作为肝脏x受体调节剂的5-硫代-1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮衍生物的制作方法

专利名称：作为肝脏x受体调节剂的5-硫代-1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮衍生物的制作方法
作为肝脏X受体调节剂的5-硫代-l，5-二氢-2H-吡咯-2-酮衍生物 发明领域
本发明涉及一些新的、取代的5-硫代-l，5-二氢-2H-吡咯-2-酮，制 备这些化合物的方法，它们在调节核激素受体肝脏X受体(LXR) a (NR1H3)和/或(3 (NR1H2)中的应用及在治疗临床疾病包括心血管 疾病例如动脉粥样硬化；炎症疾病、阿尔茨海默氏病、无论与胰烏素 抗性是否有关的脂类病症(血脂异常)、II型糖尿病和代谢综合征的 其他表现中的应用，它们临床应用的方法和包含它们的药物组合物。
背景技术：
胆固醇和脂肪酸内稳态的异常情况会通过不同的血脂异常反映出 来，该异常情况是动脉粥样硬化及因此发生的心血管疾病(CVD)的 病因。该疾病是工业化国家的主要健康问题之一，在发展中国家的成 年人中达到了相同的发病率。大多数研究表明，他汀类药物将低密度 脂蛋白(LDL)胆固醇降低了 25-30%，将冠状事件的相对危险降低了 约30%。尽管该有益效果是显著的，但实际上在治疗的人群中仍然有 70%没有改变危险性。这要求进行紧张的研究，以鉴定出脂代谢的其 他常见异常情况，如果其得到有效治疗就可以改善现在CVD治疗的结 果。
核激素受体LXR a和p使用氧代甾醇作为天然配体。它们似乎是作 为靶基因的胆固醇感受体，其中靶基因是胆固醇从巨噬细胞例如ATP 结合盒转运子Al ( ABCA1)和apoE以及基因产物例如胆固醇酯转移酶 蛋白(CETP)和磷脂运输蛋白(PLTP)中流出所需要的，是高密度 月旨蛋白(HDL)在胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport) 的功能中所需要的。此外，LXR在肝和巨噬细胞中向上调节脂蛋白脂 酶，其为可以刺激脂肪酸摄取和改造极低密度脂蛋白(VLDL)的功能。 在肝中，LXR配体似乎刺激胆固醇的肝胆管分泌，这是一种通过 ABCG5和ABCG8控制的途径。相同的胆固醇转运子似乎降^氐了肠细 胞中的胆固醇吸收，因此影响了整个身体的胆固醇平衡。LXR刺激的 这些效果可以解释其在数种动物模型中观测到的显著的抗动脉粥样硬
化性质。
近来冲艮道了合成的LXR配体GW3965 (Glaxo)和T-0901317 (Tularik)在喂食脂肪的肥胖小鼠中提高葡萄糖耐受，这可以解释为 是由于肝葡萄糖异生降低和脂细胞中葡萄糖摄取增加引起的。Lafitte BA等人(Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Apr 29; 100 ( 9 ) :5419-24 )。 LXR的激活通过在肝和脂肪组织中协同调控葡萄糖代谢而改善了葡萄 糖耐受。
WO 00/21927披露了作为GSK-3抑制剂的吡咯-2，5-二酮，要求保 护其用于治疗痴呆例如阿尔茨海默氏病、躁狂抑郁和糖尿病的用途。 其没有提示这些化合物具有LXR调节剂的活性。
本文中使用的术语"LXR调节剂"是指调节LXR a和/或LXR (3 的生物活性的小分子。更特别地，这些LXR调节剂增强或抑制LXR 的生物活性。如果一种调节剂部分或完全地增强LXR的生物活性，它 就分别是部分或完全的LXR激动剂。本发明的目的是提供LXR调节 剂。本发明的另一个目的是提供作为LXR激动剂的LXR调节剂化合物。
发明描述
根据本发明的第一个方面，提供式I的化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
式I
其中-.
R1选自苯基(l-4C )烷基，其中笨基任选被(l-4C )烷氧基羰基 或式NRaRb的基团所取代，其中Ra和Rb独立地代表H或(l-4C )烷 基；杂芳基(1-4C)烷基，其中杂芳基任选被(l-4C)烷基或式NRaRb 的基团所取代，其中Ra和Rb独立地代表H或(l-4C)烷基；或任选 被一个或多个下列基团取代的(1-6C)烷基氟、(l-4C)烷氧基羰 基、任选被一个或多个氟取代的(l-3C)烷硫基或(l-3C)烷氧基；
Rz是苯基；
113选自分别被一个或多个下列基团任选取代的苯基、丐l哚基或苯 并呋喃基(l-3C)烷酰基、任选被一个或多个氟取代的(l-4C)烷 氧基；(l-3C)烷硫基；或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地代 表H、 (l-3C)烷基或(l-3C)烷酰基或Ra和Rb与连接它们的氮原
子一起代表吗啉代；
或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物。
术语杂芳基是指吡啶基、呋喃基或异喵唑基，分别任选被一个或 多个下列基团取代(l-4C)烷基或式NRaRb的基团，其中Ra和R11 独立地代表H或(l-4C)烷基。
现在指出R1、 112和113的进一步的值。可以理解的是，当在上下文 定义的定义、权利要求或实施方案中合适时，可以使用这些值。
在第一组式I的化合物中，W选自甲基、乙基、丙基、丁基、2，2,2-三氟乙基、苄基、2-甲氧乙基、3-吡啶基曱基、4-吡啶基曱基或6-氨基 -3-吡咬基曱基；
W是苯基；
W选自4-曱氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-吗啉代苯基； 在第二组式I的化合物中，
Ri选自曱基、乙基、2，2，2-三氟乙基、苄基、3-吡啶基甲基或6-氨 基-3-吡啶基曱基； W是苯基；
113选自4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-吗啉代苯基； 在第四组式I的化合物中，
Ri选自乙基、2，2，2-三氟乙基、苄基、3-吡啶基甲基、6-氨基-3-吡 啶基曱基；
W是苯基；
RS选自4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-吗啉代苯基； 在第五组式I的化合物中，
W选自甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲 基、4-吡啶基曱基； W是苯基；
W选自4-曱氧基苯基；
在第六组式I的化合物中，
W选自2-曱氧基乙基或6-氨基-3-吡咬基甲基； W是苯基；
W选自4-曱氧基苯基或4-二氟甲氧基苯基；
式I的化合物具有药物的活性。特别地，式I的化合物是LXR激 动剂。
本发明的一个具体的化合物是l-[ (6-氨基吡啶-3-基)甲基-3-{〖4-(二氟甲氧基)苯基]氨基卜4-苯基-5-硫代-l，5-二氢-2H-吡咯-2-酮或其 药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物。
本发明的一些化合物可以作为互变异构体存在。可以理解，本发 明包括所有这些互变异构体。
制备方法
技术领域：
本发明化合物可以根据下列的概述制备。但是，本发明并不限于 这些方法。这些化合物也可以根据所述的本领域结构相关的化合物的 方法来制备。可以根据标准方法或在实验部分所述来进行该反应。
可以制备式i的化合物，包括将式n的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>II
其中R1、 112和113如前定义，与硫化剂例如Lawesson's试剂反应，任 选在惰性有机液体例如芳香烃，如甲苯或有机液体例如酸，如二"恶烷 存在下，温度范围为OTC到200TC。可以用约等摩尔量的硫化剂制备式 I的化合物。
制备式II的化合物，包括将式III的化合物
<formula>formula see original document page 11</formula>
其中112和113如前定义，与式IV的化合物
R丄OH IV
其中Ri如前定义，在二烷基偶氮二羧酸酯例如二乙基偶氮二羧酸酯和 膦例如三苯基膦存在下反应，任选在惰性有机液体例如醚，如四氢呋 喃存在下，温度范围是01C到200匸。
式II的化合物，也可以通过如下反应制备将式V的化合物
<formula>formula see original document page 11</formula>
其中Ri和I^如前定义和Y是离去基团例如卤素，如C1、 Br或I，与 式VI的化合物
R3NH2 VI
其中W如前定义，任选在惰性有机液体例如二甲基甲酰胺存在下，和 任选在碱例如碳酸钾存在下反应，温度范围是OTC到250匸。
式III的化合物，也可以通过如下反应制备包括将式VII的化合
物<formula>formula see original document page 12</formula>其中R如前定义和Y是离去基团例如卣素，如C1、 Br或I，与式VI 的化合物反应<formula>formula see original document page 12</formula>
其中RS如前定义，任选在惰性有机液体例如二甲基曱酰胺存在下，和 任选在碱例如三乙胺存在下反应，温度范围是01C到2S0"C。
式IV和VI的化合物是商业可供的，或可以本领域已知的方法制备。
式V的化合物可如下制备，将式VIII的化合物
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中W如前定义和Y是离去基团例如卤素，如C1、 Br或I，与式IX 的化合物
RNH2
其中W如前定义，任选在有机液体例如冰醋酸存在下反应，温度范围 是O"C到200TC。
式V的化合物，也可以如下制备将式VII的化合物与式XII的 化合物其中Ri如前定义和L是离去基团例如卣素，如溴，在惰性有机液体例
如二曱基曱酰胺存在下和任选在碱例如碳酸钾存在下反应，温度范围 是-78"C到2001C。
式VII的化合物可以如下制备将式X的化合物
HO
H X
