作为激酶抑制剂的二取代的脲类的制作方法

专利名称：作为激酶抑制剂的二取代的脲类的制作方法
专利说明作为激酶抑制剂的二取代的脲类 本发明涉及N-(芳基-或杂芳基)-N’-吡嗪基脲化合物、其作为激酶抑制剂的应用、包含所述化合物的新药物制剂、用于温血动物，尤其是人的诊断或治疗性处理的所述化合物、以及其在治疗疾病或制造用于治疗疾病的药物制剂中的应用(所述疾病对激酶，尤其是tie-2激酶活性的调节有响应)、治疗方法(其包括给温血动物，尤其是人施用所述化合物)、以及所述化合物的制备方法。
激酶可以分为受体型激酶和非受体型激酶、以及酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。在受体型酪氨酸激酶中，Tie-2(其也被称为TEK)在排列于血管腔的内皮细胞中表达。已经表明其参与内皮细胞的迁移、萌芽(sprouting)、存活和血管生成期间内皮周围细胞的募集。
与控制血管生成的开始的VEGFR(血管内皮细胞生长因子受体)不同，血管生成素(Tie-2的配体)和Tie-2参与血管稳定化和血管重构。已知Tie-2被它的配体之一--血管生成素-1活化，并被第二种配体--血管生成素-2(ang2)所拮抗。在发生血管生成的部位，拮抗剂ang2被上调。因此，仍然不能合理推断Tie-2的抑制究竟是促进还是抑制血管生成。
另一方面，鉴于在肿瘤和其它增殖性疾病的发病机理中可能涉及许多机理，因此需要发现新的和有用的常常参与激酶发生的激酶活性调节剂。例如，如果证实调节Tie-2活性的化合物可以影响肿瘤生长和血管生成，就可以提供一种靶向于肿瘤血管的新方法，该方法不受VEGFR抑制的影响。
因此，本发明要解决的一个问题是提供具有可用于治疗增殖性疾病，如肿瘤疾病的有利性质的新化合物。
令人吃惊地是，可确定一类新的N-(芳基-或杂芳基)-N’-吡嗪基脲化合物能在依赖于血管生成的肿瘤模型中抑制肿瘤的生长。尤其是已经发现这些化合物可以十分特异性地抑制Tie-2激酶并且当进行试验，例如在皮下生长因子室植入模型中进行试验时，其足以抑制VEGF-诱导的体内血管生成并且例如可以表现出不同于VEGFR2抑制剂的性质。
本发明尤其涉及式I的化合物或其盐(优选可药用的盐)，
其中 R1是氢、或未被取代或被取代的烷基、卤素、羟基、被酯化或醚化的羟基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基； R2是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基或未被取代或被取代的环烷基， n是0、1、2或3； m是0、1、2或3； p是0、1、2或3； 如果存在的话，R3和R4彼此独立地是未被取代或被取代的烷基、卤素、羟基、被酯化或醚化的羟基、巯基、被取代的巯基、硝基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、磺基、被酯化的磺基、氨磺酰基、N-单或N，N-二取代的氨磺酰基或氰基； R5独立于R3和R4地是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基或未被取代或被取代的环烷基、卤素、羟基、被酯化或醚化的羟基、巯基、被取代的巯基、硝基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、磺基、被酯化的磺基、氨磺酰基、N-单或N，N-二取代的氨磺酰基或氰基； R6是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基或未被取代或被取代的环烷基； X1、X2和X3彼此独立地是N或CH； Y是氧基(-O-)、亚氨基(-NH-)、硫代(-S-)或亚甲基(-CH2-)和 Ar是亚芳基或亚杂环基； Z1和Z2彼此独立地是氮(N)或CH，前提是Z1和Z2中至少一个是N。
下面列出了用于描述本发明化合物以及其应用和合成、起始材料和中间体等的各种术语的定义。当在说明书中被使用时，除非其在特定的情况中进行了其它限制，否则这些定义可以通过代替本公开物中所用的一个、一个以上或者全部一般性表述或符号并且因此产生本发明的优选实施方案而优选地以独立或者作为较大基团的一部分的形式适用于该术语。换句话说，一个或多个更一般的表述可以彼此独立地被更具体的定义所代替，从而产生本发明优选的实施方案。
术语“低级”或“C1-C7-”定义了一种具有高至并最多包括7个，尤其是高至并最多包括4个碳原子的部分，所述部分是支链(分支一次或多次)或直链的并且通过末端或非末端碳进行连接。低级或C1-C7-烷基例如是正-戊基、正-己基或正-庚基或优选的C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基。
卤代或卤素优选地是氟、氯、溴或碘，最优选地是氟、氯或溴。
未被取代或被取代的烷基优选地是C1-C20-烷基，更优选地是C1-C7-烷基，其是直链或支链(分支一次，或者如果需要和可能的话分支多次)的，并且其未被取代或被一个或多个，例如最多三个选自下列的部分所取代未被取代或如下所述那样被取代的芳基，尤其是苯基或萘基(其各自未被取代或者如下关于未被取代或被取代的芳基所述的那样被取代)、未被取代或如下所述那样被取代的杂环基(其未被取代或如下面关于未被取代或被取代的杂环基所述的那样被被取代)，尤其是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基、未被取代或如下所述那样被取代的环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基(其各自未被取代或如下面关于未被取代或被取代的环烷基所述的那样被取代)、卤素，例如在三氟甲基中、羟基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰氧基或萘甲酰氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰硫基或萘甲酰硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-磺酰基氨基(其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚链烯基或-亚炔基、C1-C7-亚烷基二氧基、次磺基、O-C1-C7-烷基次磺酰基、O-苯基-或萘基-次磺酰基(其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代)、O-苯基-或萘基-C1-C7-烷基次磺酰基、亚磺基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基(其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基(其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
未被取代或被取代的芳基优选地是单-或多环，尤其是具有6至22个环碳原子的单环、二环或三环芳基，尤其是苯基(十分优选的)、萘基(十分优选的)、茚基、芴基、苊基、亚苯基(phenylenyl)或菲基，并且其未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个优选地独立地选自下列的基团所取代C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基、C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基，如苄基或萘基甲基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基，如氨基甲基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基-磺酰基氨基-C1-C7-烷基(其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、吗啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代吗啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、卤素，尤其是氟、氯或溴、羟基、C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基未被取代或被C1-C7-烷氧基和/或卤素所取代)、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、N-未被取代-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、苯氧基或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰氧基或萘甲酰氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰硫基或萘甲酰硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-磺酰基氨基(其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基，如N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫代吗啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、氰基、C1-C7-亚链烯基或亚炔基、C1-C7-亚烷基二氧基、次磺基、O-C1-C7-烷基次磺酰基、O-苯基-或萘基-次磺酰基(其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代)、O-苯基-或萘基-C1-C7-烷基次磺酰基、亚磺基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基(其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基(其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基。尤其优选的芳基是苯基或萘基，其各自未被取代或被一个或多个，例如最多三个独立地选自下列的取代基所取代C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、吗啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代吗啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、卤素，尤其是氟、氯或溴、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫代吗啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、硝基、氰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基。
在提及未被取代或被取代的杂环基的情况中，杂环基优选地是在结合环中是不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团并且优选是单环或者在本发明的广义上是多环，例如二环或三环；其具有3至24个，更优选4至16个环原子；其中至少在与式I分子的其余部分结合的环中有一个或多个，优选一至四个，尤其是一个或两个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，所述结合环优选地具有4至12个，尤其是5至7个环原子；所述杂环基未被取代或被一个或多个，尤其是1至3个独立地选自上面“被取代的烷基”或“被取代的芳基”中所定义的取代基所取代；尤其是选自环氧乙基、氮杂环丙烯基、1，2-氧硫杂环戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、色烯基、异色满基和色满基的杂环基团部分，这些基团各自是未被取代的或被一至两个选自低级烷基，尤其是甲基或叔-丁基、低级烷氧基，尤其是甲氧基，和卤素，尤其是溴或氯的基团所取代。
未被取代或被取代的环烷基优选地是单环或多环，更优选地是单环C3-C16-环烷基，尤其是C3-C10-环烷基，其可以包含一个或多个双键(例如在环烯基的情况中)和/或三键(例如在环炔基的情况中)并且未被取代或被一个或多个例如一至三个优选地独立地选自上面被取代的烷基或被取代的芳基中所述的取代基所取代。优选的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
n是0、1、2或3，优选地是0或1，例如0。
m是0、1、2或3，优选地是0或1，例如0。
p是0、1、2或3，优选地是1或2，最优选地是1。
R5最优选地存在于式I的吡唑环(p＝1)中的5位上并且优选地是被取代或最优选地是未被取代的烷基，尤其是支链C1-C7-烷基。
被酯化或醚化的羟基优选地是被未被取代或被取代的低级烷基(其定义优选地如上所述)醚化的羟基，并且更优选地是低级-烷氧基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-低级烷氧基，如苄氧基、或萘基-低级烷氧基；或是被有机碳酸或磺酸酯化的羟基，例如低级烷酰氧基、低级烷氧基-羰基氧基，如叔-丁氧基羰基氧基、苯基-低级烷氧基-羰基氧基，如苄氧基羰基氧基、甲基苯基磺酰氧基或低级-烷基磺酰氧基。
被取代的巯基可以是被下面所定义的酰基，尤其是低级烷酰氧基硫酯化的巯基；或者优选地被烷基、芳基、杂环基或环烷基(其各自是未被取代或被取代的并且优选地如上面相应的未被取代或被取代的部分所述)硫醚化。尤其优选的是未被取代或者尤其是被取代的C1-C7-烷硫基或未被取代或被取代的芳硫基，其中未被取代或被取代的C1-C7-烷基或芳基如被醚化的羟基中的相应部分所述。
酰基优选地是未被取代或被取代的芳基-羰基或-磺酰基、未被取代或被取代的杂环基羰基或-磺酰基、未被取代或被取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未被取代或被取代的烷基羰基或-磺酰基，其中未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基、未被取代或被取代的环烷基和未被取代或被取代的烷基的定义优选地如上所述。优选的是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基或(未被取代或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺酰基。
被取代的氨基可以是单-或二-取代的氨基，其中氨基优选地被一个或两个选自酰基，尤其是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基或苯基磺酰基(其中苯基未被取代或被1至3个C1-C7-烷基所取代)的取代基，和一个或两个选自烷基、芳基、杂环基和环烷基(其各自是未被取代或被取代的并且优选地如上面相应的未被取代或被取代部分所述)的部分所取代。优选的是C1-C7-烷酰基氨基、单-或二-[C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基或单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基，或者(在结合氮形成环的一部分的情况中)哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基。
被酯化的羧基优选地是烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基或环烷氧基羰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基是未被取代或被取代的并且相应的部分以及其取代基的定义优选地如上所述。优选的是C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基。
在(N-)单-或(N，N-)二取代的氨基甲酰基(＝酰胺化的羧基)中，其氨基部分未被取代或如被取代的氨基所述那样被取代，但是优选地没有作为氨基取代基的酰基，或者是形成未被取代或被取代的杂环基环(尤其是吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基或N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基)的一部分的N。优选的是单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基羰基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基-羰基、硫代吗啉-4-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基或N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基羰基。
