二醇二甲基醚、丁二醇二乙基醚和丁二醇二正丁基醚等丁二醇二醚等。
在本发明中，作为优选的单或低二醇醚，可列举在通式(1)中A为碳数2或3的亚烷基的化合物。作为这样的化合物，具体而言，可列举乙二醇单醚、乙二醇二醚、二乙二醇单醚、二乙二醇二醚、三乙二醇单醚、四乙二醇单醚、四乙二醇二醚、低二醇单醚、丙二醇单醚、丙二醇二醚、二丙二醇单醚、二丙二醇二醚以及三丙二醇单醚等。
在通式(1)中，作为A为碳数2或3的亚烷基的化合物，更具体来讲，可列举乙二醇单乙烯醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单正丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单正丁基醚、乙二醇单异丁基醚、乙二醇单叔丁基醚、乙二醇单-2-甲基戊基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单正丙基醚、二乙二醇单正丁基醚、二乙二醇单异丁基醚、二乙二醇单正己基醚、二乙二醇单甲基苯基醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙烯基醚、二乙二醇乙基乙烯基醚、三乙二醇单甲基醚、三乙二醇单乙基醚、三乙二醇单正丁基醚、三乙二醇单乙烯基乙基醚、四乙二醇单苯基醚、四乙二醇二乙基醚、低二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚、丙二醇单正丙基醚、丙二醇单异丙基醚、丙二醇单正丁基醚、丙二醇苯基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇二甲基醚、丙二醇二乙基醚、丙二醇二正丙基醚、丙二醇二异丙基醚、丙二醇二正丁基醚、丙二醇二异丁基醚、丙二醇二烯丙基醚、丙二醇二苯基醚、二丙二醇单乙基醚、二丙二醇单正丁基醚、二丙二醇二乙基醚以及二丙二醇二正丁基醚、二丙二醇二异丙基醚、二丙二醇单烯丙基醚、三丙二醇单甲基醚、三丙二醇单乙基醚以及三丙二醇单正丁基醚。
本发明中，作为进一步优选的单或低二醇醚，可列举在通式(1)中R1、R2的任何一方为碳数1～6的烷基，另外一方为氢原子；A为碳数2或3的亚烷基；n为1或2的化合物。作为这样的化合物，具体而言，作为醇醚进一步优选乙二醇单醚、二乙二醇单醚、丙二醇单醚、二丙二醇单醚。
本发明中，作为特别优选的单或低二醇醚，可列举在通式(1)中R1、R2的任何一方为碳数1～3的烷基，另外一方为氢原子；A为碳数2或3的亚烷基；n为1或2的化合物。作为这样的化合物，具体而言，可列举乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单正丙基醚、丙二醇单乙基醚、丙二醇单正丙基醚、二丙二醇单乙基醚、二丙二醇单正丙基醚。其中，最优选二乙二醇单乙基醚。
3.组合(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚以及(iii)生理活性成分的实施方式 本发明在含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚以及(iii)生理活性成分的外用组合物中，(1)将上述(ii)单或低二醇醚的混合比例设定为22重量％以上，(2)将上述(i)磷脂质设定为0.01～8重量％以及(ii)单或低二醇醚设定为0.01～6.5重量％，或者(3)选择(iv)特定的生理活性成分进行混合，由此，可以提高外用组合物中的生理活性成分的透皮吸收性。以下，分别详述3个实施方式。
(1)实施方式1 第一，本发明提供一种外用组合物，其通过含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚，并且将该(ii)单或低二醇醚的混合比例设定在特定范围，可以进一步提高所含的(iii)生理活性成分的透皮吸收性。
即，本发明为一种外用组合物(以下标记为外用组合物1)，其特征在于，含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚，相对于外用组合物的总量，以22重量％以上的比例含有(ii)单或低二醇醚。
作为本发明的外用组合物1中(i)磷脂质的混合比例，没有特别限制，相对于该外用组合物1的总量，一般为0.01～15重量％，优选为0.05～10重量％，特别优选为0.1～8重量％。
另外，在本发明的外用组合物1中的(ii)单或低二醇醚的混合比例，相对于该外用组合物1的总量为22重量％以上。(ii)单或低二醇醚的混合比例，优选为25～80重量％，更优选为30～70重量％。通过将(ii)单或低二醇醚的混合比例设定在这样的范围内，可以使生理活性成分更加有效的透皮吸收。
在本发明的外用组合物1中，相对于(i)磷脂质的(ii)单或低二醇醚的混合比例，在满足上述(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚的各自的混合比例的范围进行适当设定。具体而言，可列举相对于(i)磷脂质1重量份，(ii)单或低二醇醚一般为1～300重量份，优选为2～100重量份，特别优选为3～50重量份的比例。
本发明的外用组合物1，除了上述(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚，还含有(iii)生理活性成分。混合于本发明的外用组合物1的(iii)生理活性成分，如果可以混合于外用组合物，能适用于透皮，发挥出所期望的生理活性，则没有特别限制。可列举，维生素类、美白剂、抗皱剂、消炎镇痛剂、抗真菌剂、类固醇剂、育毛剂、瘦身剂、局部麻醉剂、止痒剂、抗菌剂、抗病毒剂、角质软化剂、保湿剂、收敛剂、抗氧化剂以及毛发抑制剂等。其中，优选维生素类(特别是维生素A类以及水溶性维生素C类)、美白剂、抗皱剂、消炎镇痛剂、抗真菌剂、类固醇剂、育毛剂以及瘦身剂，更优选维生素A类、水溶性维生素C类、抗皱剂和瘦身剂。这些生理活性成分可以组合1种或2种以上使用。
混合在本发明的外用组合物1中的(iii)生理活性成分的混合比例，可以根据生理活性成分的种类、该外用组合物1的形态等而适当设定，通常相对于外用组合物1的总量，(iii)生理活性成分的总量为0.001～50重量％，优选0.005～40重量％，更加优选0.01～30重量％的比例。
更具体的(iii)生理活性成分的种类及其混合比例的具体例如下所示，但不限定于此。
作为上述的维生素类，可列举视黄醇、视黄醇醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醛、视黄酸、视黄酸甲酯、视黄酸乙酯、视黄酸视黄醇酯、维生素A脂肪酸酯、d-δ-维A生育醇酯、α-维A生育醇酯、β-维A生育醇酯等维生素A类；β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、δ-胡萝卜素、番茄红素、玉米黄质、隐黄质、法呢醌等维生素原A；琥珀酸dl-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚钙等的维生素E类；核黄素、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、核黄素丁酸酯、核黄素四丁酸酯、核黄素-5’-磷酸酯钠、核黄素四烟酸酯等维生素B2类；烟酸甲酯、烟酸、烟酸酰胺等烟酸类；抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸葡萄糖苷等维生素C类；甲基橘皮苷、维生素D2、维生素D3等维生素D类；叶绿醌、海胆酮等维生素K类；γ-谷维素、维生素B1、维生素B1盐酸盐、硫胺盐酸盐、鲸蜡硫胺盐酸盐、硫氰酸硫胺盐、月桂硫胺盐、硫胺硝酸盐、硫胺单磷酸盐、硫胺赖氨酸盐、硫胺三磷酸盐、硫胺单磷酸酯磷酸盐、硫胺单磷酸酯、硫胺二磷酸酯、硫胺二磷酸酯盐酸盐、硫胺三磷酸酯、硫胺三磷酸酯单磷酸盐等维生素B1类；盐酸吡哆醇、醋酸吡哆醇、盐酸吡哆醛、5’-磷酸吡哆醛、盐酸吡哆胺等维生素B6类；氰钴胺、羟钴胺素、腺苷钴胺等维生素B12类；叶酸、蝶酰谷氨酸等叶酸类；泛酸、泛酸钙、泛醇(panthenol)、D-パンテサイン、D-泛硫乙胺、辅酶A、泛醇乙醚等泛酸类；生物素、ビオチシン等生物素类；肉毒碱、阿魏酸、α-硫辛酸、乳清酸等维生素样作用因子等。
本发明中所使用的维生素类的混合比例，没有特别限制，可考虑使用感觉或生理活性效果进行适当设定。例如，该维生素类的混合比例相对于外用组合物1的总量，一般为0.1～30重量％，优选为0.5～25重量％，特别优选为1～20重量％。
作为上述美白剂，可列举来自胎盘、熊果苷、半胱氨酸、鞣花酸、曲酸、植酸、丁基雷琐酚、氢醌、菖蒲、杏仁、芦荟、银杏、乌龙茶、犬蔷薇、黄芩、黄连、小连翘、野芝麻、海藻、葛根、母菊、洋甘草、栀子、苦参、小麦、米、米胚芽、谷维素、米糠、紫苏、芍药、川芎、桑白皮、大豆、茶、千果、当归、万寿菊、金缕梅、红花、牡丹皮、苡仁、当归、朴树、柿树(diospyros kaki)、丁香等植物的成分，提取物以及精油等。这些中，优选熊果苷、半胱氨酸、千果提取物。