其中R如前定义，与卣化剂例如草酰氯，任选在惰性有机液体例如二 氯曱烷存在下和任选在催化量的二曱基曱酰胺存在下反应，温度范围 是OIC到200TC。
式VIII的化合物可以如下制备包括将式XI的化合物
XI
其中112如前定义，与卣化剂例如亚硫酰氯，任选在惰性有机液体例如 二氯甲烷存在下和任选在碱例如吡啶存在下反应，温度范围是0TC到 200 "C。
式IX、 X、 XI和XII的化合物是商业可供的，或可以本领域已知
的方法制备。
一些式III和V的化合物在制备式I的化合物中是有用的中间体，
相信是新的，并且在本文中要求作为制备式I的化合物时有用的中间体 受到保护。
可以用常规技术将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离出来。
本领域技术人员将会意识到，为了以可替代并且在一些情况下更
有利的方式得到本发明的化合物，可以以不同的次序进行上文所述及 的各个方法步骤，和/或可以在整个途径的不同阶段进行各个反应(即， 可以用与上述特定反应有关的不同中间体进行化学转换)。
短语"惰性有机液体"是指不与原料、试剂、中间体或产物以不 利地作用于所需产物的收率的方式反应的液体。
药物制剂
本发明的化合物通常通过口腔、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或
以其它可注射的方式、口腔(buccal)、直肠、阴道、经皮和/或鼻的 途径和/或通过吸入施用，其为药物制剂的形式，在药物可接受的剂型 中包含活性成分或其药学可接受的盐或其溶剂化物，或所述盐的溶剂 化物。取决于要治疗的疾病和患者以及给药途径，该组合物可以以不 同的剂量施用。
在人的治疗性治疗中本发明的化合物的适当的每日剂量是约 0.0001-100 mg/kg体重，优选0.01-10 mg/kg体重。
口服制剂特别优选是片剂或胶嚢，其可以根据本领域已知的方 法，以使活性化合物剂量范围为0.007 mg到700 mg,例如1 mg, 3 mg， 5 mg， 10 mg， 25 mg， 50 mg， 100 mg和250 mg。
根据本发明一个进一步的方面，因此提供一种药物制剂，包括任 意的本发明的化合物或其药学可接受的衍生物，与药学可接受的辅 药、稀释剂和/或载体混合。
药理性质
式I的化合物可以用于使胆固醇内稳态正常化、减少肠胆固醇吸 收、改善胆固醇的逆向转运、改善HDL功能、提高HDL-胆固醇水平、 降低LDL-胆固醇水平、降低包含apoB的脂蛋白的胆固醇含量，刺激 胆固醇从血管细胞中的流出和/或降低血管细胞的炎症应答。作为这些 性质的结果，期望式I的化合物具有抗动脉粥样硬化作用。
式I的化合物可以用于在哺乳动物特别是人中预防或治疗心血管 疾病。式I的化合物可以用于在哺乳动物特别是人中预防或治疗动脉粥 样硬化。
心血管疾病包括但不限于与动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆固醇 血症有关的疾病和增加心血管疾病危险的其他类型的血脂异常。特别 地，式I的化合物可以用于预防或治疗心血管疾病，特别是包括动脉粥
样硬化和高胆固醇血症。
式I的化合物也用于在临床表现为绞痛、跛脚、杂音的患动脉粥样 硬化疾病的患者，患有心肌梗塞或短暂性脑缺血发作的患者或通过血
管造影术、超声检查或MRI诊断的患者中预防在组织沉积物例如动脉 粥样硬化斑块或黄色瘤中的脂蓄积，或从上述组织沉积物中清除脂。
式I的化合物也可以用于预防或降低发展动脉粥样硬化的危险，以 及其变成临床事件时用于阻止或减緩动脉粥样硬化疾病，包括如果适
^物，包括人施用预防或治疗有i量的式I的化合物。
动脉粥样硬化包括血管疾病和在医学相关领域由医师的实践识别 和了解的症状。动脉粥样硬化的心血管疾病包括血管形成术后的再狭 窄、冠心病(也称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病包 括多发性脑梗死性痴呆、和周围血管疾病包括勃起功能障碍，它们都 是动脉粥样硬化的临床表现，因此，包括在术语"动脉粥样硬化，，和
"动脉粥样硬化疾病"中。
式I的化合物也可以用于预防和/或治疗与动脉粥样硬化例如内源 性或诱导的高胆固醇血症以及内源性或诱导的对胰岛素的敏感性降低
(胰岛素抗性综合征也称作代谢综合征)有关的疾病和相关的代谢性 疾病。这些临床疾病包括但不限于， 一般肥胖、腹部肥胖、高动脉压、 高胰岛素血症、高血糖症、II型糖尿病和特征性显示胰岛素抗性的血 脂异常。这种血脂异常也称作致动脉粥样硬化脂蛋白曲线，特征在于 在低密度的LDL颗粒B表型存在下适当地增高的未酯化脂肪酸、富含 VLDL甘油三酯的颗粒增加，较高的ApoB水平，与较低的apoAI水 平有关的较低的HDL水平。
期望式I的化合物可以用于治疗患有组合或混合高脂血症和血脂 异常，特别是有或没有代谢综合症的其他表现的较低的HDL水平的患 者。
由于它们的抗血脂异常以及抗炎性质，期望用式I的化合物治疗可 以降低与动脉粥样硬化有关的心血管发病率和死亡率。心血管疾病包 括各种内脏器官的大血管病变，导致心肌梗塞、充血性心力衰竭、脑 血管疾病和下肢的周围动脉机能不全。也期望式I的化合物的胰岛素致 敏效应可以预防或延迟代谢综合征和怀孕的糖尿病发展成为II型糖尿
病。因此，期望延迟在糖尿病中与慢性高血糖症有关的长期并发症例 如微血管病导致的肾脏病、肾脏损害和下肢的周围血管疾病的发展。
式I的化合物也可以用于预防或治疗炎症和神经变性疾病或神经
障碍。因此，本发明也提供一种在CNS中预防或治疗炎症的方法，和 一种预防或治疗特征在于CNS中神经变性、神经损害或可塑性受损或 炎症的神经变性疾病或神经障碍。特征在于神经变性和炎症的神经变 性疾病或神经障碍包括但不限于中风、阿尔茨海默氏病、额颞骨痴呆 (Tau蛋白病变)、周围神经病、帕金森氏症、Lewy体痴呆、亨廷顿 舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化症。
式I的化合物可以用于预防或治疗炎性疾病或病症。这些疾病或病 症包括但不限于动脉粥样硬化疾病例如心绞痛和心肌梗塞以及炎性肠 病或病症例如克罗恩病、溃疡性结肠炎和远端直肠炎。式I的化合物也 可以用于其他肺的炎症疾病包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻 塞性肺疾病和肺支气管炎。
此外，式I的化合物可以用于治疗无论与胰岛素抗性是否有关的心 血管系统外的各种疾病，例如多嚢卵巢综合征、肥胖和癌症。
本发明提供一种治疗和/或预防血脂异常、胰岛素抗性综合征和/ 或代谢性疾病(如上定义)的方法，包括给需要的哺乳动物(特别是 人)施用式I的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防H型糖尿病的方法，包括给需要的 哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防心血管疾病的方法，包括给需要的 哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，包括给需要 的哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防高胆固醇血症的方法，包括给需要 的哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防与需要改善胆固醇的逆向转运有关 的疾病的方法，包括给需要的哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I 的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防与需要减少肠胆固醇吸收有关的疾 病的方法，包括给需要的哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I的化
16
合物。
本发明提供一种治疗和/或预防与需要提高HDL-胆固醇水平有关 的疾病的方法，包括给需要的哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I 的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防与需要降低LDL-胆固醇水平有关 的疾病的方法，包括给需要的哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I 的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防炎症疾病的方法，包括给需要的哺 乳动物(特别是人)施用有效量的式I的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的方法，包括给需 要的哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防动脉硬化的方法，包括给需要的哺 乳动物(特别是人)施用有效量的式I的化合物。
本发明提供一种治疗和/或预防与需要改善HDL功能有关的疾病 的方法，包括给需要的哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I的化合 物。
本发明提供一种治疗和/或预防高脂血疾病的方法，包括给需要的 哺乳动物(特别是人)施用有效量的式I的化合物。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物作为药物的应用。 在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或
预防脂代谢障碍疾病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或
预防胰岛素抗性综合征和/或代谢性疾病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或