被酯化的磺基优选地是烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、杂环氧基磺酰基或环烷氧基磺酰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基是未被取代或被取代的并且相应部分以及其取代基的定义优选地如上所述。优选的是C1-C7-烷氧基磺酰基、苯基-C1-C7-烷氧基磺酰基、苯氧基磺酰基或萘氧基磺酰基。
在N-单或N，N-二取代的氨磺酰基(＝被酰胺化的磺基(sulfono))中，其氨基部分未被取代或如被取代的氨基所述的那样被取代，但是优选地没有作为氨基取代基的酰基。优选的是单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基或单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；优选地，X1是CH，X2是CH或优选地是N且X3是CH。
亚芳基是具有以上关于芳基所定义的芳基环系的二价芳基。亚杂环基是具有以上关于杂环基所定义的杂环基环系的二价杂环基。
优选地，Z1是N且Z2是CH，或者更优选地，Z1是CH且Z2是N。
盐尤其是式I化合物可药用的盐。在存在成盐基团，如碱性或酸性基团的情况中，可以形成这些盐，所述盐可以以至少部分解离的形式存在，例如在pH为4至10的含水性环境中可以以至少部分解离的形式存在，或者尤其是可以以固体形式被分离出来。
所述的盐例如可以被形成为酸加成盐形式，优选由具有碱性氮原子的式I的化合物与有机酸或无机酸形成的盐，尤其是可药用的盐。适宜的无机酸有例如氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
在存在荷负电基团如羧基或磺基的情况中，还可以是与碱形成的盐，如金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者是与氨或适宜的有机胺如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪形成的铵盐。
当在同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，式I的化合物还可以形成内盐。
对于分离或纯化而言，还可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用而言，仅使用可药用的盐或游离化合物(在适用的情况中被包括在药物制剂中)，并且因此优选这些盐。
由于化合物的游离形式和其盐形式(包括那些可用作中间体，例如用于所述化合物或其盐的纯化或鉴定的中间体的盐)之间的紧密关系，在上下文中，在任何时候涉及“化合物”，尤其是式I的化合物时，在适宜和方便的情况中并且如果没有另外的明确描述，则其应当被理解为还涉及其一种或多种盐或游离化合物与其一种或多种盐的混合物，其各自也包括式I化合物的任何溶剂化物、代谢前体如酯或酰胺，或者任何一种或多种这些物质的盐。还可以获得不同的晶形，并且本发明也包括这些晶形。
在化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等使用复数的情况中，也意味着涉及单数化合物、盐、药物制剂、疾病等，并且反之亦然。
在一些情况中，本发明的化合物包含一个或多个手性中心或者表现出其它不对称性(导致产生对映异构体)或者还可以以一种以上立体异构体的形式存在，例如由于存在一个以上手性中心或一个以上不对称中心或者由于存在使得出现Z/E(或顺式-反式)异构现象(非对映异构体)的环或双键而以一种以上立体异构体的形式存在。本发明包括两种或多种该类异构体的混合物，如对映异构体的混合物，尤其是外消旋物，并且优选纯化的异构体，尤其是纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。
式I的化合物具有有价值的药理学性质并且可用于治疗激酶，尤其是Tie-2依赖性疾病，例如可用作治疗一种或多种增殖性疾病的药物。
术语“治疗”或“疗法”(尤其是酪氨酸蛋白激酶依赖性疾病或病症的治疗或疗法)指的是所述疾病，尤其是下述疾病的预防或优选治疗(非限制性地包括治标、治愈、缓解症状、减少症状、激酶调节和/或激酶抑制)性处理。
温血动物(或患者)优选地是哺乳动物，尤其是人。
在上下文提及术语“应用”(作为动词或名词)(涉及式I的化合物或其可药用盐的应用)时，在适宜和方便时，如果没有相反说明的的话，(如果在上下文中没有给出不同的表示或教导)则其分别包括任何一种或多种本发明下面的实施方案(如果没有说明的话)在治疗蛋白(尤其是酪氨酸，更优选Tie-2)激酶依赖性疾病中的应用，用于制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物的应用，在蛋白激酶依赖性和/或增殖性疾病中使用一种或多种式I化合物的方法，用于治疗所述激酶依赖性疾病的包含一种或多种式I的化合物的药物制剂，和用于治疗所述蛋白激酶依赖性疾病的一种或多种式I的化合物。所治疗的并且因此对于式I化合物的“应用”而言优选的疾病特别是选自下述(尤其是酪氨酸)蛋白激酶依赖性(“依赖性”还指“支持”，不仅仅指“唯一依赖”)疾病，尤其是下述的增殖性疾病，更尤其是任何一种或多种依赖于Tie-2，例如异常高表达、组成活化、正常和/或变异的Tie-2激酶的这些或其它的疾病。
可以如下那样证明式I化合物作为Tie-2激酶抑制剂的(尤其重要和优选的)功效 Tie-2受体自磷酸化 可以在使用细胞的体外试验中证实Tie-2受体自磷酸化的抑制，例如，将转染的COS细胞(ATCC号CRL-1651)(其永久性表达人Tie-2(SwissProt AccNo Q02763))接种到位于6-孔细胞培养板中的完全培养基(具有10％肽牛血清＝FCS)中并将其在37℃下在5％CO2下培养至其表现出约90％的融合率。然后，将被试验的化合物用培养基(不含FCS，具有0.1％牛血清白蛋白)稀释并将其加入到所述细胞中。对照包含不含试验化合物的培养基。在将其在37℃下培养40分钟后，向其中加入原钒酸盐至获得10mM的终浓度。在将其在37℃下再培养20分钟后，将这些细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲的盐水)洗涤两次并将其立即在每孔的100μl溶胞缓冲液中进行溶解。然后，将该溶胞产物离心以除去细胞核，并且用商业蛋白分析(BIORAD)测定上清液中的蛋白浓度。然后，可以立即使用该溶胞产物或者如果需要的话，将其储存在-20℃下。
进行夹心ELISA以测量Tie-2磷酸化将Tie-2的单克隆抗体(例如抗-Tie2克隆AB33，Upstate，目录号05-584或相当的单克隆抗体)用0.1ml2μg/ml溶液在黑色的ELISA板(OptiPlateTM HTRF-96，得自Packard)上进行固定。然后，将这些板洗涤并将剩余的游离蛋白结合部位用3％位于具有Tween 20_(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)的磷酸盐缓冲盐水(PBST)中的TopBlock_(Juro，目录号TB232010)进行饱和。然后，将该溶胞产物(100μg蛋白/孔)在这些板中在4℃下与和碱性磷酸酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20:AP，得自Zymed)一起培养过夜。将这些板再次进行洗涤并，然后用发光的AP底物(CDP-Star，即可使用的，含Emerald II；Applied Biosystems)测定抗磷酸酪氨酸抗体与所捕获的磷酸化受体的结合。在Packard Top Count Microplate闪烁计数器中对其发光进行测量。阳性对照(用钒酸盐刺激)的信号和阴性对照(未刺激)信号之间的差异相当于最大的Tie-2磷酸化(＝100％)。被试验物质的活性是以最大Tie-2磷酸化的抑制百分比的形式进行计算的，并且将诱导了半数最大抑制的物质浓度定义为IC50(对于50％抑制而言的抑制剂量)。对于式I的化合物而言，发现其IC50值优选地位于0.0005至5μM的范围中，例如更优选地为0.001至1μM。
KDR自磷酸化 可以如下那样证明本发明化合物作为KDR蛋白-酪氨酸激酶活性抑制剂的活性可以在细胞如转染的CHO细胞中证实对VEGF-诱导的受体自磷酸化的抑制作用，所述细胞永久表达人VEGF-R2受体(KDR)，将其接种在位于6孔培养板中的完全培养基(具有10％肽牛血清＝FCS)中并将其在37℃下在5％CO2下培养至其表现出约80％的融合率。然后，将所试验的化合物用培养基(不含FCS，具有0.1％牛血清白蛋白)稀释并将其加入到所述细胞中。对照包含不含试验化合物的培养基。在将其在37℃下培养2小时后，向其中加入重组VEGF；VEGF终浓度为20ng/ml。在将其在37℃下再培养5分钟后，将这些细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲的盐水)洗涤两次并将其立即在每孔100μl溶胞缓冲液中进行溶解。然后，将该溶胞产物离心以除去细胞核，并用商业蛋白分析(BIORAD)测定上清液中的蛋白浓度。然后，立即使用该溶胞产物或者如果需要的话，将其储存在-20℃下。
用现有技术中已知的用于CDK1；B-RAF和IGF的体外试验也可以发现良好的选择性。
结果表明式I的化合物具有有利的选择性，其十分特异性地抑制Tie-2激酶，其中，选择性并不一定意味着仅Tie-2激酶被抑制至有利和药学有关的程度。
可以如下那样证明式I的化合物作为肿瘤生长抑制剂的功效 例如，为了分析式I的化合物、例如下面实施例1所给出的化合物是否能够在体内抑制VEGF-介导的血管生成，在小鼠生长因子植入模型中对其对VEGF诱导的血管生成响应的作用进行试验向一个多孔的聚四氟乙烯室(体积0.5mL)中填充0.8％w/v包含肝素(20个单位/ml)并包含或不包含生长因子(2μg/ml人VEGF)的琼脂并将其皮下植入到C57/C6小鼠的背侧胁腹中。在植入所说室的当天开始用试验化合物(例如25、50或100mg/kg p.o.，一天一次)或载体对小鼠进行处理并且在此之后继续处理4天。在处理结束时，将小鼠处死，取出该室。小心取下在该室周围生长的血管化组织并对其进行称重，通过测量该组织的血红蛋白含量来对血含量进行评估(Drabkins法；Sigma，Deisenhofen，德国)。之前已经表明这些生长因子以剂量依赖性的方式诱导了在该室周围生长的这种组织(特征在于在组织结构上包含成纤维细胞和小血管)的重量和血含量的增加并且用特异性中和VEGF的抗体可以阻断这种响应(见Wood JM等人，Cancer Res.60(8)，2178-2189，(2000)；和Schlaeppi等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.125，336-342，(1999))。用这种模型，在式I化合物的情况中，例如在所用剂量为10至100mg/kg/天口服给药(p.o.)的情况中，可以表现出抑制作用。
由于Tie-2拮抗剂血管生成素-2(其表达在发生血管生成的部位被上调)的高表达，因此这种结果是令人吃惊的。此外，虽然VEGF已经在体内模型中被用来刺激血管生成，但是选择性Tie-2抑制剂足以抑制血管生成。迄今为止，仍然还不清楚阻断除VEGF受体之外的其它内皮受体的特定抑制剂是否可仅抑制VEGF-驱动的血管生成。
在本发明优选的意义上，在可以使用式I化合物的情况中，依赖于蛋白(优选酪氨酸)激酶，尤其是Tie-2活性的疾病或病症是一种或多种增殖性疾病(指的是依赖于不适当的、包括过度增殖情况的疾病，如一种或多种白血病、过度增生、纤维化(尤其是肺纤维化，但是也可以是其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、牛皮癣、动脉粥样硬化和血管中的平滑肌增生，如血管成形术后的狭窄或再狭窄。此外，式I的化合物还可用于治疗血栓形成和/或硬皮病。
优选的是式I化合物在治疗(包括预防)增殖性病症(尤其是依赖于(例如不适当的)Tie-2活性的病症)中的应用，所述病症选自肿瘤或癌性疾病，尤其是优选地用于对抗良性或尤其是恶性肿瘤或癌性疾病，更优选地是实体瘤，例如脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃(尤其是胃部肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺(例如小细胞或大细胞肺癌)、阴道、甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或直肠结肠腺癌，或颈和头部的肿瘤，例如头和颈的鳞状上皮细胞癌，包括瘤形成，尤其是上皮特性的瘤形成，例如在乳房癌的情况中；表皮过度增生(癌症除外)，尤其是牛皮癣；前列腺过度增生；或白血病。
式I的化合物或其应用使其可以造成肿瘤消退和预防肿瘤转移瘤形成和转移瘤(也包括微型转移瘤)的生长。
血管生成被看作是生长超过了约1-2mm的最大直径的肿瘤的绝对必要条件；达到这种限度时，必需通过扩散向肿瘤细胞提供氧和营养物。因此，不管其起源以及起因如何，在达到一定大小后，每一种肿瘤的生长都依赖于血管生成。有三种主要机理在对抗肿瘤的血管生成抑制剂活性中起重要作用1)抑制血管，尤其是毛细血管生长到无血管的静止肿瘤中，从而由于在细胞凋亡和增殖之间达到了平衡而使得没有净肿瘤生长；2)由于没有流入到肿瘤中和从肿瘤流出来的血流，因此预防了肿瘤细胞的迁移；和3)抑制内皮细胞增殖，从而避免了通常位于血管内层的内皮细胞对周围组织发挥的旁分泌生长刺激作用。
就其抑制Tie-2激酶并且因此调节血管生成的能力而言，式I的化合物尤其适用于对抗与Tie-2激酶活性不当、尤其是其过表达有关的疾病或病症。在这些疾病中，尤其是(例如局部缺血性)视网膜病(例如老年性)黄斑变性、牛皮癣、肥胖、成血管细胞瘤、血管瘤、炎性疾病，如类风湿病或风湿性炎性疾病，尤其是关节炎，如类风湿性关节炎，或其它慢性炎性病症，如慢性哮喘、动脉或移植术后的动脉粥样硬化、子宫内膜异位症，并且尤其是瘤形成性疾病，例如所谓的实体瘤(尤其是胃肠道、胰腺、乳房、胃、宫颈、膀胱、肾、前列腺、卵巢、子宫内膜、肺、脑的癌症、黑素瘤、卡波济氏肉瘤、头和颈部的鳞状上皮细胞癌、恶性胸膜间皮瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤)以及液体瘤(例如白血病)是十分重要的。
式I的化合物尤其是可用于预防或治疗由持续的血管生成触发的疾病，如再狭窄，例如支架诱导的再狭窄；克罗恩氏病；何杰金氏病；眼部疾病，如糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，如肾小球性肾炎；糖尿病性肾病；炎性肠病；恶性肾硬化；栓塞性微血管病综合征；(例如慢性)移植排斥和肾小球病；纤维变性疾病，如肝硬化；肾小球膜细胞-增殖性疾病；神经组织损伤；和用于抑制球囊导管处理(用于血管修复学)或插入用以保持血管开放的机械装置例如支架后的再闭合、用作免疫抑制剂、用作无疤痕伤口愈合中的辅助剂，以及用于治疗老年斑(age spots)和接触性皮炎。
本发明优选地涉及式I的化合物或其可药用的盐在治疗这里所述的实体瘤中的应用。
制造方法 式I化合物可以用与现有技术中在理论上已知的用于合成其它化合物的方法相似的方法来进行制备，从而对于所述式I的新型化合物而言，该方法是一种类似方法形式的新方法，其优选通过将式II的异氰酸酯化合物，
其中R1、R3、R4、X1、X2、X3、Ar、n和m的定义如式I化合物所述，与式III的氨基化合物进行反应来制备，
其中R5、R6和p的定义如式I化合物所述， 并且如果需要的话，可以将所得的式I的化合物转化成另一种式I的化合物、将所得的式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐、将所得的游离的式I的化合物转化成其盐、和/或将所得的式I化合物的异构体混合物分离成单个的异构体； 其中在任何起始材料中，不应参与所述反应的官能团都将以被保护的形式存在并且除去这些保护基团从而获得式I的化合物。
式II化合物和式III化合物之间的反应优选地是在适宜的溶剂，例如醚，如环醚，例如四氢呋喃中或脂族醚，例如乙醚或其混合物中进行的，其优选地是在-10至60℃，例如15至45℃的温度下进行的。
任选的反应和转化 式I的化合物，或其被保护的形式(根据前面方法中的任何方法直接获得的或者在重新引入保护基团后获得的，其随后以用于进行转化的起始材料的形式被包括在内，即使在没有具体提及时也是如此)，可以根据已知操作转化成另一种式I的化合物，在需要时，在除去保护基团之后。
例如，卤素或其它潜在的离去基团，如C1-C7-烷基磺酰基、(C1-C7-烷基或未被取代的)-苯基磺酰基可以被转化成叠氮基，其然后可以被还原成氨基；因此，例如 对于其中R1是氨基且R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Y、Ar、m、n和o的定义如式I化合物所述的式I化合物的合成而言，可以通过与金属叠氮化物(优选碱金属叠氮化物)，例如叠氮化钠在适宜的溶剂例如N，N-二-C1-C7-烷基-C1-C7-烷酰基酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺中在常规温度例如0℃至反应混合物的回流温度，例如20至75℃下进行反应来对式I化合物R1部位上的相应卤素或其它离去基团进行转化，从而得到式IV的化合物，