本发明所使用的美白剂的混合比例，没有特别限制，可考虑使用感觉或生理活性效果进行适当设定。例如，该美白剂的混合比例相对于外用组合物1的总量，一般为0.1～30重量％，优选为0.5～25重量％，特别优选为1～20重量％。
作为上述抗皱剂，可列举辅酶Q6～10等的泛醌、激动素、乙醇酸、六胜肽、乙酰化葡糖胺、胶原蛋白、透明质酸、芦荟提取物、海藻提取物、娑罗果提取物、迷迭香提取物、鬼灯檠提取物等。优选辅酶Q10和激动素。
本发明所使用的抗皱剂的混合比例，没有特别限制，可考虑使用感觉或生理活性效果进行适当设定。例如，该抗皱剂的混合比例相对于外用组合物1的总量，一般为0.1～30重量％，优选为0.5～25重量％，特别优选为1～20重量％。
作为前述消炎镇痛剂，可列举吲哚美辛、联苯乙酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙醇、尿囊素及其衍生物、布洛芬、布洛芬吡甲酯、丁苯羟酸、氟灭酸丁酯、苄达酸、吡罗昔康、酮洛芬等。优选为吲哚美辛、联苯乙酸、水杨酸甲酯。
本发明所使用的消炎镇痛剂的混合比例，没有特别限制，可考虑使用感觉或生理活性效果进行适当设定。例如，该消炎镇痛剂的混合比例相对于外用组合物1的总量，一般为0.1～30重量％，优选为0.5～25重量％，特别优选为1～20重量％。
作为上述抗真菌剂，盐酸特比萘芬、硝酸硫康唑、克霉唑、硝酸异康唑、硝酸氯康唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、噻康唑、酮康唑，、托萘酯、托西拉酯、利拉萘酯、环吡酮胺、依沙酰胺、西卡宁、十一碳烯酸、十一碳烯酸锌、吡咯尼群、盐酸布替萘芬、盐酸阿莫罗芬、盐酸奈康唑等。优选盐酸特比萘芬、硝酸硫康唑。
本发明所使用的抗真菌剂的混合比例，没有特别限制，可考虑使用感觉或生理活性效果进行适当设定。例如，该抗真菌剂的混合比例相对于外用组合物1的总量，一般为0.1～30重量％，优选为0.5～25重量％，特别优选为1～20重量％。
作为前述类固醇剂，地塞米松醋酸戊酸酯、地塞米松、丙酸地塞米松、醋酸地塞米松、戊酸地塞米松、泼尼松龙醋酸戊酸酯、丁酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、醋酸可的松、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙、倍他米松、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸酯、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他松、醋酸双氟拉松、戊酸双氟拉松、丙酸倍氯米松、氟米松新戊酸酯、丙酮氟羟泼泥松龙、醋酸氟轻松、氟轻松、安西缩松、氯氟舒松、二氟泼尼酯等。优选丁酸氢化可的松、泼尼松龙醋酸戊酸酯、丁酸氯倍他松。
本发明所使用的类固醇剂的混合比例，没有特别限制，可考虑使用感觉或生理活性效果进行适当设定。例如，该类固醇剂的混合比例相对于外用组合物1的总量，一般为0.1～30重量％，优选为0.5～25重量％，特别优选为1～20重量％。
作为上述育毛剂，有原花色素、甘草酸二钾、氯化镱、千金藤素、薄荷醇、桧木醇、L-羟基脯氨酸、乙酰羟基脯氨酸、褐藻糖胶、辣椒酊剂、千金藤素、当药占吨酮、シンホングギニジン、黄酮类固醇、免疫噻苯咪唑、米诺地尔、FGF-10、延命草提取物、獐牙菜提取物、三石昆布提取物、绞股蓝提取物、小连翘提取物、龙胆提取物、鼠尾草提取物、薄荷油提取物、蛇麻子提取物、薏苡仁提取物、柿叶提取物、地黄提取物、人参提取物、菩提树提取物、牡丹皮提取物等。优选原花色素、獐牙菜提取物、三石昆布提取物。
本发明所使用的育毛剂的混合比例，没有特别限制，可考虑使用感觉或生理活性效果进行适当设定。例如，该育毛剂的混合比例相对于外用组合物1的总量，一般为0.1～30重量％，优选为0.5～25重量％，特别优选为1～20重量％。
作为上述的瘦身剂，可列举咖啡碱、氨茶碱、茶碱、胆茶碱、甘油菜碱、二异丁氨基苯甲酰氧丙基茶碱、可可碱、二羟丙茶碱、丙羟茶碱、己酮可可碱等黄嘌呤类；辣椒素等。优选咖啡碱、辣椒素。
本发明所使用的瘦身剂的混合比例，没有特别限制，可考虑使用感觉或生理活性效果进行适当设定。例如，该瘦身剂的混合比例相对于外用组合物1的总量，一般为0.1～30重量％，优选为0.5～25重量％，特别优选为1～20重量％。
上述局部麻醉剂、止痒剂、抗菌剂、抗病毒剂、角质软化剂、保湿剂、收敛剂、抗氧化剂以及毛发抑制剂可列举如下。
局部麻醉剂利多卡因、盐酸利多卡因、二丁卡因、盐酸二丁卡因、氨基苯甲酸乙酯、桉叶油、丁香酚、樟脑、薄荷油等。
止痒剂克罗米通、氯苯那敏、马来酸氯苯那敏、苯海拉明、盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、水杨酸、4-羟基-3-甲氧基壬酸铵、美喹他嗪、樟脑、麝香草酚、丁香酚、聚氧乙烯月桂醚、紫草提取物、紫苏提取物等。
抗菌剂异丙甲基苯酚、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、地喹氯铵、三氯生、三氯对称二苯脲等。
抗病毒剂阿昔洛维、喷昔洛韦等。
角质软化剂乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇聚乙二醇、苯甲醇、苯乙醇、丙稀碳酸酯、己基十二烷醇、尿囊素、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、三乙醇胺、二异丙基己二酸酯、月桂酸乙酯、羊毛脂、脂肪酸二羟基胺、尿素、硫磺、间苯二酚、肌醇六磷酸、乳酸、乳酸盐、氢氧化钠、氢氧化钙等。
保湿剂透明质酸、透明质酸衍生物(例如乙酰透明质酸)、透明质酸盐、聚乙二醇、二甘油基海藻糖、肝磷脂类、软骨素硫酸钠、胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、甲壳质、脱乙酰壳多糖等高分子化合物；氨基醋酸、天门冬酰胺酸、精氨酸、乳酸钠、尿素、吡咯烷酮羧酸钠等天然保湿因子；洋甘菊提取物、芦荟提取物、库拉索芦荟提取物、金缕梅提取物、迷迭香提取物、百里香提取物、茶提取物、紫苏提取物等植物萃取提取物。
收敛剂柠檬酸、酒石酸、乳酸、氯化铝、硫酸铝、尿囊素氯羟铝、尿囊素二羟铝、苯酚磺酸铝、对苯酚磺酸锌、硫酸锌、乳酸锌、氯羟基铝等。
抗氧化剂二丁基羟基甲苯、羟基茴香二丁酯、乙二胺四乙酸二钠·二水化合物(以下也称依地酸钠)、山梨酸、亚硫酸钠等。
毛发抑制剂异黄酮、射干萃取液、蕺菜萃取液、德鸢尾萃取液、木瓜蛋白酶等。
局部麻醉剂、止痒剂、抗菌剂、抗病毒剂、角质软化剂、保湿剂、收敛剂、抗氧化剂及毛发抑制剂在外用组合物1中的混合比例是，以不妨碍本发明效果为界限，虽不特别限制，但优选是药学的或者香妆学允许的上限比例为界，可以适当设定。具体讲，相对外用组合物1总量，各生理活性成分的混合比例通常是0.001～20重量％，优选0.001～10重量％，更优选0.001～5重量％。
(2)实施方式2 第二，本发明通过分别以特定比例含有(i)磷脂质及(ii)单或低二醇醚，提供所含生理活性成分的透皮吸收性增加的外用组合物。
即，本发明的外用组合物(以下标记为外用组合物2)，其特征是，相对外用组合物总量，含有(i)磷脂质0.01～8重量％、及(ii)单或低二醇醚0.01～6.5重量％。
本发明的外用组合物2中(i)磷脂质的混合比例是该外用组合物2总量的0.01～8重量％。(i)磷脂质的混合比例，优选0.1～7.5重量％、更优选1～7重量％。
而且，本发明的外用组合物2中的(ii)单或低二醇醚的混合比例是该外用组合物2总量的0.01～6.5重量％。(ii)单或低二醇醚的混合比例，优选0.1～6重量％，更优选1～5重量％。
如上所述，分别设定(i)磷脂质及(ii)单或低二醇醚的混合比例，使其达到上述范围，可以进一步提高生理活性成分的透皮吸收性。
在本发明的外用组合物2中，相对(i)磷脂质的(ii)单或低二醇醚的混合比例，在满足上述的(i)磷脂质及(ii)单或低二醇醚的各自混合比例的范围内适当进行设定。具体来说，相对(i)磷脂质1重量份，(ii)单或低二醇醚通常为0.01～70重量份，优选0.05～50重量份、更优选0.1～20重量份。
在本发明的外用组合物2中，除了上述的(i)磷脂质及(ii)单或低二醇醚之外，还含有(iii)生理活性成分。加入本发明的外用组合物2中的(iii)生理活性成分的种类及其混合比例，与上述外用组合物1的情况相同。
(3)实施方式3 第三，本发明提供外用组合物，该组合物提高了透明质酸、透明质酸衍生物、维生素A、维生素A衍生物、维生素C、特定的维生素C衍生物、黄嘌呤衍生物、泛醌和/或这些的盐的透皮吸收性。这些特定生理活性成分的透皮吸收性的提高，可以通过将上述(i)磷脂质及(ii)单或低二醇醚混合到外用组合物而达到。