预防心血管疾病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或
预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或
预防高胆固醇血症的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或 预防与需要改善胆固醇的逆向转运有关的疾病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或
预防与需要减少肠胆固醇吸收有关的疾病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或
预防与需要提高HDL-胆固醇水平有关的疾病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或
预防与需要降低LDL-胆固醇水平有关的疾病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或
预防炎症疾病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或 预防阿尔茨海默氏病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或 预防动脉硬化的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或 预防II型糖尿病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或 预防与需要改善HDL功能有关的疾病的药物中的应用。
在一个进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗和/或 预防高脂血症的药物中的应用。
联合治疗
本发明的化合物可以与其它用于治疗与动脉粥样硬化的发展和恶 化有关的疾病例如高血压、高脂血症、血脂异常、糖尿病、炎症和肥 胖的治疗剂联合。本发明的化合物可以与降低LDL:HDL比例的其他 治疗剂或引起LDL-胆固醇的循环水平降低的试剂联合。在糖尿病患者 中，本发明的化合物也可以与用于治疗与微血管病有关的并发症的治 疗剂联合。
在本发明的另一个方面，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂 化物，或所述盐的溶剂化物可以与胆固醇生物合成抑制剂或其药学可 接受的盐，溶剂化物，盐的溶剂化物或其前药联合施用。适当的胆固 醇生物合成抑制剂包括HMG CoA还原酶抑制剂、鲨烯合成抑制剂和 鲨烯环氧酶抑制剂。适当的鲨烯合成抑制剂是角鲨抑素1，适当的鲨烯 环氧酶抑制剂是NB-598。
在本发明的该方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化 物，或所述盐的溶剂化物可以与HMG CoA还原酶抑制剂或其药学可
接受的盐，溶剂化物，盐的溶剂化物或其前药联合施用。适当的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或 其前药是本领域公知的他汀类药物。特别的他汀类药物选自阿伐他 汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、nicostatin、尼伐他 汀、普伐他汀和辛伐他汀或其药学可接受的盐，特别是钠或钙盐，盐 的溶剂化物或其前药。特别的他汀类药物是阿伐他汀或其药学可接受 的盐，溶剂化物，盐的溶剂化物或其前药。更特别的他汀类药物是阿 伐他汀钾盐。但是，特别优选的他汀类药物是罗苏伐他汀或其药学可 接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或其前药。优选的具体他汀类药
物是罗苏伐他汀钙盐。
在本申请中，术语"胆固醇生物合成抑制剂"也包括HMG CoA
还原酶抑制剂、鲨烯合成抑制剂和鲨烯环氧酶抑制剂的化学修饰物， 例如酯、前药和代谢产物，不论其是活性或无活性的。
在本发明的另一个方面，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂 化物，或所述盐的溶剂化物可以与回肠胆汁酸运输系统(IBAT)抑制 剂或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药联 合施用。已经描述了具有IBAT抑制活性的适当化合物，参见例如在 WO 93/16055， WO 94/18183， WO 94/18184， WO 96/05188, WO 96/08484， WO 96/16051， WO 97/33882, WO 98/07449， WO 98/03818， WO 98/38182， WO 99/32478， WO 99/35135， WO 98/40375， WO 99/35153， WO 99/64409， WO 99/64410， WO 00/01687， WO 00/47568， WO 00/61568, WO 00/62810， WO 01/68906， DE 19825804， WO 00/38725， WO 00/38726， WO 00/38727， WO00/38728, WO 00/38729， WO 01/68906， WO 01/66533， WO 02/32428， WO 02/50051， EP 864 582， EP 489 423， EP 549 967， EP 573 848， EP 624 593， EP 624 594， EP 624 595和EP 624 596中描述的那些，将这些专利申请的内容引入 本文作为参考。
进一步的，在WO 94/24087， WO 98/56757， WO 00/20392， WO 00/20393， WO 00/20410， WO 00/20437， WO 01/34570， WO 00/35889， WO 01/68637， WO 02/08211， WO 03/020710， WO 03/022825， WO 03/022830， WO 03/022286， WO 03/091232， WO 03/106482， JP 10072371， US 5070103， EP 251 315， EP 417 725， EP 869 121， EP 1 070
703和EP 5ST7107中描述了具有IBAT抑制活性的适当化合物，将这些 专利申请的内容引入本文作为参考。
适合在本发明中使用的具体类型的EBAT抑制剂是苯并塞氮卓 类，该化合物在引入本文作为参考的WO 00/01687， WO 96/08484和 WO 97/33882的权利要求，特别是权利要求1中进行了描述。其他适 当类型的IBAT抑制剂是1，2-苯并噻氮卓类、1，4-苯并噻氮卓类和1，5-苯并噻氮卓类。进一步适当类型的IBAT抑制剂是1，2，5-苯并噻氮卓 类。
具有IBAT抑制活性的一个特别适合的化合物是(3R，5R) -3-丁基 -3-乙基-1，1-二氧-5-苯基-2，3,4，5-四氢-1，4-苯并噻氮卓-8-基0-0-葡糖苷 酸(glucopyranosiduronic acid ) ( EP 864 582 )。具有IB AT抑制活性 的进一步适当的化合物是S-8921 (EP 597 107)。
在本发明的另 一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与胆固醇吸收拮抗剂或其药学可接 受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药联合施用，后者是 例如氮杂环丁酮类(azetidinones )例如ezetrol (zetia，依泽替米贝) 和在US 5，767，115中描述的那些，引入本文作为参考。具有胆固醇吸 收拮抗活性的适当的化合物已经有描述，参见例如在引入本文作为参 考的WO 02/50027， WO 02/66464， WO 04/005247， WO 04/000803， WO 04/000804和WO 04/000805中描述的化合物。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与胆汁酸多价螯合剂或其药学可接 受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药联合施用。适当的 胆汁酸多价螯合剂包括考来烯胺、考来替泊和cosevelam盐酸盐。
在本发明的另 一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与过氧化物酶体增生物激活受体 (PPAR)调节剂联合施用。PPAR调节剂包括但不限于PPARoc和/或Y 和/或S激动剂，或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物 或其前药。适当的PPARct和/或Y和/或S激动剂，或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药是本领域公知的。这包括 在WO 01/12187， WO 01/12612， WO 99/62870， WO 99/62872， WO 99/62871 ， WO 98/57941 ， WO 01/40170 ， WO 04/000790 ， WO