其中R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Y、Ar、m、n和o的定义如式I化合物所述，然后，可以将其还原，从而得到相应的R1＝NH2的式I的化合物。该还原优选地是通过氢化来进行的，例如用氢在存在贵金属催化剂，例如钯、铑等的情况下在适宜的溶剂，例如甲醇或乙醇中、在常规温度，例如-10至60℃，例如室温下来进行，所述催化剂优选地位于一种载体材料，如木炭上。
在其中存在卤素或其它潜在的离去基团，如C1-C7-烷基磺酰基、(C1-C7-烷基或未被取代的)-苯基磺酰基的式I化合物中，可以通过与相应的胺进行反应来将这些基团转化成被取代的氨基；因此， 对于其中R1是被取代的氨基且R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Y、Ar、m、n和o的定义如式I化合物所述的式I化合物的合成而言，这种转化可以通过将其中L是离去基团且R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Y、Ar、m、n和o的定义如式I化合物所述的式V的化合物
与式VI的氨基化合物进行反应来完成，从而得到相应的式I的化合物 Ra-NH-Rb(VI) 其中Ra和Rb各自是式I化合物中关于被取代的氨基所定义的氨基取代基，前提是Ra和Rb中最多有一个可以是氢。该反应优选在常规条件下进行，例如在适宜的溶剂，如醇，例如乙醇中，在常规温度，例如-10至50℃下进行的。
在实施例中，可以找到可用于不同式I化合物的类似转化的适宜反应条件。
具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐可以用本身已知的方法来进行制备。例如，具有酸性基团的式I化合物的盐例如可以通过用适宜有机羧酸的金属化合物盐如碱金属盐，如2-乙基己酸的钠盐、用有机金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、相应的钙化合物或氨或适宜的有机胺对所述化合物进行处理来形成，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐试剂。式I化合物的酸加成盐可以以常规方式获得，例如可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂对所述化合物进行处理来获得。可以形成包含酸性和碱性成盐基团，例如游离羧基和游离氨基的式I化合物的内盐，例如其可以通过用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理来形成。
可以用常规方式将式I化合物的盐转化成游离化合物；例如，可以通过用适宜的酸进行处理来对金属和铵盐进行转化，并且例如可以通过用适宜的碱性试剂进行处理来对酸加成盐进行转化。在两种情况中，都可以使用适宜的离子交换剂。
可以用本身已知的方式，用适宜的分离方法将立体异构体混合物，例如非对映异构体的混合物分离成其相应的异构体。例如，可以通过分级结晶、色谱法、溶剂分配以及类似操作将非对映异构体的混合物分离成其单个的非对映异构体。这种分离可以在起始化合物之一的水平下或者在式I化合物本身的水平下来进行。例如，可以通过与对映异构体纯的手性酸形成盐或者通过使用具有手性配体的色谱底物的色谱法例如HPLC来对对映异构体进行分离。
可以根据标准方法，例如用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
起始材料 用于合成式I化合物的起始材料、包括中间体，例如式II和III的化合物可以根据现有技术已知的方法、实施例所述的方法或者与实施例中所述这些方法相似的方法来进行制备，和/或其是已知的或者可以通过商业途径获得的。
在下面对起始材料和中间体以及其合成的描述中，如果没有直接说明或者通过上下文来说明，则R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Ar、Y、Z1、Z2、m、n和p具有上面给出的含义或者在关于各起始材料或中间体的实施例中所给出的含义。如果没有特定提及的话，可以在适宜的步骤引入和除去保护基团以防止官能团在相应步骤中发生不希望的反应，使用保护基团、其引入和除去方法如上面或下面所述，例如在所述的“一般处理条件”中所述。本领域技术人员将能容易地决定保护基团是否有用或是否需要。
例如，式II的化合物可以通过在存在例如光气的情况下在适宜的溶剂如烃例如甲苯和/或卤代烃如二氯甲烷中、在例如25℃至该反应混合物的蒸馏温度，例如高至约110℃的温度下对式VII的氨基化合物进行转化，从而得到相应的式II的异氰酸酯来获得。

式VII的化合物例如可以由相应的携带代替式VII中的氨基的硝基的化合物通过还原，例如在存在适宜过渡金属催化剂，如Raney-Ni或Raney-Co的情况下在适宜的溶剂例如醇如甲醇和/或醚如四氢呋喃中、例如在0至50℃下例如在室温下进行还原来获得。
其中Y是氧基、亚氨基或硫代的该类硝基化合物例如可以通过将式VIII的化合物，
其中LG是一种离去基团，例如卤素，如氯或溴，与其中Y是氧基、硫代或亚氨基的式IX的化合物进行反应来获得；
该反应是在不存在或存在碱，如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠的情况下，在存在适宜的溶剂，例如水和/或酮，如丙酮的情况下在例如30至70℃的温度下进行的。
其中存在一个R5(p＝1)并且所述R5是未被取代或被取代的烷基并且被连接在式III的吡唑环的5位上的式III的化合物例如可以通过将其中R5的定义如刚才所述的式X的腈化合物， R5-C(＝O)-CH2-CN(X) 与式XI的肼化合物进行反应来获得， R6-NH-NH2(XI) 其中R6的定义如式I化合物中所述，例如，在适宜的溶剂，如烃例如甲苯中在例如0℃至该反应混合物的回流温度的温度下来进行反应。
可以通过首先与相应的N-单-或N，N-二取代的胺(加入或不加入叔氮碱)在存在适宜的溶剂例如醚，例如四氢呋喃的情况下，在存在偶联剂，如N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺二盐酸盐的情况下进行反应来将其中R6是具有羧基(-COOH)的杂环基或芳基的式III的化合物转化成其中该羧基被N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基代替了的相应的式III的起始材料。对于其中R6是具有N-单或N，N-二取代的氨基甲基取代基的杂环基或芳基的式III的起始材料的合成而言，可以将刚才所述的N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基中的羰基还原成亚甲基、例如通过将其与硼烷在适宜的溶剂，如醚，例如四氢呋喃中例如在0至50℃，例如室温下进行反应来还原。
其它起始材料在现有技术中是已知的、可以通过商业途径获得和/或可以根据标准方法，例如与实施例所述方法相似的方法或者实施例中所述的方法来进行制备。
一般处理条件 下面的叙述通常适用于上下文所述的所有方法，同时优选上下文特定提及的反应条件 在上下文所提及的任何反应中，在适宜或需要的情况中，即使没有特定提及，也可以用保护基团对不需要参与给定反应的官能团进行保护，并且可以在适宜或所需的阶段将其引入和/或除去。因此，在本说明书中没有特定提及保护和/或去保护的反应中，在需要时也包括使用保护基团的反应。
在本文的范围中，除非特别说明，否则仅不是所需特定式I终产物的组成部分的容易除去的基团被称为“保护基团”。在例如标准参考著作，如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groupsin Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，纽约1999、“肽类(ThePeptides)”；第3卷(主编E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981、“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974、H.-D.Jakubke和H.Jesch-keit，“Aminos_uren，Peptide，Proteine”(氨基酸，肽类，蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982以及Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学单糖和衍生物，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中对用保护基团对官能团进行的保护、保护基团本身、以及适用于除去所述保护基的反应进行了描述。保护基团的特性在于其可以容易地被除去(即不会发生不希望的继发反应)，例如可以通过溶剂分解、还原、光解被除去或者可以在生理条件下被除去(例如通过酶裂解被除去)。
所有上述处理步骤都可以在本身已知的反应条件下进行，优选地在上面具体提及的条件下，在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂为惰性并且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂的情况下，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂例如离子交换剂如阳离子交换剂例如H+型交换剂的情况下进行，根据所说反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度，例如约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在密封容器中，在适宜的情况下在加压下和/或在惰性气氛，例如氩气或氮气气氛下进行。
除非在方法的描述中特别说明，否则可以由其中选择出适用于任何特定反应的这些溶剂的溶剂包括那些具体提及的溶剂或者，例如，水；酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚类，例如乙醚，或环醚类，例如四氢呋喃或二恶烷；液态芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷、或这些溶剂的混合物，例如水溶液。在后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理中也可以使用该类溶剂混合物。
可以根据标准方法，例如用色谱法、分配法、(重)结晶法、蒸馏(常压或减压)、蒸汽蒸馏等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
本发明还涉及其中用在所说方法中的任何阶段以中间体形式获得的化合物作为起始材料并进行其余处理步骤、或者其中在所说反应条件下形成起始材料或者起始材料以其衍生物形式例如被保护形式或者盐形式被使用、或者在所说处理条件下制得用本发明方法获得的化合物并就地对其进行进一步处理的这些形式的方法。在本发明的方法中，优选地使用产生优选式I化合物的这些起始材料。特别优选与实施例中所述这些反应条件相同或相似的反应条件。
本发明的优选实施方案 在下面优选的实施方案以及在前面和下面的更一般范围的实施方案中，可以用上面和下面所提供的更具体的相应定义来代替任何一个或多个或所有的一般性表述，从而获得本发明更优选的实施方案。
本发明优选地涉及如下式I的化合物或其可药用的盐，或该类式I的化合物或其可药用盐的应用，其中 R1选自氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基氨基、任选地被C1-C7-烷基-取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基氨基、任选地被C1-C7-烷基-取代的吗啉基-C1-C7-烷基氨基、任选地被C1-C7-烷基-取代的哌嗪基-C1-C7-烷基氨基和任选地被C1-C7-烷基-取代的哌啶基-C1-C7-烷基氨基； R2是C1-C7-烷基或氢； n是0或1； m是0或1； p是0、1或2； R3和R4彼此独立地是氢、C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基-氨基甲酰基、磺基、氨磺酰基或氰基； R5是C1-C7-烷基、苯基、呋喃基或C3-C8-环烷基； R6是未被取代或被最多三个独立地选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、苄氧基、氰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、N-(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-N-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、吗啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、吗啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的吡咯烷-1-基-羰基和卤素的取代基取代的苯基； X1和X3是CH且X2是N； Y是亚氨基(-NH-)、硫代(-S-)或氧基(-O-)； Ar是亚苯基； Z1和Z2中的一个是N，另一个是CH。
本发明一个更优选的实施方案涉及如下式I的化合物或其可药用的盐，或该类式I的化合物或其可药用盐的应用，其中 R1选自氨基、甲基氨基、(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基、(吡咯烷-1-基)-乙基氨基、(吗啉-4-基)-乙基氨基、(吗啉-4-基)-丙基氨基、2-(N，N-二甲基-氨基)-乙基氨基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基、(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基、(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基、(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基氨基、氨基甲酸甲酯和2-甲氧基乙酰胺； R2是氢； n是0； m是0或1； p是1； R4是氢、甲氧基或氟； R5是连接在式I中的吡唑基环的5位上的叔-丁基； R6是未被取代或被一个选自甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、甲基-磺酰基、甲氧基-乙氧基-甲氧基、甲氧基羰基、苄氧基、氰基、N，N-二甲基氨基甲基、N-(N’，N’-二甲基氨基丙基)-N-甲基-氨基甲基、吗啉-4-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-甲基、吗啉-4-基羰基、4-甲基-或4-异丙基-哌嗪-1-基羰基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-羰基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基； X1和X3是CH且X2是N； Y是氧基(-O-)； Ar是1，4-亚苯基； Z1是CH； Z2是N。
本发明还优选地涉及如下式I的化合物或其可药用的盐，或该类式I的化合物或其可药用盐的应用，其中 R1是氨基、C1-C7-烷酰基氨基、单-或二-[C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基或单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、或者(在结合氮形成环的一部分的情况中)哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基或被取代的氨基，尤其是氨基或N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基； R2是C1-C7-烷基或优选地是氢； n是0或1； m是0或1； p是0、1或2； R3和R4彼此独立地是C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基-氨基甲酰基、磺基、氨磺酰基或氰基； R5选自R3和R4所述的基团或者是苯基、萘基或C3-C8-环烷基； R6是未被取代或被最多三个独立地选自C1-C7-烷基，如甲基或异丙基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、吗啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代吗啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、吗啉-4-基羰基、硫代吗啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-羰基、卤素，如氟、氯或溴、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基羰基的取代基取代的苯基或萘基， X1和X3是CH且X2是CH或N； Y是亚氨基(-NH-)、硫代(-S-)或优选地是氧基(-O-)； Ar是亚苯基，尤其是1，4-亚苯基； Z1和Z2中的一个是N，另一个是CH。