即，本发明的外用组合物(以下标记为外用组合物3)，含有(i)磷脂质、(ii)单或低二醇醚、以及(iv)选自透明质酸、透明质酸衍生物、维生素A、维生素A衍生物、维生素C、特定的维生素C衍生物、黄嘌呤衍生物、泛醌和/或这些的盐中的至少一种生理活性成分。
本发明的外用组合物3中的(i)磷脂质的混合比例没有特别的限制，相对于该外用组合物3的总量，通常为0.01～15重量％，优选0.05～10重量％，特别优选0.1～8重量％。
而且，在本发明的外用组合物3中，(ii)单或低二醇醚的混合比例，也没有特别的限制，可以考虑对皮肤的使用感以及生理活性成分的透皮吸收性等而适当设定。作为一例，相对于该外用组合物3总量为0.01～80重量％，优选1～75重量％，特别优选5～70重量％。
在本发明的外用组合物3中，相对(i)磷脂质的(ii)单或低二醇醚的混合比例，在满足上述的(i)磷脂质及(ii)单或低二醇醚的各自混合比例的范围内适当进行设定。具体来说，相对(i)磷脂质1重量份，(ii)单或低二醇醚通常为0.01～300重量份，优选0.05～100重量份、更优选0.1～20重量份。
在本发明的外用组合物3中，作为(iv)生理活性成分，含有选自(iv-1)透明质酸、透明质酸衍生物和/或其盐，(iv-2)维生素A和/或维生素A衍生物，(iv-3)维生素C、其盐和/或特定的维生素C衍生物，(iv-4)黄嘌呤衍生物，以及(iv-5)泛醌中的一种或者两种以上。
本发明的外用组合物3中的(iv)生理活性成分的混合比例，根据生理活性成分的种类、该外用组合物3的形态等而适当进行设定，通常相对外用组合物3的总量，(iv)生理活性成分的总量为0.0001～50重量％，优选0.0005～40重量％，更加优选0.001～30重量％的比例。
本发明中使用的(iv-1)透明质酸、透明质酸衍生物和/或其盐(以下，有时简单标记为“(iv-1)成分”)的来源，没有特别的限制，例如，可以是来自鸡冠，也可以是来自微生物。
作为透明质酸衍生物的一例，可以例举透明质酸的羟基上的氢原子被酰基置换的酯衍生物。该酯衍生物，例如，在每个透明质酸的构成单元(2糖)，具有2～4个酰基。作为该酰基，具体来说，可以例举烷酰基、芳羰基。作为烷酰基，优选碳数1～12的物质，具体来说，可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基等。另外，作为芳羰基，优选碳数为7～1 5的物质，具体来说，可以例举苯甲酰基、萘羧基等。另外，该烷酰基和芳羰基，也可以由碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的烷氧基、卤原子、氨基、羟基等置换。在该烷酰基和芳羰基被置换时，其置换基的数量没有特别的限制，通常为1～3个。
进而，作为透明质酸的衍生物的其他例，可以例举透明质酸的羟基被烷氧基、芳氧基和/或链烯氧基置换的醚衍生物。该醚衍生物，例如，在每个透明质酸的构成单元(2糖)，具有1～3个烷氧基、芳氧基和/或链烯氧基。作为该烷氧基，优选碳数为1～6的物质，具体来说，可以例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。另外，作为该芳氧基，具体来说，可以例举苯基、萘基等。进而，作为该链烯氧基，优选碳数为2～6的物质，可以例举乙烯氧基、丙稀氧基等。另外，该烷氧基、芳氧基和/或链烯氧基，也可以由碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的烷氧基、卤原子、氨基、羟基等置换。在烷氧基、芳氧基和/或链烯氧基被置换时，其置换基的数量没有特别的限制，通常为1～3个。
这些透明质酸的衍生物，可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。作为透明质酸衍生物的合适的例子，可以例举透明质酸的羟基上的氢原子被乙酰基置换的乙酰透明质酸。透明质酸，在每个透明质酸的构成单元(2糖)中具有乙酰基置换基的个数优选为2～4个。
作为透明质酸及其衍生物的盐，可以广泛使用在其药学生理学上所允许的盐。作为这样的盐，可以例举钠或钾等的碱金属盐；镁或钙等的碱土金属盐；氨盐，单乙醇胺等的烷醇胺盐等。
另外，透明质酸和/或其盐的平均分子量，没有特别的限制，通常为1千～500万，优选2千～400万，更加优选3千～250万。透明质酸的分子量如此大，所以众所周知将其混合到以往的外用组合物而经皮使用时，难以透皮吸收而会停滞在表皮上。因此，在以往的外用组合物中，即使将透明质酸经皮使用，也未能获得所期望的生理活性。相对于此，根据本发明的外用组合物3，可以改善这样的透明质酸的缺点，经皮使用的透明质酸可以充分发挥原有的生理活性。
作为上述(iv-1)成分，优选透明质酸的碱金属盐，更加优选透明质酸钠。
在本发明的外用组合物3中，作为(iv)生理活性成分混合(iv-1)成分时，其混合比例可以在上述的(iv)生理活性成分的混合比例的范围内适当设定。作为更加合适的(iv-1)成分的混合比例的例子，可以例举，相对于外用组合物3的总量为0.0001～10重量％，优选0.0005～8重量％，更加优选0.001～5重量％。
另外，作为在本发明中使用的(iv-2)维生素A和/或维生素A衍生物(以下，有时简单标记为“(iv-2)成分”)，具体来说，可以例举视黄醇、视黄醛、乙酸视黄醛、视黄酸、视黄酸甲酯、视黄酸乙酯、视黄酸视黄醇酯、维生素A脂肪酸酯、d-δ-维A生育醇酯、α-维A生育醇酯以及β-维A生育醇酯等。在此，维生素A脂肪酸酯是维生素A和碳数为12～18的脂肪酸通过酯结合的化合物，具体来说，可以例举十四烷酸视黄醇酯、硬脂酸视黄醇酯、十六烷酸视黄醇酯等。这些(iv-2)成分，可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。进而，作为(iv-2)成分，也可以使用维生素A油。作为(iv-2)成分，优选d-δ-维A生育醇酯。
在本发明的外用组合物3中，作为(iv)生理活性成分混合(iv-2)成分时，其混合比例，可以在上述的(iv)生理活性成分的混合比例的范围内，根据该外用组合物3的形态、对皮肤的使用感、所期望的生理作用等而适当进行设定，作为更加适合的(iv-2)成分的混合比例，可以例举，相对外用组合物3的总量为0.01～5重量％，优选0.1～3重量％，更加优选0.2～1重量％。
在本发明中使用的(iv-3)维生素C、其盐和/或特定的维生素C衍生物(以下，有时简单标记为“(iv-3)成分”)，具体来说，可以例举抗坏血酸、抗坏血酸的盐、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸葡萄糖苷、抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯和/或四异棕榈酸抗坏血酸酯。作为抗坏血酸的盐，例如可以例举抗坏血酸的碱金属盐，更具体来说，抗坏血酸钠。这些(iv-3)成分，可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。进而，作为(iv-3)成分，优选抗坏血酸、抗坏血酸葡萄糖苷、四异棕榈酸抗坏血酸酯。
在本发明的外用组合物3中，作为(iv)生理活性成分混合(iv-3)成分时，其混合比例，可以在上述的(iv)生理活性成分的混合比例的范围内，根据该外用组合物3的形态、对皮肤的使用感、所期望的生理作用等而适当进行设定。作为更加适合的(iv-3)成分的混合比例，可以例举，相对外用组合物3的总量为0.01～50重量％，优选0.05～40重量％，更加优选0.1～30重量％。
在本发明中使用的(iv-4)黄嘌呤衍生物(以下，有时简单标记为“(iv-4)成分”)，具体来说，可以例举咖啡碱、氨茶碱、茶碱、胆茶碱、甘油菜碱、二异丁氨基苯甲酰氧丙基茶碱、可可碱、二羟丙茶碱、丙羟茶碱以及己酮可可碱。这些(iv-4)成分，可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。进而，作为(iv-3)成分，优选咖啡碱、氨茶碱、茶碱、二羟丙茶碱、丙羟茶碱以及可可碱。特别优选咖啡碱。
在本发明的外用组合物3中，作为(iv)生理活性成分混合(iv-4)成分时，其混合比例，可以在上述的(iv)生理活性成分的混合比例的范围内，根据该外用组合物3的形态、对皮肤的使用感、所期望的生理作用等而适当进行设定。作为更加适合的(iv-4)成分的混合比例，可以例举，相对外用组合物3的总量为0.01～50重量％，优选0.1～3重量％，更加优选0.2～1重量％。
在本发明中使用的(iv-5)泛醌(以下，有时简单标记为“(iv-5)成分”)是2，3-二甲氧基-5-甲基-6-聚戊二烯基-1，4-苯醌的总称，也称作辅酶Q。泛醌，侧链的异戊二烯单元优选1～20，优选5～15，更加优选6～10(辅酶Q6～Q10)，特别优选10(辅酶Q10)。这些(iv-5)成分，可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