04/000295， WO 04/000294， WO 03/051822， WO 03/051821， WO 02/096863， WO 03/051826， WO 02/085844， WO 01/40172， J Med Chem， 1996， 39， 665， Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5)， 623-634 (特别是在634页列出的专利申请中描述的化合物)和J Med Chem， 2000， 43， 527中描述的那些化合物，将其全部引入本文作为 参考。特别的PPARoc和/或Y和/或S激动剂是muraglitazar ( BMS 298585 ) 、 rivoglitazone ( CS-011 ) 、 netoglitazone ( MCC國555 )、 balaglitazone (DRF-2593, NN-2344)、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝 特、吉非贝齐、环丙贝特、吡格列酮、罗格列酮、AVE-0847、 AVE-8134、 CLX-0921、 DRF-10945、 DRF國4832、 LY-518674、 LY-818、 LY-929、 641597、 GW-590 735、 GW-677954、 GW-501516、 MBX國102、 ONO-5129、 KRP画lOl、 R 483( BM1312 58 ) 、 TAK-559或TAK-654。特别的PPARa 和/或Y和/或S激动剂是tesaglitazar ( (S) -2-乙氧基-3-[4- (2-{4-甲磺酰 基-氧苯基}乙氧基)苯基丙酸)和其药学可接受的盐。
在本发明的另 一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制
剂或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药， 或核受体例如视黄醇类X受体(RXR)的调节剂或其药学可接受的盐， 溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药联合施用。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与胆固醇脂转移蛋白(CETP)抑制 剂或其药学可接受的盐，溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药联 合施用，后者是例如参考文献中和引入本文作为参考的WO 00/38725 的第7页第22行-第10页第17行描述的那些。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与微粒体转移蛋白(MTP)抑制剂 或其药学可接受的盐，溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药联合 施用，后者是例如英普他派和在WO 03/004020， WO 03/002533， WO 02/083658和WO 00/242291中描述的那些，并将这些专利申请的内容 引入本文作为参考，以及在引入本文作为参考的Science, 282， 7S1-54, 1998中描述的那些。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶
剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与烟酸衍生物或其药学可接受的 盐，溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药联合施用，后者包括緩
释和组合产品，例如烟酸(尼亚辛)、阿西莫司、尼可呋糖、NIASPAN 和戊四烟酸(niceritrol)。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶 (ACAT)抑制剂或其药学可接受的盐，溶剂化物，或所述盐的溶剂化 物或其前药联合施用，后者是例如CS-505、 eflucimibe (F-12511)和 SMP-797。
在本发明的另 一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与核受体例如类法尼醇X受体 (FXR)的调节剂或其药学可接受的盐，溶剂化物，或所述盐的溶剂 化物或其前药联合施用。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与植物甾醇化合物或其药学可接受 的盐，溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药例如植物固醇(stanol) 联合施用。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与其他治疗代谢综合症或II型糖尿 病及其相关并发症的治疗剂联合施用，这些治疗剂包括双胍类药物例 如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍，胰岛素(合成的胰烏素类似物，糊 精)和口服抗高血糖药(分为膳食葡萄糖调节剂和a-葡萄糖苷酶抑制 剂)。a-葡萄糖苷酶抑制剂的例子是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列 醇。膳食葡萄糖调节剂的例子是瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与磺胺脲类联合施用，其中磺胺脲 类是例如格列美脲、格列本脲(glyburide)、格列齐特、格列吡溱、 格列喹酮、氯丙酰胺(chloropropamide)、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、 glycopyramide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噢哇、glibuzole、 格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。 优选磺胺脲类是格列美脲或格列本脲(glyburide)。更优选磺胺脲类 是格列美脲。因此，本发明包括联合施用本发明的化合物和一种、两
种或更多种在本段中描述的已存在的治疗剂。其他治疗n型糖尿病及 其相关并发症的其他已存在的治疗剂的剂量是本领域已知的，通过了
调控体例如FDA的认可可以使用，并且可以在FDA出版的Orange Book中发现。可替代地，作为组合产生的有益效果，可以使用较^f氐的 剂量。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与抗高血压化合物联合施用，其中 抗高血压化合物是例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张 素II受体拮抗剂、肾上腺素能神经阻滞剂、oc肾上腺素能神经阻滞剂、 P肾上腺素能神经阻滞剂、混合型a/J3肾上腺素能神经阻滞剂、肾上腺 素能刺激剂、钙通道阻滞剂、AT-1阻滞剂、促尿食盐排泄剂、利尿药 或血管扩张剂或其药学可接受的盐，溶剂化物，或所述盐的溶剂化物 或其前药。特别的ACE抑制剂或其药学可接受的盐，溶剂化物，或所 述盐的溶剂化物或其前药包括可以与式I的化合物联合使用的活性代 谢物，包括但不限于下列的化合物阿拉普利、alatriopril、 ancovenin、 贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯曱酰卡托普利、卡托普利、 卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranopril、西拉普利、西 拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、 epicaptopril、 甲鞋米辛、fosfenopril、 fosenopril、 fosenopril钠、福辛 普利、福辛普利钠、福辛普利拉、fosinoprilic acid、血衍吗啡素-4 (hemorphin-4)、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖诺普利、枸 杞素A、枸杞素B、莫昔普利、莫昔普利拉、胞壁色因A、胞壁色因B、 胞壁色因C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普 利、会那普利、盐酸全那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、 螺普禾'、盐酸:^、普禾'J、螺普矛J拉、spiropril、 spiropril hydrochloride、 替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、佐芬 普利和佐芬普利拉。优选在本发明中使用的ACE抑制剂是雷米普利、 雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。更优选在本发明中 使用的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。优选与式I的化合物联 合使用的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学可接受的盐，溶剂化物， 或所述盐的溶剂化物或其前药包括但不限于下列化合物坎地沙坦、 坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、替米沙坦和依普沙坦。
特别优选的在本发明中使用的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学可接 受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物，或其药学可接受的盐或 溶剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与抗肥胖化合物或其药学可接受 的盐，溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药联合施用，后者是例