本发明还优选地涉及如下式I的化合物或其可药用的盐，或该类式I的化合物或其可药用盐的应用，其中 R1是氨基或甲基氨基； R2是氢； n是0； m是0或1； p是1； R4是甲氧基； R5是支链C1-C7-烷基或是C3-C8-环烷基并且优选地被结合到式I中的吡唑基环的5位上； R6是未被取代或被一个选自甲基、异丙基、三氟甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N-(N’，N’-二甲基氨基丙基)-N-甲基-氨基甲基、吗啉-4-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-甲基、吗啉-4-基甲基、4-甲基-或4-异丙基-哌嗪-1-基甲基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-甲基和卤素，如氟、氯或溴的取代基取代的苯基； X1和X3是CH且X2是N； Y是氧基(-O-)； Ar是1，4-亚苯基； Z1和Z2中的一个是N，另一个是CH。
最优选的是如下面‘实施例’下所例举的式I的化合物或其盐(优选可药用的盐)或其如上所定义的应用。
药物组合物 本发明还涉及包含式I化合物(优选新化合物)的药物组合物、其在治疗性(在本发明的广义的方面还包括预防性)处理中的应用或治疗依赖于不适当的蛋白(尤其是Tie-2)激酶活性的疾病或病症，尤其是上述优选的病症或疾病的方法、用于所说应用的化合物和药物制剂以及其制备，尤其是用于所说应用的药物制剂以及其制备。在式I化合物的情况中更一般性地使用药物制剂。
本发明药理学可接受的化合物例如可存在于包含有效量作为活性成分的式I的化合物或其可药用盐和一种或多种无机或有机、固体或液体形式的可药用载体(载体物质)的药物组合物中，或者例如可用于制备该类药物组合物。
本发明还涉及适于给药于温血动物，尤其是人(或者得自温血动物，尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)、用来治疗(在本发明的广义的方面还包括预防)对蛋白(尤其是Tie-2)激酶活性的抑制有响应的疾病的药物组合物，其包含一定量式I的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体，其中，所说化合物的量优选对于所说抑制而言是有效的。
本发明的药物组合物是用于肠内如鼻、直肠或口服、或胃肠外如肌内或静脉内给药于温血动物(尤其是人)的药物组合物，其仅包含有效剂量所说的药理学活性成分或者还包含足够量的可药用的载体。所说活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体情况、个体的药动学数据、被治疗的疾病和给药方式。
本发明还涉及一种治疗对依赖于蛋白(尤其是Tie-2)激酶的不适当的活性的疾病的抑制有响应的疾病的方法；其包括尤其是给由于所述的疾病之一而需要该类治疗的温血动物，例如人施用预防或尤其是治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐。
被给药于温血动物，例如体重约70kg的人的式I化合物或其可药用盐的剂量优选地为约3mg至约10g，更优选地为约10mg至约1.5g，最优选地为约100mg至约1000mg/人/天，其优选地被分成1-3个单剂量，所说的单剂量例如大小可以相同。儿童所接受的剂量通常为成人剂量的一半。
所说的药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物例如可以为单位剂量形式，例如可以为安瓿剂、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊的形式。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方式来进行制备，例如可以通过常规的溶解、冷冻干燥、混合、制粒或成型方法来进行制备。
优选地使用活性成分的溶液，并且还可以使用其混悬液，并且尤其是等渗的水性溶液或混悬液，在例如仅包含活性成分或者包含活性成分和载体如甘露醇的冷冻干燥组合物的情况中，可以在使用前制备该类溶液或混悬液。所说的药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且可以用本身已知的方式来进行制备，例如可以通过常规溶解或冷冻干燥方法来进行制备。所说的溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
位于油中的混悬液包含作为油性组分的常用于注射目的的植物油、合成或半合成油类。可提及的尤其是包含具有8-22个，尤其是12-22个碳原子的作为酸组分的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亚油酸的液体脂肪酸酯，如果需要的话，还可加入抗氧剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔-丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子并且是单-或多-羟基例如单-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但是尤其是二醇和甘油。因此，可提及的脂肪酸酯的实例如下油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(具有C8至C12的链长度的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但是尤其是植物油，如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油和花生油。
所说的注射或输液组合物是以常规方式在无菌条件下进行制备的；也同样在无菌条件下将该组合物引入到安瓿或小瓶中并将该容器密封。
用于口服给药的药物组合物可以通过将活性成分与固体载体混合到一起，如果需要的话，将所得的混合物制粒并且如果需要或必需的话，在加入适宜的赋形剂后将该混合物加工成片剂、糖锭剂核或胶囊来获得。还可以将其混入到可以使得活性成分以所确定的量扩散或释放的塑性载体中。
适宜的载体通常有填充剂，如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钙类，例如磷酸三钙或磷酸氢钙、和粘合剂，如淀粉糊，例如使用玉米、小麦、水稻或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮、和/或如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉类物质、和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠。赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。为糖锭剂核提供适宜的、任选为肠溶的包衣，为此，可采用可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓的糖溶液，或者位于适宜有机溶剂中的包衣溶液，或者，为了制备肠溶包衣，可采用适宜纤维素制剂如邻苯二甲酸乙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素的溶液。胶囊有由明胶制得的干填充的胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制得的密封的软胶囊。所说的干填充的胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，所说的颗粒形式例如可以具有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉类物质和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，并且如果需要的话还可以具有稳定剂。在软胶囊的情况中，优选地将所说的活性成分溶解或混悬于适宜的油性赋形剂，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可以向其中加入稳定剂和/或抗菌剂。可以向片剂或糖锭剂包衣或胶囊壳中加入染料或颜料，例如为了识别目的或表明活性成分的不同剂量。
还可有利地将式I的化合物与其它抗增殖剂联合使用。所述抗增殖剂非限制性地包括芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素药；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物学响应调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；血液学恶性肿瘤治疗中所用的活性剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；和替莫唑胺(TEMODAL_)。
这里所用的术语“芳香酶抑制剂”指的是一种抑制雌激素产生，即，分别抑制底物雄甾烯二酮和睾酮向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语非限制性地包括甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非甾族化合物，尤其是氨基格鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式，例如以商标AROMASIN进行市售的形式进行给药。福美坦例如可以以其市售形式，例如以商标LENTARON进行市售的形式进行给药。法倔唑例如可以以其市售形式，例如以商标AFEMA进行市售的形式进行给药。阿那曲唑例如可以以其市售形式，例如以商标ARIMIDEX进行市售的形式进行给药。来曲唑例如可以以其市售形式，例如以商标FEMARA或FEMAR进行市售的形式进行给药。氨基格鲁米特例如可以以其市售形式，例如以商标ORIMETEN进行市售的形式进行给药。包含芳香酶抑制剂类化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性的肿瘤，例如乳房肿瘤。
这里所用的术语“抗雌激素药”指的是在雌激素受体水平下拮抗雌激素作用的化合物。该术语非限制性地包括他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式，例如以商标NOLVADEX进行市售的形式进行给药。盐酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式，例如以商标EVISTA进行市售的形式进行给药。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样来进行配制或者其例如可以以其市售形式，例如以商标FASLODEX进行市售的形式进行给药。包含作为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性的肿瘤，例如乳房肿瘤。
这里所用的术语“抗雄激素药”指的是能抑制雄激素的生物学作用的任何物质并且非限制性地包括比卡鲁胺(CASODEX)，其例如可以如US 4,636,505中所公开的那样类进行配制。
这里所用的术语“戈那瑞林激动剂”非限制性地包括阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中进行了公开并且例如可以以其市售形式，例如以商标ZOLADEX进行市售的形式进行给药。阿巴瑞克例如可以如US 5,843,901中所公开的那样来进行配制。
这里所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”非限制性地包括托泊替康、gimatecan、依立替康、喜树碱以及其类似物，9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。依立替康例如可以以其市售形式，例如以商标CAMPTOSAR进行市售的形式进行给药。托泊替康例如可以以其市售形式，例如以商标HYCAMTIN进行市售的形式进行给药。
这里所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”非限制性地包括蒽环类抗生素如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类物质米托蒽醌和洛索蒽醌、以及鬼臼毒素木脂素类依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售形式，例如以商标ETOPOPHOS进行市售的形式进行给药。替尼泊苷例如可以以其市售形式，例如以商标VM 26-BRISTOL进行市售的形式进行给药。阿霉素例如可以以其市售形式，例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN进行市售的形式进行给药。表柔比星例如可以以其市售形式，例如以商标FARMORUBICIN进行市售的形式进行给药。伊达比星例如可以以其市售形式，例如以商标ZAVEDOS进行市售的形式进行给药。米托蒽醌例如可以以其市售形式，例如以商标NOVANTRON进行市售的形式进行给药。
术语“微管活化剂”指的是微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，其非限制性地包括紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇、长春花属生物碱，例如长春碱，尤其是硫酸长春碱、长春新碱，尤其是硫酸长春新碱，和长春瑞滨、海绵内酯(discodermolides)、秋水仙碱和埃坡霉素以及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇例如可以以其市售形式，例如TAXOL进行市售的形式进行给药。多西紫杉醇例如可以以其市售形式，例如以商标TAXOTERE进行市售的形式进行给药。硫酸长春碱例如可以以其市售形式，例如以商标VINBLASTIN R.P.进行市售的形式进行给药。硫酸长春新碱例如可以以其市售形式，例如以商标FARMISTIN进行市售的形式进行给药。海绵内酯例如可以如US 5,010,099中所公开的那样来获得。还包括在WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
这里所用的术语“烷化剂”非限制性地包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商标CYCLOSTIN进行市售的形式进行给药。异环磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商标HOLOXAN进行市售的形式进行给药。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”指的是抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。其包括在WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺以及其可药用的盐。其尤其是还包括辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”非限制性地包括5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化剂，如5-氮杂胞啶和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙。卡培他滨例如可以以其市售形式，例如以商标XELODA进行市售的形式进行给药。吉西他滨例如可以以其市售形式，例如以商标GEMZAR进行市售的形式进行给药。还包括单克隆抗体曲妥单抗，其例如可以以其市售形式，例如以商标HERCEPTIN进行市售的形式进行给药。
这里所用的术语“铂化合物”非限制性地包括卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂例如可以以其市售形式，例如以商标CARBOPLAT进行市售的形式进行给药。奥沙利铂例如可以以其市售形式，例如以商标ELOXATIN进行市售的形式进行给药。