在本发明的外用组合物3中，作为(iv)生理活性成分混合(iv-5)成分时，其混合比例，可以在上述的(iv)生理活性成分的混合比例的范围内，根据该外用组合物3的形态、对皮肤的使用感、所期望的生理作用等而适当进行设定。作为更加适合的(iv-5)成分的混合比例，可以例举，相对外用组合物3的总量为0.001～5重量％，优选0.05～3重量％，更加优选0.1～1重量％。
本发明的外用组合物3，对于上述(iv-1)～(iv-5)成分以外的其他成分，也可以促进透皮吸收，因此，根据需要进一步混合其他生理活性成分，可以附加有用的生理活性。
作为上述(iv-1)～(iv-5)成分以外可以混合的生理活性成分，只要对于皮肤可以产生有益效果，则对其种类没有特别的限制。具体来说，作为在本发明的外用组合物3中可以混合的其他生理活性成分，可以例举作为在上述外用组合物1中混合的(iii)生理活性成分例举的成分之中，除了上述(iv-1)～(iv-5)成分之外的物质。另外，这些其他生理活性成分的混合比例，与上述外用组合物1的情况相同。
在本说明书中，在以下“4.其他混合成分”、“5.外用组合物的剂型”以及“6.用途”部分的说明中，所说的外用组合物，其含义中包括上述外用组合物1～3的全部。
4.其他混合成分 本发明的外用组合物，根据需要，可以进一步含有水。将水混合到本发明的外用组合物时，其混合比例没有特别的限制，相对于外用组合物的总量，通常水为0.001～75重量％，优选0.01～70重量％，更加优选0.1～65重量％的比例。
进而，本发明的外用组合物，也可以含有多元醇。通过含有多元醇，可以进一步促进生理活性成分的透皮吸收，达到有益效果。作为多元醇，只要是在外用组合物中通常使用的物质，则没有特别的限制，可以例举甘油、乙二醇、丙二醇、丙撑二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、2，3-丁二醇、异丁二醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、辛二醇以及这些的缩聚物。作为上述缩聚物，可以例举二甘油、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、二丙二醇、三丙二醇等。在本发明的外用组合物中混合多元醇时，其混合比例没有特别的限制，相对于外用组合物的总量，通常多元醇为1～40重量％，优选5～35重量，更加优选10～30重量％的比例。
本发明的外用组合物，在上述混合成分之外，在不影响保存稳定性和粘度等品质，且不影响本发明效果的范围内，根据需要，可以撇和在医药品、类似医药品或者化妆品领域中通常使用的各种基剂、载体、其他添加剂等成分。作为这样的成分，可以例举基剂、表面活性剂、增粘剂、保存剂、pH调整剂、稳定剂、刺激减轻剂、防腐剂、着色剂、分散剂、香料等。这些成分，可以单独使用一种，也可以任意组合使用两种以上。以下，对于这些成分，举出具体例子，但不限定于这些。
基剂石蜡、凝胶碳氢化合物、地蜡、纯地蜡、凡士林、硬脂、微晶蜡等碳氢化合物；十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、硬脂酸、二十二烷酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸等脂肪酸；三2-乙基己酸甘油酯等三脂肪酸甘油酯；高聚合甲基聚硅氧烷、二甲基硅氧烷/甲基(聚氧乙烯)硅氧烷/甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷/甲基(聚氧乙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷/甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、聚氧乙烯/甲基聚硅氧烷共聚物、聚(氧乙烯/氧丙烯)/甲基聚硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷/甲基硬脂氧基硅氧烷共聚物、丙烯酸烷基酯共聚物甲基聚硅氧烷酯、交联型甲基聚硅氧烷、交联型甲基苯基聚硅氧烷、交联型聚醚改性硅、交联型烷基聚醚改性硅、交联型烷基改性硅等聚合型硅；乙二醇单乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、三乙二醇二乙酸酯、己二醇二乙酸酯、以及2-甲基-2-丙稀-1，1-二醇二乙酸酯等二醇乙酸酯；三乙二醇二戊酸酯、2，2，4-三甲基-1，3-戊烷二醇单异丁酸酯、2，2，4-三甲基-1，3-戊烷二醇二异丁酸酯等二醇酯；丙烯酸乙二醇酯、乙二醇二丙烯酸二酯、丙二醇单丙烯酸酯、2，2-二甲基丙二醇二丙烯酸酯以及1，3-丁二醇二丙烯酸酯等二醇丙烯酸酯；乙二醇二硝酸酯、二乙二醇二硝酸酯、丙撑二醇二硝酸酯以及丙二醇二硝酸酯等二醇二硝酸酯；2，2’-[1，4-苯二氧基]二乙醇；二噁烷；丁二醇己二酸聚酯等。
表面活性剂山梨糖醇酐单异硬脂酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、五-2-乙基己酸二甘油山梨糖醇酐酯、四-2-乙基己酸二甘油山梨糖醇酐酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯类；单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油苹果酸酯等甘油脂肪酸酯类；单异硬脂酸多甘油酯、二异硬脂酸多甘油酯等多甘油脂肪酸酯类、单硬脂酸丙二醇酯等丙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯固化蓖麻油40、聚氧乙烯固化蓖麻油60、聚氧乙烯固化蓖麻油80等固化蓖麻油衍生物；单月桂酸聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐(聚山梨酸酯20)、单硬脂酸聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐(聚山梨酸酯60)、单月桂酸聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐(聚山梨酸酯80)等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、聚氧乙烯单蓖麻油脂肪酸甘油酯、烷基甘油醚、烷基葡萄糖苷、聚氧乙烯十六烷基醚、硬脂酸胺、油胺等。
增粘剂瓜尔豆胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、黄原酸胶、右旋糖酐、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻朊酸钠、藻朊酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酸钠、聚乙二醇、膨润土、糊精脂肪酸酯、果胶等。
保存剂苯甲酸、苯甲酸钠、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇等。
pH调整剂盐酸、硫酸、磷酸、聚磷酸、硼酸等无机酸；乳酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、琥珀酸钠、草酸、葡糖酸、富马酸、丙酸、丙炔酸、乙酸、天冬酰胺酸、ε-氨基己酸、谷氨酸、氨基乙基磺酸等有机酸；葡糖酸内酯；乙酸胺；碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁等无机碱；单乙醇胺、三乙醇胺、二乙丙醇胺、三乙丙醇胺、赖氨酸等有机碱等。
这些成分的混合成分，只要不影响本发明的效果，则没有特别的限制。具体来说，上述这些各成分的混合比例，相对于外用组合物的总量，通常为0.001～20重量％，优选0.001～10重量％，更加优选0.001～5重量％。
5.外用组合物的剂型 本发明的外用组合物，可以是液状、半固体状、固状中的任一种形态。因此，本发明的外用组合物，可以根据其用途制备成各种剂型。本发明的外用组合物可以采用的剂型，可以例举软膏剂、霜剂、液剂、凝胶状剂、固剂、贴剂等。在此，液剂中包括油状、洗剂状、乳液状、气胶状、液晶状、微乳状以及脂质体状。另外，霜剂以及凝胶状剂中包括液晶状、微乳状、脂质体状。贴剂中包括微乳状、脂质体状。进而，固剂中包括杠杆状。在这些剂型中，优选液剂、凝胶状剂。尤其，作为本发明的实施方式，特别优选凝胶状剂。以下说明“液晶”、“微乳”以及“脂质体”的含义、具体形态等。