如胰脂酶抑制剂如奥利司他(EP 129,748)或食欲(饱足)控制物例如 西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629 )，大麻素1 ( CB1)拮抗剂 或反激动剂或其药学可接受的盐，溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或 其前药，例如利默那班(rimonabantl) ( EP 656354 )和在WO 01/70700 中描述的那些黑色素浓集激素(MCH)拮抗剂或其药学可接受的盐， 溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药，例如在WO 04/004726中描 述的那些。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物或其药学可接受的盐或溶 剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与抗炎剂例如糖皮质激素、非甾体 抗炎药(NSAID)或肠抗炎剂或其药学可接受的盐，溶剂化物，或所 述盐的溶剂化物或其前药联合施用。适当的糖皮质激素包括但不限于 倍他米松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、氢 化可的松、可的松和布地奈德。适当的非甾体抗炎药包括但不限于吲 哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、以及乙酰水杨酸。适当的肠抗炎剂包括 但不限于氨基水杨酸类例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、澳沙拉嗪和巴柳 氮。
在本发明的另一个方面中，式I的化合物，或其药学可接受的盐或 溶剂化物，或所述盐的溶剂化物可以与胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂或其药学可接受的盐，溶剂化物，或 所述盐的溶剂化物或其前药，例如多奈哌齐、利凡斯的明或加兰他敏 或美金刚联合施用。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例 如人中治疗和/或预防代谢性疾病的方法，包括给所述动物同时、顺序 或分别施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或 所述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的一种其他的化合物或 其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例
如人中治疗和/或预防血脂异常的方法，包括给所述动物同时、顺序或 分别施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所 述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的一种其他的化合物或其 药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例 如人中治疗和/或预防胰岛素抗性综合征的方法，包括给所述动物同 时、顺序或分别施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂 化物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的一种其他的 化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前 药。
因此，在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血
动物例如人中治疗和/或预防n型糖尿病及其相关并发症的方法，包括 给所述动物同时、顺序或分别施用有效量的式i的化合物或其药学可接 受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述 的一种其他的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶 剂化物或其前药。
因此，在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血 动物例如人中治疗和/或预防高脂血症的方法，包括给所述动物同时、 顺序或分别施用有效量的式i的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化 物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前 药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例 如人中治疗和/或预防心血管疾病的方法，包括给所述动物同时、顺序 或分别施用有效量的式i的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或 所述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的一种其他的化合物或 其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例 如人中治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，包括给所述动物同时、顺 序或分别施用有效量的式i的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化 物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前
药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例 如人中治疗和/或预防高胆固醇血症的方法，包括给所述动物同时、顺 序或分别施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化 物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前 药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例 如人中治疗和/或预防与需要改善胆固醇的逆向转运有关的疾病的方 法，包括给所述动物同时、顺序或分别施用有效量的式I的化合物或其 药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合 部分所述的一种其他的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所 述盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例 如人中治疗和/或预防与需要减少肠胆固醇吸收有关的疾病的方法，包 括给所述动物同时、顺序或分别施用有效量的式I的化合物或其药学可 接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所 述的一种其他的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的 溶剂化物或其前药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例
如人中治疗和/或预防与需要提高HDL-胆固醇水平有关的疾病的方 法，包括给所述动物同时、顺序或分别施用有效量的式I的化合物或其 药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合 部分所述的一种其他的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所 述盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例 如人中治疗和/或预防与需要降低LDL-胆固醇水平有关的疾病的方 法，包括给所述动物同时、顺序或分别施用有效量的式I的化合物或其 药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合 部分所述的一种其他的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所 述盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例
如人中治疗和/或预防炎症疾病的方法，包括给所述动物同时、顺序或 分别施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所 述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的一种其他的化合物或其 药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例 如人中治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的方法，包括给所述动物同时、 顺序或分别施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化 物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前 药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例 如人中治疗和/或预防动脉硬化的方法，包括给所述动物同时、顺序或 分别施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所 述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的一种其他的化合物或其 药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的一个附加特征中，提供一种在需要治疗的温血动物例