这里所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”非限制性地包括蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如 a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如imatinib、SU101、SU6668、和GFB-111； b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物； c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，尤其是抑制IGF-1R受体活性的化合物，如在WO 02/092599中所公开的化合物； d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶族活性的化合物； e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶族活性的化合物； f)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物； g)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶(PDGFR族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如imatinib； h)靶向、降低或抑制c-Abl族成员以及其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl族成员以及其基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如imatinib；PD180970；AG957；NSC 680410；或得自ParkeDavis的PD173955； i)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf族、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK族成员、或PI(3)激酶族、或与PI(3)-激酶有关的激酶族、和/或细胞周期蛋白-依赖性激酶族(CDK)成员的活性的化合物并且尤其是在US 5,093,330中所公开的星形孢碱衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；依莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物如在WO 00/09495中所公开的那些化合物；FTIs；PD184352或QAN697(一种P13K抑制剂)； j)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选地是一种低分子量(Mr＜1500)化合物或其可药用的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物(bisubstrate)喹啉类化合物，更尤其是任何选自TyrphostinA23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，adaphostin)的化合物；和 k)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子族(均-或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体族活性的化合物、尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶族成员，例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者和EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在WO 97/02266中一般和具体公开的化合物、蛋白或单克隆抗体，例如实施例39的化合物，或者是在EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983并且尤其是在WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中所公开的化合物、蛋白或单克隆抗体；例如trastuzumab(HerpetinR)、西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO 03/013541中公开的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；和 l)靶向、降低或抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)活性的化合物，如PTK-787或Avastin。
其他抗血管生成的化合物包括其活性具有其他机理例如与蛋白或脂质激酶的抑制无关的机理的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470或RAD001。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酸。
这里所用的术语“环加氧酶抑制剂”非限制性地包括例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯氨基)苯基乙酸、lumiracoxib。
术语“mTOR抑制剂”指的是抑制哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶点并具有抗增殖活性的化合物如西罗莫司(Rapamune_)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
这里所用的术语“二膦酸盐”非限制性地包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸(Etridonic acid)”例如可以以其市售形式，例如以商标DIDRONEL进行市售的形式进行给药。“氯膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标BONEFOS进行市售的形式进行给药。“替鲁膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标SKELID进行市售的形式进行给药。“帕米膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标AREDIATM进行市售的形式进行给药。“阿仑膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标FOSAMAX进行市售的形式进行给药。“伊班膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标BONDRANAT进行市售的形式进行给药。“利塞膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标ACTONEL进行市售的形式进行给药。“唑来膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标ZOMETA进行市售的形式进行给药。
这里所用的术语“类肝素酶抑制剂”指的是靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语非限制性地包括PI-88。
这里所用的术语“生物学响应改性剂”指的是淋巴因子或干扰素类物质，例如干扰素γ。
这里所用的术语“Ras致癌同种型的抑制剂”，例如H-Ras、K-Ras、或N-Ras指的是靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物例如“法尼基转移酶抑制剂”例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
这里所用的术语“端粒末端转移酶抑制剂”指的是靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物尤其是抑制端粒末端转移酶受体的化合物，例如telomestatin。
这里所用的术语“蛋氨酸氨基肽酶抑制剂”指的是靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物例如是bengamide或其衍生物。
这里所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指的是靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。
这里所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP抑制剂”)非限制性地包括胶原拟肽(peptidomimetic)和非拟肽(nonpeptidomimetic)抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸盐拟肽(peptidomimetic)抑制剂巴马司他以及其可口服利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
这里所用的术语“血液学恶性肿瘤的治疗中所用的活性剂”非限制性地包括FMS-样酪氨酸激酶抑制剂例如靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿糖呋喃基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；以及ALK抑制剂例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤酶的化合物。
术语“靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物”尤其是抑制Flt-3的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢碱衍生物、SU11248和MLN518。
这里所用的术语“HSP90抑制剂”非限制性地包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过遍在蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90 client蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体例如17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其他与格尔德霉素有关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
这里所用的术语“抗增殖抗体”非限制性地包括曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxanr_)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体指的是例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体、和抗体片段，只要其表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，可以将式I的化合物与标准的白血病疗法联合使用，尤其是与用于治疗AML的治疗联用。式I的化合物特别是可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物如柔红霉素、多柔比星、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412联合给药。
用代码、属名或商品名确定的活性剂的结构可以得自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。
可以与式I的化合物联用的上述化合物可以现有技术如上面所列举的文献中所述的那样来进行制备和给药。
还可以有利地将式I的化合物与已知的治疗方法联用，例如可以将式I的化合物与激素的给药或者尤其是辐射联用。
式I的化合物特别是可被用作放射致敏剂，尤其是可用于治疗对放疗的敏感性差的肿瘤。
“联合”指位于一种剂量单位形式中的固定组合，或者用于联合给药的药盒，其中式I的化合物和联合伴侣可以同时被独立地给药或者在尤其是使得所说的组合伴侣表现出合作例如协同作用的时间间隔内分别给药、或者可以使用代表其任何组合的给药方案。
实施例 用下面的实施例来对本发明进行非限制性说明。温度是以摄氏度为单位进行测量的。除非特别说明，否则该反应是在室温下在N2-气氛下进行的。表示各物质移动的距离与洗脱剂前沿移动的距离之间的比例的Rf值是用下面所示的溶剂系统通过薄层色谱法在硅胶薄层板5×10cm TLC板，硅胶F254(Merck，Darmstadt，德国)上测得的。
缩写 Bn 苄基 盐水NaCl在水中的饱和溶液 bs 宽单峰 硅藻土 ＝Celite_(The Celite Corporation)＝以硅藻土为基础的滤材 conc. 浓的 d 天 DMAPN，N-二甲基氨基吡啶 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亚砜 醚 乙醚 EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺-盐酸盐 Et3N三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH醇 Ex. 实施例 h 小时 HPLC高压液相色谱 l 升 Me 甲基 MEM 甲氧基-乙氧基-甲基 MeOH甲醇 min 分钟 m.p.熔点 MS 质谱 NEt3三乙胺 Rf 前沿比例(TLC) rt 室温 Rt 保留时间(HPLC) THF 四氢呋喃(由Na/二苯甲酮蒸馏) TFA 三氟乙酸 TLC 薄层色谱 sat.饱和的 HPLC条件 RtA保留时间[min]，系统A线性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)6分钟+5分钟100％CH3CN(0.1％TFA)；在215nm下探测，在25或35℃下流速1ml/min。柱Nucleosil 120-3 C18(70×4.0mm)。
RtB保留时间[min]，系统B线性梯度5-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)4分钟+0.6分钟100％CH3CN(0.1％TFA)；在210nm下探测，在25或35℃下流速1.8ml/min。柱XTerra MS 5μM C18(50×4.6mm)。
实施例11-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-3-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3基)-脲 将150mg(0.31mMol)1-[4-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)脲(步骤1.3)在6ml MeOH中的溶液在Pd/C(10％Engelhardt 4505，50mg)上在室温下氢化10小时。在该反应结束后，将反应混合物用硅藻土垫过滤并用MeOH进行洗涤。将滤液合并并将其减压浓缩。将粗产物混悬于冷CH2Cl2中，过滤并将其在高真空下干燥，得到白色粉末形式的标题化合物。MS[M+1]+＝458；1H-NMR(DMSO-d6)9.11(s，HN)，8.37(s，HN)，8.08(s，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.61Hz，2H)，7.43(d，J＝8.61Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.37(s，1H)，5.78(s，1H)，5.67(s，1H)，2.40(s，3H)，1.29(s，9H)。
起始材料的制备如下 步骤1.15-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺 标题化合物是根据所公开的文献方法(见J.Med.Chem.2002，45，2994-3008.)来进行制备的。在室温下，将3.5g(27.8mMol)新戊酰基乙腈加入到3.4g(27.8mMol)对-甲苯基肼在50ml甲苯中的溶液中，将所得的黄色溶液加热并将其在回流下保持12小时。在该反应结束后，将反应混合物浓缩，并将所得的粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2，100％CH2Cl2)，得到黄色固体形式的标题化合物。
步骤1.21-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]脲 在室温下，将200mg(0.87mMol)5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺在9ml乙醚中的溶液用211mg(0.87mMol)4-氯-6-(4-异氰酸根-苯氧基)-嘧啶(见步骤1.6)在3mL THF中的溶液进行处理。将该反应在室温下搅拌2.5小时，然后将其加温至40℃并将其在该温度下保持12小时。在该反应结束后，将反应混合物真空浓缩，并将所得的粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2；MeOH/CH2Cl2；梯度0-5％MeOH)，得到白色泡沫形式的标题化合物。MS[M+1]+＝478。