液晶，一般是指具备在构成分子中具有长的取向性的高度结晶性，同时具有固体和液体之间的流动性以及粘稠性的液体，通常显示出光学各向异性。液晶形成有六方晶层和片层，由于该结构，在白色光中出现带有颜色的条纹图案，或因偏光二产生折射、反射，因此，通过显微镜下的双折射或者目视可以容易辨别液晶的形成。液晶与生物体二重膜以及细胞间脂质的结构类似，因此容易渗入皮肤，而且具有可以促进有用成分的透皮吸收的优点。由于上述理由，作为本发明的外用组合物优选的形态，例举分散有液晶的液晶型外用组合物。液晶型外用组合物的制造方法是公知的。例如，该液晶型外用组合物，通过在单或低二醇醚中添加混合磷脂质、水溶性化合物、少量水，接着适当添加混合油分以及油溶性化合物等而制备。另外，该液晶型外用组合物，虽然可以混合少量水，但是也可以不额外添加水而制备成实质上不含水的制剂。
另外，微乳，由于分散着的胶粒子小，因此与通常的乳液相比，更容易从角质层被皮肤吸收。由于上述理由，作为本发明的外用组合物优选的形态，例举具有微乳的微乳型外用组合物。在此，微乳的平均粒径，为了确保光学透明性，优选微0.5微米以下。微乳型外用组合物的制造方法是公知的。例如，该微乳型外用组合物，通过在单或低二醇醚中添加混合磷脂质等，接着适当添加混合油分以及油溶性化合物等，之后进一步适当探家水溶性化合物以及水，并使用高压乳化均质机进行乳化而制备。
另外，脂质体是由集合成球状的脂质二重层构成的小胞体。脂质体与生物体二重膜的结构类似，因此容易渗入皮肤，而且具有可以促进有用成分的透皮吸收的优点。由于上述理由，作为本发明的外用组合物优选的形态，例举含有脂质体的脂质体型外用组合物。在此，该脂质体可以是单层，也可以是多层。脂质体型外用组合物的制造方法是公知的。例如，该脂质体型外用组合物，通过在单或低二醇醚中适当添加混合磷脂质、水溶性化合物、水等，进而适当添加混合油分以及油溶性化合物等而制备。
6.用途 本发明的外用组合物，可以属于医药品(包括类似医药品)、化妆原料中的任意范畴，可以根据所含生理活性成分的种类用于各种用途。
本发明的外用组合物对皮肤的使用量和用法，可以根据所使用的生理活性成分的种类和混合比例、该外用组合物的形态等适当进行设定。
本发明的外用组合物，根据外用组合物的形态等，可以根据常规方法混合各成分而制备。
B.透皮吸收性的改善方法 本发明如上述“A.外用组合物的第3项的(1)实施方式1”部分所述，通过在含有(iii)生理活性成分的外用组合物中，混合(i)磷脂质，进一步混合22重量％以上的(ii)单或低二醇醚，可以进一步提高(iii)生理活性成分的透皮吸收性。即，本发明提供(iii)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iii)生理活性成分的外用组合物中，含有(i)磷脂质0.01～8重量％，并且相对于外用组合物的总量，含有(ii)单或低二醇醚0.01～6.5重量％。
另外，本发明如上述“A.外用组合物的第3项的(2)实施方式2”部分所述，通过在含有(iii)生理活性成分的外用组合物中，混合(i)磷脂质0.01～8重量％，以及(ii)单或低二醇醚0.01～6.5重量％，可以提高(iii)生理活性成分的透皮吸收性。即，本发明提供(iii)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iii)生理活性成分的外用组合物中，含有(i)磷脂质0.01～8重量％，并且相对于外用组合物的总量，含有(ii)单或低二醇醚0.01～6.5重量％。
进而，本发明如上述“A.外用组合物的第3项的(3)实施方式3”部分所述，通过在含有(iv)特定生理活性成分的外用组合物中，混合(i)磷脂质以及(ii)单或低二醇醚，可以提高(iv)特定生理活性成分的透皮吸收性。即，本发明提供(iv)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iv)选自透明质酸、维生素A、维生素A衍生物、维生素C、特定的维生素C衍生物、黄嘌呤衍生物、泛醌以及它们的盐中的至少一种生理活性成分的外用组合物中，含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚。
实施例 下面，通过实施例详细说明本发明。但是，本发明不限定于这些实施例。需要说明的是，在以下的实施例中的混合量，在没有特别记载单位时全部是指重量％。
试验例1-1 根据表1所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、低二醇醚以及多元醇进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的抗坏血酸水溶液。进而，在得到的混合液中，进一步添加规定量的必要成分，制备了实施例1-1～1-2以及比较例1-1～1-3的外用组合物(比较例1-3以外是脂质体型)。对于各个外用组合物，在纵型的Franz扩散池的容器侧加入磷酸缓冲液(pH7.4)10ml，将无毛鼠(系统HR-1、7周龄、雄性)的去除脂肪的全层皮肤固定在扩散池之间，之后在供体侧添加上述外用组合物1ml。添加30小时后，通过HPLC对于容器侧的磷酸缓冲液中的抗坏血酸浓度进行了定量。
结果如表1所示。在表1中，透过量(μg/cm2)表示在外用组合物添加30小时之后，透过无毛鼠的全层皮肤每1cm2的抗坏血酸的量(μg)。
表1 *1 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 *2 SLP-PC70；辻製油社制造 在实施例1-1的外用组合物中，相对于比较例1-1以及1-2的外用组合物，显示出了2.8倍以上的抗坏血酸的透过量。另外，实施例1-1的外用组合物，相对于比较例1-3的外用组合物，显示出了6.4倍以上的抗坏血酸的透过量。进而，混合了没有氢化的大豆磷脂质的实施例1-2的外用组合物，其抗坏血酸的透过量，相对于比较例1-1以及1-2的外用组合物为1 6倍以上，相对于比较例1-3的外用组合物为36倍以上。
试验例1-2 根据表2所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、低二醇醚以及多元醇进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的抗坏血酸以及油胺的水溶液，制备了实施例1-3～1-5的外用组合物。
实施例1-3～1-5的外用组合物，全部显示出了优良的抗坏血酸的透皮吸收性。
表2 *SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 试验例1-3 根据表3所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、各生理活性成分以及低二醇醚进行加温溶解，在得到的溶解液中混合净水。进而，在得到的混合液中，加入预先用水使其膨胀的羧基乙烯基聚合物，之后加入三乙醇胺，制备了实施例1-6～1-14的外用组合物。
实施例1-6～1-14的外用组合物，全部显示出了优良的所混合的生理活性成分的透皮吸收性。尤其，在混合30重量％以上的乙氧基二甘醇时，确认了生理活性成分的透皮吸收性得到了进一步提高。
表3 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2ベイシスLS-60H(碘值10以下)；日清オイリオ社制造 试验例1-4 根据表4所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、各生理活性成分、低二醇醚、三2-乙基己酸甘油酯以及多元醇进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水。进而，在得到的混合液中，加入预先用水使其膨胀的羧基乙烯基聚合物，之后加入三乙醇胺，制备了实施例1-15～1-18的外用组合物。
实施例1-15～1-18的外用组合物，全部显示出了优良的生理活性成分的透皮吸收性。
表4 ※レシノ一ル S-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 试验例1-5 根据表5所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、表面活性剂、d-δ-维A生育醇酯的三(癸酰基/癸酸)甘油酯溶液以及低二醇醚进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水，制备了实施例1-19以及比较例1-4的外用组合物(任一个都是脂质体型)。对于各个外用组合物，在纵型的Franz扩散池(半径0.75cm)的容器侧加入磷酸缓冲液(pH7.4)10ml，将无毛鼠(系统HR-1、7周龄、雄性)的去除脂肪的全层皮肤固定在扩散池之间，之后在供体侧添加上述外用组合物1ml。外用组合物添加24小时之后，从扩散池中取下了全层皮肤。用净水以及乙酸乙酯洗净得到的全层皮肤的表面，之后使全层皮肤组织均浆，用乙酸乙酯萃取了全层皮肤中含有的d-δ-维A生育醇酯。进行除蛋白、中和、凝胶过滤、离心分离等处理之后，通过HPLC对于萃取d-δ-维A生育醇酯的量进行了定量。