如人中治疗和/或预防与需要改善HDL功能有关的疾病的方法，包括给 所述动物同时、顺序或分别施用有效量的式I的化合物或其药学可接受 的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和有效量的在联合部分所述的 一种其他的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂 化物或其前药。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种药物组合物，包含式I 的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物，和 在联合部分所述的一种其他的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化 物，或所述盐的溶剂化物或其前药，与药学可接受的稀释剂或载体结 合。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种试剂盒，包含式I的化合 物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物，和在联合 部分所述的一种其他的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所 述盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种试剂盒，包含a)在第 一单位剂型中的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述
盐的溶剂化物；b)在第二单位剂型中的在联合部分所述的一种其他的 化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前 药；和c)包含所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种试剂盒，包含a)在笫 一单位剂型中的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述 盐的溶剂化物和药学可接受的稀释剂或载体；b)在第二单位剂型中的 在联合部分所述的一种其他的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化 物，或所述盐的溶剂化物或其前药；和c)包含所述笫一和笫二剂型的
容器装置。
根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防代谢性疾病的药物中的应 用。
根据本发明的另 一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防血脂异常的药物中的应 用。
根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药
在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防代谢综合征或n型糖尿病 及其相关并发症的药物中的应用。
根据本发明的另 一个特征，提供式i的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防高脂血症的药物中的应 用。
根据本发明的另 一个特征，提供式i的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药
在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防心血管疾病的药物中的应 用。
根据本发明的另 一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物中的 应用。
根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防高胆固醇血症的药物中的 应用。
根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防与需要改善胆固醇的逆向 转运有关的疾病的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防与需要减少肠胆固醇吸收 有关的疾病的药物中的应用。
根据本发明的另 一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药
在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防与需要提高HDL-胆固醇 水平有关的疾病的药物中的应用。
根据本发明的另 一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防与需要降低LDL-胆固醇 水平有关的疾病的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防炎症疾病的药物中的应 用。
根据本发明的另 一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的药物中 的应用。
根据本发明的另一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药 在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防动脉硬化的药物中的应 用。
根据本发明的另 一个特征，提供式I的化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物和在联合部分所述的一种其他的化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其前药
在制备用于温血动物例如人中治疗和/或预防与需要改善HDL功能有 关的疾病的药物中的应用。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种治疗组合，包括给需要 该治疗性疗法的温血动物例如人施用任选与药学可接受的稀释剂或栽 体结合在一起的有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化 物，或所述盐的溶剂化物，并同时、顺序或分别施用任选与药学可接 受的稀释剂或载体结合在一起的有效量的在联合部分所述的一种其他 的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物或其 前药。
实施例
缩写
DCM 二氯甲烷
DMF N，N-二曱基甲酰胺DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HPLC 高效液相色谱
NMR 核磁共振
TFA 三氟醋酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外线
h 小时
min. 分钟
rt 室温
br 宽
bs 宽单峰
bt 宽的三重峰
d 双
dd 二重双峰
m 多重峰
q 四重峰
s 单峰
t 三重峰
一般的实验方法
快速柱色谱法使用正相硅胶60 (0.040-0.063 mm, Merck)或1ST Isolute SPE柱正相硅胶。纯化是在具有装配了 ACE C8 5 jum 250 mm x 20 mm柱的UV触发器分段收集器的Gilson制备HPLC系统上或在 装配了 ACE C8 5 jum 250 mm x 50 mm柱或ACE C8 5 250 mm x 20 mm柱的Waters制备HPLC系统上进行的。在Varian Unity Plus, 400 MHz上获得^ NMR谱，在9.3 T下操作，装配有具有内X-线團的5 mm 可变换探针，在300K时溶液在CDC13中(残留的CHC13( SH 7.23卯m ) 作为内标物)，或DMSO-d6 (残留的DMSO (5H 2.50卯m)作为内标 物)。化学位移以ppm给出。用来自Personal Chemistry, Uppsala, Sweden的Smith Creator中的单波节加热进行微波加热。Lawesson，s
试剂是2，4-二 (4-甲氧基苯基)-1，3，2,4-&11113(11 1108卩11"3116-2，4-二硫化物。
原料和中间体的合成 3-羟基-4-苯基-lH-吡咯-2，5-二酮
根据下列文献的方法制备C. S. Rooney等人；J. Med. Chem.， Vol.26 ( 1983) pp 700-714。
3-氯-4-苯基-lH-吡咯-2，5-二酮
在氮气氛下向3-羟基-4-苯基-lH-吡咯-2，5-二酮(25.0g， 0.13 mol) 的二氯甲烷(600 mL)混悬液中加入DMF ( 36 mL )。将该混悬液冷 却至水温，并用草酰氯(40.0g， 0.32 mol)处理。随后将反应混合物 回流过夜。在冷却至室温后，加入硅胶，蒸发反应混合物至干燥并进 行快速色谱(己烷:EtOAc， 80:20)。用二氯甲烷研磨，过滤并干燥， 得到(17.6 g， 64% )的标题化合物；tHNMR( 400 MHz, CDC13 )S 7.96-7.89 (m, 2H) ， 7.88-7.77 (bs， 1H) ， 7.55-7.45 (m， 3H)。
叔丁基[5-(溴曱基)吡啶-2-基氨基甲酸酯
才艮据下列文献的方法制备WO 0066557 Linschoten， M.等人， Astrazeneca AB， Nov. 9， 2000。