步骤1.31-[4-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3基)脲在室温下，将300mg(0.63mMol)1-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]脲在5mL DMF中的溶液用82mg(1.25mMol)叠氮化钠进行处理。然后，将该反应加热至70℃并将其在该温度下保持1.5小时。在该反应结束后，将所得的反应混合物真空浓缩。将残余物吸收于CH2Cl2中并用水将其洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，将残余的粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2，MeOH/CH2Cl2 1-5％MeOH梯度)，得到黄色固体形式的标题化合物。MS[M+1]+＝484；1H-NMR(DMSO-d6)9-13(s，1H)，8.38(s，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.38(s，1H)，2.40(s，3H)，1.30(s，9H)。
步骤1.44-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶 向冰冷的溶解于6.5升H2O中的214g(5.35Mol)NaOH的溶液中加入744g(5.35Mol)4-硝基苯酚。然后，在60分钟内，向其中滴加797g(5.35Mol)4，6-二氯-嘧啶在6.5升丙酮中的溶液，并将该混合物在65℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至10℃，将沉淀出来的粗产物滤出并用400mlH2O/丙酮1∶1对其进行洗涤m.p.127-128℃。
步骤1.54-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺 将1095g(4.3Mol)溶解于10升MeOH/THF 2∶1中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶在存在33g Raney-Ni的情况下在室温下氢化4小时。将该反应溶液过滤并将其浓缩。用EtOAc结晶，得到标题化合物1H-NMR(DMSO-d6)8.60(s，1H)，7.12(s，1H)，6.86(d，9Hz，2H)，6.57(d，9Hz，2H)，5.13(s，2H，NH2)。
步骤1.64-氯-6-(4-异氰酸根-苯氧基)-嘧啶 装置18升反应容器，滴液漏斗和冷凝器。将在N2气氛下用10升甲苯稀释了的光气溶液(20％甲苯溶液，1.43升；2.9Mol)冷却至大约-20℃。然后，在30分钟内向其中加入250g(1.12Mol)4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺在4.4升CH2Cl2中的溶液。将所得的混悬液加热至蒸馏掉大约4.5升溶剂。继续蒸馏(沸点110℃)，在反应容器中得到一种澄清的溶液(≈3升)，将其冷却至室温并将其真空浓缩。在0.2mbar下对所得的蜡状粗产物进行蒸馏，得到固体形式的标题化合物m.p.103℃。
实施例21-[(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 将95mg(0.2mMol)1-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]脲(步骤1.2)溶解于甲胺(33％EtOH溶液)中并将其搅拌14小时。在该反应结束后，将反应混合物浓缩，并将残余的粗产物用快速柱色谱进行纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH 0-5％MeOH)，得到白色泡沫形式的标题化合物。MS[M+1]+＝471；1H-NMR(MeOH-d4)7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(s，4H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.45(s，1H)，5.70(s，1H)，5.53(s，1H)，2.86(s，3H)，2.47(s，3H)，1.37(s，9H)。
实施例3可以与实施例1或2相似地由可通过商业途径获得的苯肼开始来获得下面的化合物
实施例4可以与实施例1相似地，由可通过商业途径获得的苯肼和3-环丙基-3-氧代-丙腈开始来获得下面的化合物
实施例4e1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-环戊基-2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-脲 标题化合物是与实施例1相似地由可通过商业途径获得的4-吡啶基肼和3-环丙基-3-氧代-丙腈来进行制备的。MS[M+1]+＝457.2，RtA2.77min 实施例4f1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-苯基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲 标题化合物是与实施例1相似地由可通过商业途径获得的对-甲苯基肼和苯甲酰基乙腈来进行制备的。MS[M+1]+＝478.2，RtA4.16min。
实施例4g1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-呋喃-2-基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲 标题化合物是与实施例1相似地由可通过商业途径获得的对-甲苯基肼和2-呋喃甲酰基乙腈来进行制备的。MS[M+1]+＝468.2，RtA3.65min。
实施例51-[5-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 将101mg(0.18mMol)1-[5-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲溶解于甲胺(33％EtOH溶液)中并将其在室温下搅拌1小时。在该反应结束后，将其浓缩并将残余的粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 0-5％MeOH梯度)，得到白色固体形式的标题化合物。MS[M+1]+＝557；1H-NMR(CDCl3)8.18(s，1H)，7.40(s，4H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(s，1H，NH)，6.52(s，1H，NH)，6.36(s，1H)，5.72(s，1H)，3.71-3.68(m，4H)，3.50(s，2H)，3.06(d，J＝5.1，3H)，2.45-2.42(m，4H)，1.36(s，9H)。
步骤5.14-(5-氨基-3-叔-丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸 在室温下，向2.4g(16mMol)4-肼基-苯甲酸在12mL甲苯中的混悬液中加入2.0g新戊酰基乙腈。将该混悬液加热至回流并将其在回流下保持12小时。在该反应结束后，使所得的反应混合物冷却至室温。通过过滤分离出沉淀出的产物，用冷甲苯对其进行洗涤并将其在高真空下进行干燥。[M+1]+＝260。
步骤5.25-[4-(5-氨基-3-叔-丁基-吡唑-1-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮 在室温下，向515mg(1.98mMol)4-(5-氨基-3-叔-丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸和259μL(2.98mMol)吗啉在8mL THF中的溶液中加入495mg(2.58mMol)EDC。将该反应在室温下搅拌2小时。在反应结束后，将所得的反应混合物浓缩并将残余物吸收于CH2Cl2中，用盐水进行洗涤(2x)，干燥并对其进行浓缩。将残余的粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH；梯度0-5％MeOH)，得到米白色粉末形式的标题化合物。MS[M+1]+＝329。
步骤5.35-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 在室温下，向490mg 5-[4-(5-氨基-3-叔-丁基-吡唑-1-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(1.49mMol)在13mL THF中的溶液中加入3mL(2.98mMol)硼烷(1M的THF溶液)。将该反应在室温下搅拌12小时，浓缩，吸收于MeOH中并再次对其进行浓缩(3x)。将残余的粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-5％MeOH)，得到黄色固体形式的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(d，J＝7.2Hz，2H)，5.52(s，1H)，3.73-3.70(m，5H)，3.51(s，2H)，2.47-2.44(m，3H)，1.32(s，9H)。
步骤5.41-[5-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 在室温下，向308mg(0.97mMol)5-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺在9mL乙醚中的溶液中加入位于3mL THF中的243mg(0.97mMol)4-氯-6-(4-异氰酸根-苯氧基)-嘧啶(步骤1.6)。将该反应在室温下搅拌24小时，然后将其浓缩。将该粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-5％MeOH)，得到白色泡沫形式的标题化合物。MS[M+1]+＝563。
实施例61-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲 在室温下，将105mg(0.18mMol)1-[4-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲在5mLMeOH中的溶液用Pd/C(10％ Engelhardt 4045)在大气压下氢化2小时。在该反应结束后，滤掉催化剂并将滤液浓缩。将残余的粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-8％MeOH)，得到黄色固体形式的标题化合物。MS[M+1]+＝543；1H-NMR(CDCl3)8.21(s，1H)，7.40(s，4H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(s，1H，NH)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(s，1H，NH)，6.35(s，1H)，5.77(s，1H)，5.30(s，1H)，4.94(s，2H，NH2)，3.70-3.67(m，4H)，3.50(s，2H)，2.45-2.42(m，4H)，1.36(s，9H)。
步骤6.11-[4-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲 在室温下，将117mg(0.21mMol)1-[5-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲在3mL DMF中的溶液用27mg(0.42mMol)叠氮化钠进行处理。然后，将该反应混合物加温至70℃ 2.5小时。使其再次冷却至室温并浓缩。将残余物吸收于EtOAc中并将其用盐水进行洗涤(2x)。将有机层干燥，浓缩，得到标题化合物粗品，其不进行进一步纯化即可用于下一步。MS[M+1]+＝569。
实施例7可以与实施例5或6相似地由3-或4-肼基-苯甲酸开始来获得下面的化合物
实施例81-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-脲 向1-(5-叔-丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]脲(30mg，0.062mMol)在DMF中的溶液中加入2-(2-氨基甲基)-1-甲基吡咯烷(52mL，0.37mMol)并将该反应混合物在70℃下搅拌5小时。在冷却和除去所有的挥发性物质后，将粗产物用HPLC进行纯化。RtB2.38min；MS[M+1]+＝573.1 步骤8.11-(5-叔-丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]脲 在室温下，将200mg(0.87mMol)5-叔-丁基-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基胺在9ml乙醚中的溶液用211mg(0.87mMol)4-氯-6-(4-异氰酸根-苯氧基)-嘧啶(见步骤1.6)在3mL THF中的溶液进行处理。将该反应在室温下搅拌2.5小时，然后将其加温至40℃并将其在该温度下保持12小时。在该反应结束后，将反应混合物真空浓缩并将所得的粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2；MeOH/CH2Cl2；梯度0-5％MeOH)，得到白色泡沫形式的标题化合物。MS[M+1]+＝478。
根据实施例7所述的操作用适宜的胺制备下面的实施例
实施例9(6-{4-[3-(5-叔-丁基-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯 将得自实施例3i的化合物(80mg，0.15mMol)溶解于THF(4mL)中并将其冷却至0℃。向该溶液中加入三乙胺(26μL，0.18mMol)和氯甲酸甲酯(60μL，0.76mMol)。将该反应混合物在0℃下搅拌5小时。在用饱和NaHCO3和EtOAc进行含水后处理后，将有机层干燥并对其进行浓缩。通过用EtOAc结晶来对该粗品进行纯化。HPLC RtA4.62min；MS[M+1]+＝580.2，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)0.18。
实施例10(6-{4-[3-(5-叔-丁基-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基]-2-甲氧基乙酰胺 将得自实施例3i的化合物(60mg，0.12mMol)溶解于THF(2mL)中并将其冷却至0℃。向该溶液中加入甲氧基乙酰氯(54μL，0.58mMol)，然后向其中加入三乙胺(32μL，0.23mMol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。在用饱和NaHCO3和EtOAc进行含水后处理后，将有机层干燥并对其进行浓缩。将该粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH；梯度0-50％MeOH)。HPLC RtA4.62min；MS[M+1]+＝594.2，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)0.21 实施例111-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[3-甲氧基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 在室温下，将1-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-脲(80mg，0.35mMol)溶解于30重量％的甲胺在EtOH(3mL)中的溶液中。将该反应搅拌1小时，然后在真空下除去所有的挥发性物质。将剩余的粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-10％MeOH)。Mp 165-168℃；MS[M+1]+＝501.92。
步骤11.14-氯-6-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-嘧啶 在0℃下，向NaOH(118mg，2.9mMol)在H2O(4mL)中的溶液中加入溶解于丙酮(4mL)中的2-甲氧基-4-硝基苯酚(500mg，2.9mMol)。5分钟后，向该橙色的混悬液中加入4，6-二氯嘧啶并将所得的反应混合物在65℃下搅拌一夜。然后，将该反应混合物冷却至0℃并通过过滤分离出沉淀出来的产物，用冷H2O/丙酮(1∶1)对其进行洗涤并将其在高真空下进行干燥。1H-NMR(CDCl3)8.65(s，1H)，6.90(d.1H)，6.85(s，1H)，6.33(s，1H)，6.28(d，1H)，3.75(bs，5H，NH2/OCH3)。
步骤11.24-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基胺 将4-氯-6-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-嘧啶(430mg，1.5mMol)溶解于THF/MeOH(1∶1；8mL)中并将其在阮内镍上在环境压力和温度下氢化14小时。在该反应结束后，将其用硅藻土垫过滤，浓缩，干燥，得到标题化合物。MS[M+1]+＝252.0；Rf(CH2Cl2/MeOH 90∶10)0.67。