结果如表5所示。在表5中，蓄留量(μg/cm2)表示在外用组合物添加24小时之后，蓄留在无毛鼠的全层皮肤每1cm2的d-δ-维A生育醇酯的量(μg)。
表5 ※SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 与混合表面活性剂的比较例1-4的外用组合物相比，混合磷脂质的实施例1-19的外用组合物，d-δ-维A生育醇酯的蓄留量显著上升至4.9倍。需要说明的是，由于d-δ-维A生育醇酯难溶于磷酸缓冲液，所以在苯试验中，将透过角层蓄留在皮内的量作为透皮吸收量的指标。
试验例1-6 根据表6所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、低二醇醚以及多元醇进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的咖啡碱水溶液，制备了实施例1-20～1-23以及比较例1-5～1-6的外用组合物(任一个都是脂质体型)。对于各个外用组合物，在纵型的Franz扩散池的容器侧加入磷酸缓冲液(pH7.4)10ml，将无毛鼠(系统HR-1、7周龄、雄性)的去除脂肪的全层皮肤固定在扩散池之间，之后在供体侧添加上述外用组合物1ml。添加30小时后，通过HPLC对于容器侧的磷酸缓冲液中的咖啡碱浓度进行了定量。
结果如表6所示。在表6中，透过量(μg/cm2)表示在外用组合物添加30小时之后，透过无毛鼠的全层皮肤每1cm2的咖啡碱的量(μg)。
表6 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2SLP-PC92；辻製油社制造 ※3SLP-ホワイト；辻製油社制造 与混合1，3-丁二醇的比较例1-5的外用组合物相比，混合乙氧基二甘醇的实施例1-21的外用组合物，其透过量显示出了高值3.8倍。另外，从比较例1-6的外用组合物的结果可以看出，只利用氢化大豆磷脂质的透皮吸收效果并不高。
进而，从实施例1-22以及1-23的外用组合物的结果可以看出，通过作为脂质使用未氢化的大豆磷脂质，可以将透过量进一步提高至实施例1-21的外用组合物的4倍以上，显示特别优良的透皮吸收效果。
试验例1-7 根据表7所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、辅酶Q10、三2-乙基己酸甘油酯以及低二醇醚或甘油进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水。进而，在得到的混合液中，混合所需量的其他成分，制备了实施例1-24～1-26以及比较例1-7的外用组合物(任一个都是脂质体型)。对于各个外用组合物，在纵型的Franz扩散池(半径0.75cm)的容器侧加入三-2-乙基己酸甘油酯10ml，将无毛鼠(系统HR-1、7周龄、雄性)的去除脂肪的全层皮肤固定在扩散池之间，之后在供体侧添加上述外用组合物2g。外用组合物添加2小时后，从扩散池中取下全层皮肤。用净水以及乙酸乙酯洗净得到的全层皮肤的表面，之后使全层皮肤组织均浆，用乙酸乙酯萃取了全层皮肤中含有的辅酶Q10。通过HPLC对于得到的萃取液中的辅酶Q10的量进行了定量。
结果如表7所示。在表7中，蓄留量(μg/cm2)表示在外用组合物添加2小时之后，蓄留在无毛鼠的全层皮肤每1cm2的辅酶Q10的量(μg)。
表7 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2SLP-PC70；辻製油社制造 ※3レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 与混合甘油的比较例1-7的外用组合物相比，混合乙氧基二甘醇的实施例1-24～1-26的外用组合物，其辅酶Q10的蓄留量显示出了显著高的值3.6～8.4倍。另外，可以确认氢化度低的卵磷脂，进一步提高了辅酶Q10的透皮吸收性。
试验例1-8 根据表8所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、d-δ-维A生育醇酯的三(癸酰基/癸酸)甘油酯溶液以及低二醇醚进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水。进而，在得到的混合液中，加入预先用水使其膨胀的羧基乙烯基聚合物，之后加入三乙醇胺，制备了实施例1-27～1-36的外用组合物。
实施例1-27～1-36的外用组合物，全部显示出了优良的d-δ-维A生育醇酯的透皮吸收性。其中，在乙氧基二甘醇的混合比例为25～80％，特别是30～70％的外用组合物中，确认了d-δ-维A生育醇酯的透皮吸收性得到了进一步提高。
表8 ※SLP-PC70；辻製油社制造 试验例1-9 根据表9所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、辅酶Q10、三2-乙基己酸甘油酯以及低二醇醚进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水。进而，在得到的混合液中，加入预先用水使其膨胀的羧基乙烯基聚合物，之后加入三乙醇胺，制备了实施例1-37～1-46的外用组合物。
实施例1-37～1-46的外用组合物，全部显示出了优良的所混合的辅酶Q10的透皮吸收性。其中，在乙氧基二甘醇的混合比例为25～80％，特别是30～70％的外用组合物中，确认了辅酶Q10的透皮吸收性得到了进一步提高。
表9 ※SLP-PC70；辻製油社制造 试验例2-1 根据表10所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、d-δ-维A生育醇酯的三(癸酰基/癸酸)甘油酯溶液、低二醇醚以及多元醇进行溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水，制备了实施例2-1以及比较例2-1的外用组合物(任一个都是脂质体型)。对于各个外用组合物，利用与上述试验例1-5相同的方法，评价了d-δ-维A生育醇酯的透皮吸收性。其结果如表10所示。
表10 ※SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 与比较例2-1的外用组合物相比，实施例2-1的外用组合物，其d-δ-维A生育醇酯的蓄留量显示出了高值3倍。由于d-δ-维A生育醇酯难溶于磷酸缓冲液，所以在本试验中将透过角层而蓄留在皮内的量作为透皮吸收量的指标。
试验例2-2 根据表11所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、d-δ-维A生育醇酯的三(癸酰基/癸酸)甘油酯溶液、四异棕榈酸抗坏血酸酯、辅酶Q10、低二醇醚以及多元醇进行溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水。在得到的混合物中，进一步添加预先用水使其膨胀的(丙稀酰二甲基牛磺酸铵/VP)共聚物，制备了实施例2-2～2-5的外用组合物。
实施例2-2～2-5的外用组合物，所混合的生理活性成分的透皮吸收性全部优良。
表11 *SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 试验例2-3 根据表12以及表13所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、生理活性成分、低二醇醚、三2-乙基己酸甘油酯以及多元醇进行溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水。进而，在得到的混合物中，进一步添加预先用水使其膨胀的羧基乙烯基聚合物，之后添加三乙醇胺，制备了实施例2-6～2-18的外用组合物。
其结果，磷脂质在0.01～8重量％的范围，且乙氧基二甘醇在0.01～6.5重量％的范围的实施例2-6～2-18的外用组合物，所混合的生理活性成分的透皮吸收性全部优良。
表12 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2ベイシスLS-60H(碘值10以下)；日清オイリオ社制造 表13 ※レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 试验例2-4 根据表14所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、低二醇醚以及多元醇进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的咖啡碱水溶液，制备了实施例2-19以及比较例2-2～2-3的外用组合物(脂质体型)。对于各个外用组合物，通过与试验例1-6相同的方法评价了咖啡碱的透皮吸收性。其结果如表14所示。