叔丁基{5-[ (3-氯-2，5-二氧-4-苯基-2，5-二氢-lH-吡咯-l-基)甲基l 吡啶-2-基}氨基曱酸酯
在氮气氛下将3-氯-4-苯基-lH-吡咯-2，5-二酮(1.55 g， 7.47 mmol) 溶解于DMF(25mL)中，并在水浴中冷却。加入叔丁基[5-(溴甲基) 吡啶-2-基氨基曱酸酯(2.14g， 7.47mmo1)，然后加入无水碳酸钾(1.03 g， 7.47mmo1)。将混合物搅拌1.5小时，然后移除冰浴，将混合物再 搅拌2小时，然后用1。/oHCl中和。加入水(100mL)，用CH2C12 ( 50 mLx3)萃取该混合物。合并萃取液，用水(100mLx2)洗涤，用硫 酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产品(3.41g)用于下一步骤而无需进一步 纯化;!H匪R( 400 MHz, CDC13 )S 8.32( d， 2s J=2 Hz， 1H ) ， 7.92-7.89 (m， 3H) ， 7.83 (bs， 1H) ， 7.72 (dd， J=9， 2 Hz， 1H) ， 7.49-7.47 (m， 3H) ， 4.71 (s， 2H)和1.52 (s， 9H)。
l-[ (6-氨基吡啶-3-基)甲基卜3-{[4- (二氟甲氧基)苯基氨基}-4-苯基-lH-吡咯-2，5-二酮
将在DMF (4 mL)中的叔丁基{5-[ ( 3-氯-2，5-二氧-4-苯基-2，5-二
氢國lH-吡咯-l-基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯(0.70 g， 1.7 mmol)和 4- (二氟曱氧基)苯胺(O.54 g， 3.4 mmol)的混合物在微波反应器中 在150TC下加热8分钟。蒸发溶剂，在预先装好的Si02柱(Isolute⑧SI， 10 g/70 mL)上，使用CH2C12，然后是CH3OH/CH2Cl2 (1:99， 2:98， 然后是5:95 )作为洗脱液，得到0.4 g ( 54% )的标题化合物；iHNMR (400 MHz, CDC13) S 7.99 (bs， 1H) ， 7.67-7.62 (m， 2H) ， 7.14-7.04 (m， 3H) ， 6.91 (d， J=8 Hz， 2H) ， 6.78 (d， J=8 Hz， 1H)， 6.72 (d， J=9Hz， 2H) ， 6.63 ( d， J=9 Hz， 2H) ， 6.33 (t， J=74Hz， 1H)和4.60 (s， 2H)。
实施例 实施例1
l-[ (6-氨基吡啶-3-基)曱基國3-{[4- (二氟甲氧基)苯基氨基}-4-苯基画5画硫代-1，5画二氢画211誦吡咯-2画酮
将五硫化膦(1.6g， 3.6mmo1)加入到l-[ ( 6-氨基吡啶-3—基)曱 基-3-{[4- (二氟曱氧基)苯基氨基}-4-苯基-111-吡咯-2，5-二酮(2.83g， 6.5mmo1)的二嚅烷(100mL)溶液中。120TC下将其浸泡到预热的油 浴中。将反应混合物回流15分钟，冷却至室温并浓缩。用乙腈/水(0.1% TFA)系统通过制备HPLC纯化残留物。室温下真空除去乙腈，然后 冻干，将所得到的物质溶解于DCM(10mL)。然后用NaHC03(2mL， 饱和)和盐水(1 mL)的混合物在分液漏斗中振摇。分离成两相，干 燥有机相(Na2S04)并蒸发。通过柱色谱法(ISOLUTE SI， 5 g/25 mL )， 用DCM， MeOH:DCM (0.5:99.5，然后是1:99 )洗脱进行进一步纯化， 得到(2 mg)的标题化合物；力NMR (400 MHz, CDC13 ) : S 4.59 (br， 2H) ， 5.04 (s， 2H) ， 6.32 (t， 1H) ， 6.46 (d， 1H) ， 6.60 (d, 2H) ， 6.69 (d， 2H ) ， 6.93-6.96 (m， 3H ) ， 7.06-7.14 ( m， 3H )， 7.60 (dd， 1H) ， 8.19 (d， 2H) ; MS: M-H+451。
生物活性
共活化物补充分析
在大肠杆菌中通过重组技术制备人LXRa (氨基酸205-447)和 LXRP (氨基酸216-461)的配体结合域(LBD)。制备人甾体激素受
体共活化物-1 (SRC-I)作为合成肽。用与铕(Eu3+)结合的抗-6His-抗体识别LXR-LBD上的His-tag，用结合到抗生物素蛋白链菌素上的 别藻蓝蛋白(APC)识别生物素化的SRC-1。结合到LXRa或LXR(3 上的激动剂增强了 LXR对于SRC-1的亲和力，因此使Eu"和APC近 似封闭。Ei^+在337 nm处激活，并在620 nm处发射光。当近似封闭 时该发射刺激APC在665 nm处发射光。
将含有在DMSO中的化合物的稀释板进一步用緩冲液{20 mM[三 (羟基甲基)氨基甲烷pH7.5， 0.125% CHAPS(3-[(3-氯酰氨基丙烷) 二曱基铵]-1-丙磺酸酯}， 2mMDTT ( 二硫苏糖醇)和0.05% BSA (牛 血清白蛋白)}从0.5^1稀释成13.5 ^以降低DMSO浓度。为此，加入 6)Lil分析混合物，将这些板(384-孔V-形沟的板)在室温下培养60到 80分钟。分析混合物具有下列的最终浓度在緩沖液中LXRa混合物 0.06 |ig/mL Eu-标记的抗誦6x His Ab， 1.15 |ug/mL抗生物素蛋白链菌素 APC, 30 nM SRC-1肽和0.9吗/mL LXRoc，及在緩冲液中LXRp混合 物0.06 |ug/mL Eu-标记的抗-6x His Ab， 1.15 pg/mL抗生物素蛋白链 菌素APC， 90 nM SRC-1肽和0.2 pg/mL LXRp。在Wallac Victor读数 器上在665 nm处进行已确定时间的焚光读数，然后在6I5 nm处读数。 用50pM的LXR配体，22-R羟基胆固醇作为10(T/。对照。
转活分析
制备表达载体，包括用3'将结构中的人LXRa (氨基酸20S447) 和LXR卩(氨基酸216-461)的配体结合域cDNA (互补DNA)从真核 表达载体pSG5 (Stratagene)的多瘤病毒的T-抗原插入到酵母GAL4 转录因子DNA结合区和核定位信号区。所得到的表达载体pSGGAL-LXRa和pSGGAL-LXRp用于与pGL3荧光素酶才艮告质粒共转染，其中 该质粒包含最低程度的SV40启动子和UAS GAL4识别位点的5份复 制体。将2.5 |ng pSGGAL-LXRa或p与在包含约4-9 milj. U2/OS骨肉瘤 细胞的0.95 mL水冷PBS中的25 pg pGL3 5xUAS和22.5 ng pBluscript 混合。在水上培养5分钟后，将细胞/DNA混合物在0.4cm的试管中以 960 jaF， 230 V电穿孔，使用的是BioRad electroporator，并在完全的 DMEM ( Dulbecco，s改进的Eagle培养基)培养基(Gibco 31966-021 ) 中稀释成0.32milj细胞/mL。将来自至少两种电穿孔的细胞混合，以避 免不同电穿孔之间的差异。将25 pl已稀释的电穿孔的细胞植入384-
孔板(0.8 x 104细胞/孔)中，允许细胞在细胞培养器中在37*C ， 5% C02 下粘附2小时。进一步将在DMSO中的化合物的稀释板在DMEM w/o 苯酚红(Gibco 11880-028 )中稀释，DMEM w/o苯酚红(Gibco 11880-028)中包括1(T/。FBS (胎牛血清)，1% PEST (青霉素，链霉 素)，20mMH印es， 2 mM L-谷氨酰胺和0.36%葡萄糖(从2.5 jxl到 97.5 jil)，以降低DMSO浓度。将7 pi的上述物质加入到384_孔板中 的电穿孔细胞中，在细胞培养器中继续培养48小时，然后通过加入32 jal/孔的LucLite荧光素酶底物溶解细胞。室温下培养15分钟后在 Wallac Victor读数器中用"发光384记录"测定焚光素酶的活性。使 用1 jiM的LXR配体，TularikT0901317作为100%对照。
在共活化物补充分析和/或报道基因分析中，式I的化合物对于 LXRa和/或p的ECs。是小于50 pmo1/1。例如，实施例1的化合物在报 道基因分析中的ECso分别是0.28 |umol/l和0.32 pmo1/1。
此外，本发明的化合物显示了改善的物理和/或化学和/或DMPK (药物代谢和药物动力学)性质，例如它们在体外显示了改善的代谢 稳定性，和/或在体内显示了优良的药理作用。该化合物也具有有前途 的毒理特征曲线。
权利要求
1.式I的化合物式I其中R1选自苯基(1-4C)烷基，其中苯基任选被(1-4C)烷氧基羰基或式NRaRb的基团所取代，其中Ra和Rb独立地代表H或(1-4C)烷基；杂芳基(1-4C)烷基，其中杂芳基任选被(1-4C)烷基或式NRaRb的基团所取代，其中Ra和Rb独立地代表H或(1-4C)烷基；或任选被一个或多个下列基团取代的(1-6C)烷基氟、(1-4C)烷氧基羰基、任选被一个或多个氟取代的(1-3C)烷硫基或(1-3C)烷氧基；R2是苯基；R3选自分别任选被一个或多个下列基团取代的苯基、吲哚基或苯并呋喃基(1-3C)烷酰基、任选被一个或多个氟取代的(1-4C)烷氧基；(1-3C)烷硫基；或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地代表H、(1-3C)烷基或(1-3C)烷酰基或Ra和Rb与连接它们的氮原子一起代表吗啉代；或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物。
2. 根据权利要求l的化合物，其中Ri选自甲基、乙基、丙基、丁 基、2-甲氧基乙基、2，2，2-三氟乙基、节基、4-吡啶基甲基、3-吡啶基曱 基或6-氨基-3-吡啶基甲基。
3. 根据前述任一权利要求的化合物，其中113是4-曱氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-吗啉代苯基.