步骤11.35-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺 将间-甲苯基肼(3.81g，31mMol)和新戊酰基乙腈(3.91g 31mMol)溶解于甲苯(30mL)中并将其回流12小时。在冷却和除去所有的挥发性物质后，将该粗产物用快速柱色谱法进行纯化(SiO2，100％CH2Cl2)，得到标题化合物。MS[M+1]+＝230.11；1H-NMR(CDCl3)7.39(s，1H)，7.37(m，2H)，7.15(m，1H)，5.43(s，1H)，3.71(bs，2H，NH2)，2.39(s，3H)，1.34(s，9H)。
步骤11.41-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-脲 将4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基胺(280mg，1.1mMol)溶解于20重量％的光气在甲苯(4mL)中的溶液中并将其加热回流1小时。然后，使该反应冷却并在真空下除去所有的挥发性物质。在室温下，将剩余的异氰酸酯粗品用5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(255mg，1.1mMol)在THF(5mL)中的溶液进行处理。将该反应搅拌13小时，然后将其浓缩。将剩余的粗品用快速柱色谱法进行纯化(SiO2；CH2Cl2/MeOH，梯度0-5％MeOH)，得到标题化合物。MS[M+1]+＝508.79；Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)0.3。
实施例12可以与实施例11相似地由适宜的2-氨基-吡唑和4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基胺(步骤13.2)开始，通过根据实施例11或实施例1(步骤1.3)所述的操作对中间体6-氯-嘧啶脲(与步骤13.4相似)进行处理来获得下面的化合物
实施例131-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基]-2H-吡唑-3-基]-脲 与实施例1相似地由1-[4-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-1-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲来进行制备。M.p.185-186℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，7.52(d，1H)，7.39(d，2H)，7.16(dd，1H)，7.06(s，1H)，7.04(d，2H)，6.85(bs，1H)，6.31(s，1H)，5.77(s，1H)，3,79(s，3H)，1.25(s，9H)。
步骤13.14-氯-6-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶 与步骤11.1相似地由4，6-二氯嘧啶和2-氟-4-硝基苯酚来进行制备。MS[M+1]+＝270.27；1H-NMR(CDCl3)8.55(s，1H)，8.26-8.18(m，2H)，7.65(d，1H)，7.43(s，1H)。
步骤13.24-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基胺 与步骤11.2相似地由4-氯-6-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶来进行制备。MS[M+1]+＝240.32。
步骤13.35-叔-丁基-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺 与步骤11.3相似地由4-甲氧基苯肼来进行制备。MS[M+1]+＝246.41；1H-NMR(CDCl3)7.41(d，2H)，6.97(d，2H)，5.43(s，1H)，3.83(s，3H)，1.35(s，9H)。
步骤13.41-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-脲 与步骤11.4相似地由4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基胺和5-叔-丁基-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺来进行制备。MS[M+1]+＝511.38，1H-NMR(CDCl3)8.53(s，1H)，7.46(d，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.24-7.22(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.00(s，1H)，6.92(d，2H)，6.44(bs，1H，NH)，6.32(s，1H，NH)，5.50(s，1H)，3.82(s，3H)，1.36(s，9H)。
步骤13.51-[4-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-1-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲 与步骤1.3相似地由1-(5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4基氧基)-3-氟-苯基]-脲来进行制备。MS[M+1]+＝518.43。
实施例141-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基]-2H-吡唑-3-基]-脲 与实施例1相似地由1-[4-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-3-1-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲来进行制备。Mp 141-142℃；MS[M+1]+480.41。
步骤14.14-氯-6-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶 与步骤11.1相似地由4，6-二氯嘧啶和3-氟-4-硝基苯酚来进行制备。MS[M+1]+＝270.05；1H-NMR(MeOH-d4)8.60(s，1H)，8.23(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.35(s，1H)，7.27(dd，1H)。
步骤14.24-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基胺 与步骤11.2相似地由4-氯-6-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶来进行制备。MS[M+1]+＝240.28；1H-NMR(MeOH-d4)8.53(s，1H)，7.04(s，1H)，6.91-6.85(m，2H)，6.76(d，1H)。
步骤14.35-叔-丁基-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基胺 与步骤11.3相似地由4-氟苯肼来进行制备。MS[M+1]+＝246.41，1H-NMR(CDCl3)7.56(d，2H)，7.19(d，2H)，5.53(s，1H)，3.63(bs，2H，NH2)，1.35(s，9H)。
步骤14.41-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-脲 与步骤11.4相似地由4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基胺和5-叔-丁基-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基胺来进行制备。MS[M+1]+499.29，1H-NMR(CDCl3)8.56(s，1H)，8.15(d，1H)，7.44(dd，2H)，7.12(dd，2H)，6.94(bs，1H，NH)，6.92(d，4H)，6.70(sb，1H，NH)，6.37(s，1H)，1.36(s，9H)。
步骤14.51-[4-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-3-1-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲 与步骤1.3相似地由1-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-脲来进行制备。MS[M+1]+＝506.33，1H-NMR(CDCl3)8.53(s，1H)，8.21(d，1H)，7.82(s，1H)，7.79(bs，1H)，7.46(dd，2H)，7.11(dd，2H)，6.93-6.87(m，2H)，6.42(s，1H)，6.28(s，1H)，1.34(s，9H)。
下面的实施例可以用与上述操作相似的操作来进行制备 实施例151-{5-叔-丁基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 M.p.146-147℃；MS[M+1]+585。
实施例161-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-{5-叔-丁基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲 M.p.160-161℃；MS[M+1]+558。
实施例171-{5-叔-丁基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 M.p.148-149℃；MS[M+1]+572。
实施例18软胶囊 如下那样制备5000粒各自包含0.05g作为活性成分的如前面任意一个实施例中所述的式I化合物之一的软明胶胶囊 组成 活性成分 250g Lauroglycol 2升 制备方法将粉碎了的活性成分混悬于Lauroglykol*(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中并将其在湿粉碎器中进行研磨以产生约1至3μm的粒度。然后，用胶囊填充机将0.419g该混合物引入到软明胶胶囊中。
实施例19包含式I化合物的片剂 按照标准操作，制备具有下面组成的包含100mg作为活性成分的实施例1至7中的任何一种式I化合物的片剂 组成 活性成分 100mg 结晶乳糖 240mg Avicel80mg PVPPXL20mg Aerosil 2mg 硬脂酸镁 5mg ------------------- 447mg 生产将活性成分与载体材料混合到一起并用压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)对其进行压缩。
Avicel_是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF，德国)。Aerosil_是二氧化硅(Degussa，德国)。
权利要求
1.式I的化合物或其盐，
其中
R1是氢、或未被取代或被取代的烷基、卤素、羟基、被酯化或醚化的羟基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基；
R2是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基或未被取代或被取代的环烷基，
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
如果存在的话，R3和R4彼此独立地是未被取代或被取代的烷基、卤素、羟基、被酯化或醚化的羟基、巯基、被取代的巯基、硝基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、磺基、被酯化的磺基、氨磺酰基、N-单或N，N-二取代的氨磺酰基或氰基；
R5独立于R3和R4地是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基或未被取代或被取代的环烷基、卤素、羟基、被酯化或醚化的羟基、巯基、被取代的巯基、硝基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、磺基、被酯化的磺基、氨磺酰基、N-单或N，N-二取代的氨磺酰基或氰基；
R6是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基或未被取代或被取代的环烷基；
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；
Y是氧基(-O-)、亚氨基(-NH-)、硫代(-S-)或亚甲基(-CH2-)，
Ar是亚芳基或亚杂环基；并且
Z1和Z2彼此独立地是氮(N)或CH，前提是Z1和Z2中的至少一个是N。
2.如权利要求1所述的式I的化合物或其可药用盐，其中，在权利要求1中出现的各种情况中
未被取代或被取代的烷基是C1-C20-烷基、更优选地是C1-C7-烷基，其是直链或支链的(分支一次，或者如果需要和可能的话，分支多次)，并且其未被取代或被一个或多个，例如最多三个选自下列的部分所取代未被取代或如下所述那样被取代的芳基，尤其是苯基或萘基，其各自未被取代或者如下关于未被取代或被取代的芳基所述的那样被取代、未被取代或如下所述那样被取代的杂环基，其未被取代或如下面关于未被取代或被取代的杂环基所述的那样被被取代，尤其是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基、未被取代或如下所述那样被取代的环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自未被取代或如下面关于未被取代或被取代的环烷基所述的那样被取代、卤素，例如在三氟甲基中、羟基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰氧基或萘甲酰氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰硫基或萘甲酰硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-磺酰基氨基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚链烯基或-亚炔基、C1-C7-亚烷基二氧基、次磺基、O-C1-C7-烷基次磺酰基、O-苯基-或萘基-次磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、O-苯基-或萘基-C1-C7-烷基次磺酰基、亚磺基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
未被取代或被取代的芳基是单-或多环，尤其是具有6至22个环碳原子的单环、二环或三环芳基，尤其是苯基、萘基、茚基、芴基、苊基、亚苯基或菲基，并且其未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个优选地独立地选自下列的基团所取代C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基、C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基，如苄基或萘基甲基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基，如氨基甲基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基-磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、吗啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代吗啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、卤素，尤其是氟、氯或溴、羟基、C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基未被取代或被C1-C7-烷氧基和/或卤素所取代、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、N-未被取代-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、苯氧基或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰氧基或萘甲酰氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰硫基或萘甲酰硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-磺酰基-氨基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基，如N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫代吗啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、氰基、C1-C7-亚链烯基或亚炔基、C1-C7-亚烷基二氧基、次磺基、O-C1-C7-烷基次磺酰基、O-苯基-或萘基-次磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、O-苯基-或萘基-C1-C7-烷基次磺酰基、亚磺基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基；其中尤其优选的芳基是苯基或萘基，其各自未被取代或被一个或多个，例如最多三个独立地选自下列的取代基所取代C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、吗啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代吗啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、卤素，尤其是氟、氯或溴、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫代吗啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、硝基、氰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基；