表14 ※SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 与使用1，3-丁二醇的比较例2-2的外用组合物相比，混合了乙氧基二甘醇的实施例2-19的外用组合物，其透过量提高为1.5倍以上。另外，从比较例2-3的外用组合物的结果可以看出，只利用氢化大豆磷脂质的透皮吸收效果并不高。
试验例2-5 根据表15以及表16所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、d-δ-维A生育醇酯的三(癸酰基/癸酸)甘油酯溶液、低二醇醚以及多元醇进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水。进而，在得到的混合液中，进一步添加预先用水使其膨胀的羧基乙烯基聚合物，之后添加三乙醇胺，制备了实施例2-20～2-33的外用组合物。
实施例2-20～2-33的外用组合物，所混合的d-δ-维A生育醇酯的透皮吸收性全部优良。其中，磷脂质的混合比例为0.1～7.5重量％，且乙氧基二甘醇的混合比例为0.1～6重量％的d-δ-维A生育醇酯的透皮吸收性优良。尤其，磷脂质的混合比例为1～7重量％，且乙氧基二甘醇的混合比例为1～5重量％的d-δ-维A生育醇酯的透皮吸收性优良。
表15 ※SLP-PC70；辻製油社制造 表16 ※SLP-PC70；辻製油社制造 试验例2-6 根据表17以及表18所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、辅酶Q10、三2-乙基己酸甘油酯以及低二醇醚进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水。进而，在得到的混合液中，进一步添加预先用水使其膨胀的羧基乙烯基聚合物，之后添加三乙醇胺，制备了实施例2-34～2-47的外用组合物。
实施例2-34～2-47的外用组合物，所混合的辅酶Q10的透皮吸收性全部优良。其中，磷脂质的混合比例为0.1～7.5重量％，且乙氧基二甘醇的混合比例为0.1～6重量％的辅酶Q10的透皮吸收性优良。尤其，磷脂质的混合比例为1～7重量％，且乙氧基二甘醇的混合比例为1～5重量％的辅酶Q10的透皮吸收性优良。
表17 ※SLP-PC70；辻製油社制造 表18 ※SLP-PC70；辻製油社制造 试验例3-1 根据表19所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质以及低二醇醚进行溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水。进而，在得到的混合物中，进一步添加预先用水使其膨胀的(丙稀酰二甲基牛磺酸铵/VP)共聚物以及透明质酸钠，制备了实施例3-1、比较例3-1、对照例3的外用组合物(实施例3-1以及比较例3-1为脂质体型)。对于各个外用组合物，在纵型的Franz扩散池(半径0.75cm)的容器侧加入磷酸缓冲液(pH7.4)10ml，将无毛鼠(系统HR-1、7周龄、雄性)的去除脂肪的全层皮肤固定在扩散池之间，之后在供体侧添加上述外用组合物1ml。添加24小时后，从扩散池取下全层皮肤。用水以及丙酮洗净得到的全层皮肤的表面，之后使全层皮肤组织均浆，用净水萃取了全层皮肤中含有的透明质酸。使用透明质酸测试盒(生化学工业)对于萃取的透明质酸的量进行了定量。从对照例3的测定值算出了透过全层皮肤的透明质酸的量(透过量μg/cm2)。其结果如表19所示。
表19 从该结果也可以看出，透明质酸未必不浸透到皮肤内部，在实施例3-1的外用剂中，使透明质酸浸透到皮肤内部变成了可能。
试验例3-2 根据表20所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、低二醇醚以及多元醇进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的抗坏血酸水溶液。进而，在得到的混合物中，进一步添加规定量的所需成分，制备了实施例3-2～3-4、比较例3-2～3-4的外用组合物(比较例3-4以外是脂质体型)。对于各个外用组合物，通过与试验例1-1相同的方法评价了抗坏血酸的透皮吸收性。其结果如表20所示。
表20 *1 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 *2 SLP-PC70；辻製油社制造 实施例3-2的外用组合物的透过量，相对于比较例3-2～3-4的外用组合物，显示出了高值2.8倍以上，进而，相对于比较例3-4的外用组合物显著提高为6.4倍以上。进而，从实施例3-3的外用组合物的结果也可以看出，通过没有氢化的大豆磷脂质，抗坏血酸的透皮吸收型进一步得到了提高。
试验例3-3 根据表21所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、d-δ-维A生育醇酯的三(癸酰基/癸酸)甘油酯溶液、低二醇醚以及多元醇进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水，制备了实施例3-4以及比较例3-5的外用组合物(脂质体型)。对于各个外用组合物，利用与上述试验例1-5相同的方法，评价了d-δ-维A生育醇酯的透皮吸收性。其结果如表21所示。
表21 *SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 与混合了二丙二醇的比较例3-5的外用组合物相比，混合了乙氧基二甘醇的实施例3-4的外用组合物，其蓄留量为3倍，透皮吸收型得到了显著提高。
试验例3-4 根据表22所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、d-δ-维A生育醇酯的三(癸酰基/癸酸)甘油酯溶液、二醇醚以及多元醇进行溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水，制备了实施例3-5以及比较例3-6的外用组合物(脂质体型)。对于各个外用组合物，利用与上述试验例1-5相同的方法，评价了d-δ-维A生育醇酯的透皮吸收性。其结果如表22所示。在表22中，蓄留量(μg/cm2)表示在外用组合物添加24小时之后，蓄留在无毛鼠的全层皮肤每1cm2的d-δ-维A生育醇酯的量(μg)。
表22 ※SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 与比较例3-6的外用组合物相比，混合了磷脂质的实施例3-5的外用组合物，其蓄留量显著提高为4.9倍。
试验例3-5 根据表23所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、低二醇醚以及多元醇进行加温溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的咖啡碱水溶液，制备了实施例3-6～3-10以及比较例3-7～3-8的外用组合物(任一个都是脂质体型)。对于各个外用组合物，利用与上述试验例1-6相同的方法，评价了咖啡碱的透皮吸收性。其结果如表23所示。
表23 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2SLP-PC92；辻製油社制造 ※3SLP-ホワイト；辻製油社制造 与混合了1，3-丁二醇的比较例3-7的外用组合物相比，混合了乙氧基二甘醇的实施例3-7的外用组合物，其透过量显著提高为3.8倍。另外，从比较例3-8的外用组合物的结果可以看出，只利用氢化大豆磷脂质的透皮吸收效果并不高。
进而，从实施例3-8以及3-9的外用组合物的结果可以看出，使用未氢化的大豆磷脂质，可以显著增加透过量。
试验例3-6 制备了表24～27所示的配方的外用组合物(实施例3-11～3-32)。实施例3-11～3-32的外用组合物，所混合的生理活性成分的透皮吸收性全部优良。
表24 *SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 表25 ※1 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 表26 ※1ベイシスLS-60H(碘值10以下)；日清オイリオ社制造 ※2レシノ一ルS-10E(碘值1 0以下)；日光ケミカルズ社制造 ※3 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 表27 ※1 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2 レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 ※3 ベイシスLS-60H(碘值1 0以下)；日清オイリオ社制造 试验例3-7 根据表28所示的配方，制备外用组合物。具体来说，将规定量的磷脂质、辅酶Q10、低二醇醚、三2-乙基己酸甘油酯以及多元醇进行溶解，在得到的溶解液中混合另外加温的净水。进而，在得到的混合液中，混合规定量的其他成分，制备了实施例3-33～3-35以及比较例3-9的外用组合物(脂质体型)。对于各个外用组合物，利用与上述试验例1-7相同的方法，评价了辅酶Q10的透皮吸收性。其结果如表28所示。