4. 根据权利要求1的化合物，其中R"选自甲基、乙基、2，2，2-三 氟乙基、爷基、3-吡啶基曱基或6-氨基-3-吡啶基甲基；W是苯基； RS选自4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-吗啉代苯基。
5. 根据权利要求l的化合物，其中W选自乙基、2，2，2-三氟乙基、 节基、3-吡啶基甲基或6-氨基-3-吡啶基曱基；W是苯基；W选自4-甲氧基苯基、4-二氟曱氧基苯基或4-吗啉代苯基。
6. 根据权利要求1的化合物，其中W选自曱基、乙基、2，2，2-三 氟乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基曱基或4-吡啶基甲基；W是苯基；R"选自4-曱氧基苯基。
7. 根据权利要求1的化合物，其中W选自2-曱氧基乙基或6-氨基 -3-吡咬基甲基；W是苯基；W选自4-甲氧基苯基或4-二氟甲氧基苯基。
8. l-[ (6-氨基吡啶-3-基)甲基-3-{[4- (二氟甲氧基)苯基]氨基)-4-苯基-5-硫代-l，5-二氢-2H-吡咯-2-酮或其药学可接受的盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物。
9. 一种制备根据权利要求l-8任一的化合物的方法，其中R1、 R2 和RJ如权利要求1定义，包括将式II的化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>其中112和R3如权利要求1定义，与硫化剂例如Lawesson，s试剂，任 选在惰性有机液体例如芳香烃，如甲苯存在下反应，温度范围是01C到 200 "C。
10. —种药物制剂，包含权利要求l-8任一的化合物和药学可接受的辅药、稀释剂和/或载体混合。
11. 根据权利要求l-8任一的化合物在治疗中的应用。
12. 根据权利要求l-8任一的化合物在制备调节核激素受体LXRot 和/或P的药物中的应用。
13. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防心血管 疾病的药物中的应用。
14. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防动脉粥 样硬化的药物中的应用。
15. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防高胆固 醇血症的药物中的应用。
16. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防与需要 改善胆固醇的逆向转运有关的疾病的药物中的应用。
17. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防与需要 减少肠胆固醇吸收有关的疾病的药物中的应用。
18. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防与需要 提高HDL-胆固醇水平有关的疾病的药物中的应用。
19. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防与需要 降低LDL-胆固醇水平有关的疾病的药物中的应用。
20. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防炎症疾 病的药物中的应用。
21. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防阿尔茨 海默氏病的药物中的应用。
22. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防动脉硬 化的药物中的应用。
23. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防II型糖 尿病的药物中的应用。
24. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防与需要 改善HDL功能有关的疾病的药物中的应用。
25. 根据权利要求1-8任一的化合物在制备治疗和/或预防无论是 否与胰岛素抗性有关的脂类病症(血脂异常)的药物中的应用。
26. —种治疗和/或预防无论是否与胰岛素抗性有关的脂类病症 (血脂异常)的方法，包括给需要的哺乳动物施用根据权利要求1-8任一的化合物。
27. —种治疗和/或预防心血管疾病的方法，包括给需要治疗的哺 乳动物包括人施用有效量的根据权利要求1-8任一的化合物。
28. —种治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，包括给需要的哺乳 动物施用有效量的根据权利要求l-8任一的化合物。
29. —种治疗和/或预防高胆固醇血症的方法，包括给需要治疗的 哺乳动物包括人施用有效量的根据权利要求1-8任一的化合物。
30. —种治疗和/或预防与需要改善胆固醇的逆向转运有关的疾病 的方法，包括给需要治疗的哺乳动物包括人施用有效量的根据权利要 求l-8任一的化合物。
31. —种治疗和/或预防与需要减少肠胆固醇吸收有关的疾病的方 法，包括给需要治疗的哺乳动物包括人施用有效量的根据权利要求1-8任一的化合物。
32. —种治疗和/或预防与提高HDL-胆固醇水平有关的疾病的方 法，包括给需要治疗的哺乳动物包括人施用有效量的根据权利要求1-8任一的化合物。
33. —种治疗和/或预防与降低LDL-胆固醇水平有关的疾病的方 法，包括给需要治疗的哺乳动物包括人施用有效量的根据权利要求1-8任一的化合物。
34. —种治疗和/或预防炎症疾病的方法，包括给需要治疗的哺乳 动物包括人施用有效量的根据权利要求l-8任一的化合物。
35. —种治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的方法，包括给需要治疗 的哺乳动物包括人施用有效量的根据权利要求1-8任一的化合物
36. —种治疗和/或预防动脉硬化的方法，包括给需要治疗的哺乳 动物包括人施用有效量的根据权利要求1-8任一的化合物。
37. —种治疗和/或预防II型糖尿病的方法，包括给需要治疗的哺 乳动物包括人施用有效量的根据权利要求l-8任一的化合物。
38. —种治疗和/或预防与需要改善HDL功能有关的疾病的方法， 包括给需要治疗的哺乳动物包括人施用有效量的根据权利要求1-8任 一的化合物。
39. —种用于治疗或预防与需要调节核激素受体LXR oc和/或(3有 关的疾病的药物制剂，包含根据权利要求1-8任一的化合物作为活性成 分，和药学可接受的辅药、稀释剂或栽体混合。
40. —种药物组合物，包含根据权利要求l-8任一的化合物和用于 治疗下列疾病或病症的其他治疗剂的组合，其中所述疾病或病症与动 脉粥样硬化的发展和恶化有关，例如高血压、血脂异常、高脂血症、 高胆固醇血症、II型糖尿病、炎症、肥胖以及与需要改善胆固醇的逆 向转运和/或降低肠胆固醇吸收有关的疾病。
全文摘要
本发明涉及一些新的式(I)的化合物，制备这些化合物的方法，它们在调节激素受体肝脏X受体(LXR)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)中的应用及在治疗临床疾病包括心血管疾病例如动脉粥样硬化；炎症疾病、阿尔茨海默氏病、无论与胰岛素抗性是否有关的脂类病症(血脂异常)、II型糖尿病和代谢综合征的其他表现中的应用，它们临床应用的方法和包含它们的药物组合物。
文档编号A61P25/28GK101103015SQ200680002041
公开日2008年1月9日 申请日期2006年1月9日 优先权日2005年1月10日
发明者L·李, P·霍尔姆 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司