在提及未被取代或被取代的杂环基时，杂环基是在结合环中是不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团并且优选是单环或者在本发明的广义上是多环，例如二环或三环；其具有3至24个，更优选4至16个环原子；其中至少在与式I分子的其余部分结合的环中有一个或多个，优选一至四个，尤其是一个或两个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，所述结合环优选地具有4至12个，尤其是5至7个环原子；所述杂环基未被取代或被一个或多个，尤其是1至3个独立地选自上面“被取代的烷基”或“被取代的芳基”中所定义的取代基所取代；尤其是选自环氧乙基、氮杂环丙烯基、1，2-氧硫杂环戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、色烯基、异色满基和色满基的杂环基团部分，这些基团各自是未被取代的或被一至两个选自低级烷基，尤其是甲基或叔-丁基、低级烷氧基，尤其是甲氧基，和卤素，尤其是溴或氯的基团所取代；
未被取代或被取代的环烷基是单环或多环，更优选地是单环C3-C16-环烷基，尤其是C3-C10-环烷基，其可以包含一个或多个双键和/或三键并且未被取代或被一个或多个例如一至三个优选地独立地选自上面被取代的烷基或被取代的芳基中所述的取代基所取代；其中尤其优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
n是0、1、2或3，优选地是0或1，例如0；
m是0、1、2或3，优选地是0或1，例如0；
p是0、1、2或3，优选地是1或2，最优选地是1；
被醚化或被酯化的羟基是被上面所定义的未被取代或被取代的低级烷基醚化的羟基，并且更优选地是低级-烷氧基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-低级烷氧基，如苄氧基、或者萘基-低级烷氧基；或被有机碳酸或磺酸酯化的羟基，例如低级烷酰氧基、低级烷氧基-羰基氧基，如叔-丁氧基羰基氧基、苯基-低级烷氧基-羰基氧基，如苄氧基羰基氧基、甲基苯基磺酰氧基或低级-烷基磺酰氧基；
被取代的巯基是被下面所定义的酰基，尤其是低级烷酰氧基硫酯化的巯基；或者优选地是被烷基、芳基、杂环基或环烷基硫醚化的巯基，所述烷基、芳基、杂环基或环烷基各自是未被取代或被取代的并且优选地如上面相应的未被取代或被取代的部分所述，其中，尤其优选具有刚刚关于被醚化的羟基中的相应部分所述的未被取代或被取代的C1-C7-烷基或芳基的未被取代或者尤其是被取代的C1-C7-烷硫基或未被取代或被取代的芳硫基；
酰基优选地是未被取代或被取代的芳基-羰基或-磺酰基、未被取代或被取代的杂环基羰基或-磺酰基、未被取代或被取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未被取代或被取代的烷基羰基或-磺酰基，其中未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基、未被取代或被取代的环烷基和未被取代或被取代的烷基的定义优选地如上所述；酰基优选地是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基或(未被取代或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺酰基；
被取代的氨基是单-或二-取代的氨基，其中氨基优选地被一个或两个选自酰基，尤其是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基或苯基磺酰基(其中苯基未被取代或被1至3个C1-C7-烷基所取代)的取代基，和一个或两个选自烷基、芳基、杂环基和环烷基(其各自未被取代或被取代)的部分并且优选地是上面相应未被取代或被取代的部分所述的部分所取代；被取代的氨基优选地是C1-C7-烷酰基氨基、单-或二-[C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基或单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、或(在结合氮形成环的一部分的情况中)哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基；
被酯化的羧基是烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基或环烷氧基羰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基是未被取代或被取代的并且相应的部分以及其取代基的定义优选地如上所述；被酯化的羧基优选地是C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基；
在单-或二取代的氨基甲酰基中，其氨基部分未被取代或如被取代的氨基所述的那样被取代，但是没有作为氨基取代基的酰基，或者是形成未被取代或被取代的杂环基环，尤其是吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基或N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基的一部分的N；优选的是单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基羰基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基-羰基、硫代吗啉-4-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基或N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基羰基；
被酯化的磺基是烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、杂环氧基磺酰基或环烷氧基磺酰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基是未被取代或被取代的并且相应部分以及其取代基的定义优选地如上所述，其中尤其优选C1-C7-烷氧基磺酰基、苯基-C1-C7-烷氧基磺酰基、苯氧基磺酰基或萘氧基磺酰基；
在N-单或N，N-二取代的氨磺酰基中，其氨基部分未被取代或如被取代的氨基所述的那样被取代，但是优选地没有作为氨基取代基的酰基；优选的是单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基或单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
X1是CH，X2是N或CH且X3是CH；
亚芳基是具有以上关于芳基所定义的芳基环系的二价芳基，亚杂环基是具有以上关于杂环基所定义的杂环基环系的二价杂环基。
3.如权利要求1所述的式I的化合物或其可药用的盐，其中
R1选自氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基氨基、任选地被C1-C7-烷基取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基氨基、任选地被C1-C7-烷基取代的吗啉基-C1-C7-烷基氨基、任选地被C1-C7-烷基取代的哌嗪基-C1-C7-烷基氨基和任选地被C1-C7-烷基取代的哌啶基-C1-C7-烷基氨基；
R2是C1-C7-烷基或氢；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1或2；
R3和R4彼此独立地是氢、C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基-氨基甲酰基、磺基、氨磺酰基或氰基；
R5是C1-C7-烷基、苯基、呋喃基或C3-C8-环烷基；
R6是未被取代或被最多三个独立地选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、苄氧基、氰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、N-(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-N-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、吗啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、吗啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的吡咯烷-1-基-羰基和卤代的取代基取代的苯基；
X1和X3是CH且X2是N；
Y是亚氨基(-NH-)、硫代(-S-)或氧基(-O-)；
Ar是亚苯基；
Z1和Z2中的一个是N，另一个是CH。
4.如权利要求1所述的式I的化合物或其可药用的盐，其中，
R1选自氨基、甲基氨基、(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基、(吡咯烷-1-基)-乙基氨基、(吗啉-4-基)-乙基氨基、(吗啉-4-基)-丙基氨基、2-(N，N-二甲基-氨基)-乙基氨基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基、(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基、(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基、(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基氨基、氨基甲酸甲酯和2-甲氧基乙酰胺；
R2是氢；
n是0；
m是0或1；
p是1；
R4是氢、甲氧基或氟；
R5是连接在式I中的吡唑基环的5位上的叔-丁基；
R6是未被取代或被一个选自甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、甲基-磺酰基、甲氧基-乙氧基-甲氧基、甲氧基羰基、苄氧基、氰基、N，N-二甲基氨基甲基、N-(N’，N’-二甲基氨基丙基)-N-甲基-氨基甲基、吗啉-4-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-甲基、吗啉-4-基羰基、4-甲基-或4-异丙基-哌嗪-1-基羰基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-羰基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；
X1和X3是CH且X2是N；
Y是氧基(-O-)；
Ar是1，4-亚苯基；
Z1是CH；
Z2是N。
5.如权利要求1所述的式I的化合物，其选自下面的化合物
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-3-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；
1-[(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-环戊基-2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-苯基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-呋喃-2-基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-脲；
(6-{4-[3-(5-叔-丁基-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯；
(6-{4-[3-(5-叔-丁基-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基]-2-甲氧基乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[3-甲氧基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基]-2H-吡唑-3-基]-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基]-2H-吡唑-3-基]-脲；
1-{5-叔-丁基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-{5-叔-丁基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲；
1-{5-叔-丁基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲
和如下表所示的下式的化合物
或其可药用的盐。
6.用于温血动物的诊断或治疗性处理的如权利要求1至5中任意一项所述的式I的化合物或其可药用的盐。
7.用于治疗依赖于蛋白激酶，尤其是Tie-2激酶活性的疾病的如权利要求6所述的应用的权利要求1至5中任意一项所述的式I的化合物或其可药用的盐。
8.如权利要求1至5中任意一项所述的式I的化合物或其可药用的盐用于制备治疗依赖于蛋白激酶，尤其是Tie-2激酶活性的疾病的药物组合物的应用。
9.如权利要求1至5中任意一项所述的式I的化合物或其可药用的盐用于治疗依赖于蛋白激酶，尤其是Tie-2激酶活性的疾病的应用。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1至5中任意一项所述的式I的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体物质。
11.一种治疗依赖于蛋白激酶，尤其是Tie-2激酶活性的疾病的方法，其包括给需要该类治疗的温血动物，尤其是人施用药学有效量的如权利要求1至5中任意一项所述的式I的化合物或其可药用的盐。
12.一种制备如权利要求1至5中任意一项所述的式I化合物的方法，其包括将其中R1、R3、R4、X1、X2、X3、Ar、n和m的定义如式I化合物所述的式II的异氰酸酯化合物
与其中R5、R6和p的定义如式I化合物所述的式III的氨基化合物进行反应，
并且，如果需要的话，将所得的式I的化合物转化成另一种式I的化合物、将所得的式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐、将所得的游离的式I的化合物转化成其盐、和/或将所得的式I化合物异构体的混合物分离成单个的异构体；
其中，在任何起始材料中，不应参与所述反应的官能团以被保护的形式存在并且除去这些保护基团从而得到式I的化合物。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物、其作为激酶抑制剂的应用、包含所述化合物的新药物制剂、用于温血动物，尤其是人的诊断或治疗性处理的所述化合物、其在治疗对激酶活性的调节有响应的疾病中的应用或用于制备治疗对激酶活性的调节有响应的疾病的药物制剂的应用、包括给温血动物，尤其是人施用所述化合物的治疗方法、以及制备所述化合物的方法。
文档编号A61K31/496GK101103023SQ200680002006
公开日2008年1月9日 申请日期2006年1月9日 优先权日2005年1月10日
发明者P·菲雷, G·马蒂尼-巴伦, C·麦卡蒂, V·拉塞蒂, A·沃佩尔 申请人:诺瓦提斯公司