表28 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 ※3SLP-PC70；辻製油社制造 与混合了甘油的比较例3-9的外用组合物相比，混合了乙氧基二甘醇的实施例3-33～3-35的外用组合物，其辅酶Q10的皮肤内的蓄留量显著提高为3.6～8.4倍。另外，可以确认氢化度低的卵磷脂，进一步提高了辅酶Q10的透皮吸收性。另外，异戊二烯单元为6～9的泛醌(辅酶Q6～Q9)与异戊二烯单元为10的辅酶Q10物性非常类似，可以预测在透皮吸收中具有大致相同的举动。
试验例3-8 制备了表29以及30所示的配方的外用组合物(实施例3-36～3-49)。实施例3-36～3-49的外用组合物，所混合的生理活性成分的透皮吸收性全部优良。
表29 *1 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 *2 レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 表30 ※1 レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 ※2 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※3 ベイシスLS-60H(碘值10以下)；日清オイリオ社制造 工业实用性 根据本发明的外用组合物，通过含有(i)磷脂质、以及22重量％以上的(ii)单或低二醇醚，可以提高生理活性成分的透皮吸收。
另外，根据本发明的外用组合物，通过含有0.01～8重量％的(i)磷脂质以及0.01～6.5重量％的(ii)单或低二醇醚，也可以有效提高生理活性成分的透皮吸收。
进而，根据本发明的外用组合物，通过含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚，可以提高(iv)选自透明质酸、透明质酸衍生物、维生素A、维生素A衍生物、维生素C、特定的维生素C衍生物、黄嘌呤衍生物、泛醌以及它们的盐中的至少一种生理活性成分的透皮吸收性。尤其，本发明的外用组合物，具有对于难以吸收到皮肤内部的透明质酸，也可以赋予优良的透皮吸收性的优点。
权利要求
1.一种外用组合物，其特征在于，含有(i)磷脂质以及(ii)单或低二醇醚，相对于外用组合物的总量，以22重量％以上的比例含有(ii)单或低二醇醚。
2.如权利要求1所述的外用组合物，还含有(iii)生理活性成分。
3.如权利要求1所述的外用组合物，其中，(ii)单或低二醇醚为下述通式(1)表示的化合物，
R1-O(A-O)n-R2(1)
式中，R1和R2相同或不同，为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、芳基、乙酰基或氢原子，其中，R1和R2的至少一方为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基或芳基；A表示碳数2～4的亚烷基；n表示1～4的整数。
4.如权利要求1所述的外用组合物，相对于外用组合物的总量，以0.01～15重量％的比例含有(i)磷脂质。
5.一种外用组合物，其特征在于，相对于外用组合物的总量，含有0.01～8重量％的(i)磷脂质以及0.01～6.5重量％的(ii)单或低二醇醚。
6.如权利要求5所述的外用组合物，还含有(iii)生理活性成分。
7.如权利要求5所述的外用组合物，其中，(ii)单或低二醇醚为用下述通式(1)表示的化合物，
R1-O(A-O)n-R2(1)
式中，R1和R2相同或不同，为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、芳基、乙酰基或氢原子，其中，R1和R2的至少一方为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基或芳基；A表示碳数2～4的亚烷基；n表示1～4的整数。
8.一种外用组合物，含有
(i)磷脂质、
(ii)单或低二醇醚，以及
(iv)选自透明质酸、维生素A、维生素A衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸的盐、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸葡萄糖苷、抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯和/或四异棕榈酸抗坏血酸酯、黄嘌呤衍生物、泛醌以及它们的盐中的至少一种生理活性成分。
9.如权利要求8所述的外用组合物，其中，(ii)单或低二醇醚为用下述通式(1)表示的化合物，
R1-O(A-O)n-R2(1)
式中，R1和R2相同或不同，为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、芳基、乙酰基或氢原子，其中，R1和R2的至少一方为碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基或芳基；A表示碳数2～4的亚烷基；n表示1～4的整数。
10.如权利要求8所述的外用组合物，其中，(iv)生理活性成分为透明质酸和/或其盐。
11.如权利要求8所述的外用组合物，其中，(iv)生理活性成分为选自视黄醇、视黄醇醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醛、视黄酸、视黄酸甲酯、视黄酸乙酯、视黄酸视黄醇酯、维生素A脂肪酸酯、d-δ-维A生育醇酯、α-维A生育醇酯以及β-维A生育醇酯中的至少一种。
12.如权利要求8所述的外用组合物，其中，(iv)生理活性成分为选自抗坏血酸、抗坏血酸的盐、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸葡萄糖苷、抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯以及四异棕榈酸抗坏血酸酯中的至少一种。
13.如权利要求8所述的外用组合物，其中，(iv)生理活性成分为选自咖啡碱、氨茶碱、茶碱、胆茶碱、甘油菜碱、二异丁氨基苯甲酰氧丙基茶碱、可可碱、二羟丙茶碱、丙羟茶碱以及己酮可可碱中的至少一种黄嘌呤衍生物。
14.如权利要求8所述的外用组合物，其中，(iv)生理活性成分为选自辅酶Q6、Q7、Q8、Q9以及Q10中的至少一种泛醌。
15.含有(i)磷脂质以及(ii)单或低二醇醚，相对于外用组合物的总量，以22重量％以上的比例含有(ii)单或低二醇醚的外用组合物，在制造改善(iii)生理活性成分的透皮吸收的制剂中的应用。
16.相对于外用组合物的总量，含有0.01～8重量％的(i)磷脂质以及0.01～6.5重量％的(ii)单或低二醇醚的外用组合物，在制造改善(iii)生理活性成分的透皮吸收的制剂中的应用。
17.含有(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚的外用组合物，在制造改善(iv)选自透明质酸、维生素A、维生素A衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸的盐、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸葡萄糖苷、抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯和/或四异棕榈酸抗坏血酸酯、黄嘌呤衍生物、泛醌以及它们的盐中的至少一种生理活性成分的透皮吸收的制剂中的应用。
全文摘要
本发明的一个目的在于提供一种外用组合物，其可以提高维生素A、维生素A衍生物、维生素C、特定的维生素C衍生物、黄嘌呤衍生物、泛醌和/或透明质酸的透皮吸收性。组合(iv)选自透明质酸、透明质酸衍生物、维生素A、维生素A衍生物、维生素C、特定的维生素C衍生物、黄嘌呤衍生物、泛醌以及它们的盐中的至少一种生理活性成分，以及(i)磷脂质和(ii)单或低二醇醚进行混合而制备外用组合物。
文档编号A61K8/33GK101102797SQ20068000193
公开日2008年1月9日 申请日期2006年1月6日 优先权日2005年1月7日
发明者原田绫子, 本间阳一, 阿部正通 申请人:日本乐敦制药株式会社