专利名称：蛋白质抗性制品的制作方法
技术领域：
0001本发明总的来说涉及蛋白质抗性制品。具体的，本发明
涉及包含紫外光固化的硅氧烷聚合物涂料组合物的制品，以及减少制 品与生物学流体或系统相互作用的方法。
背景技术：
0002本发明属于通过应用生物相容涂料改进与生物学系统相 接触制品的蛋白质抗性和生物相容性。这些涂料在很多不同的领域中 得到应用，在这些领域中，蛋白质的吸附可能会有问题，所述领域例 如，对样品中蛋白质的量的定量可能由蛋白质在表面的吸附而造成复 杂化的诊断试验，以及蛋白质的累积妨碍正确操作如过滤器械的操 作。另外，生物相容性制品重要性部分是因为其在医学设备中的应 用。在此使用的术语"医学设备"是指器械，其用于对疾病的诊断或 治疗，并且该器械与来自动物、人或植物的生物学材料接触，这些生 物学材料包括组织、血液或其他生物流体。在此使用的术语"生物相 容"是指这样的作用，其减少超过约50%生物学系统与导入的外来 表面之间的相互作用，优选的减少超过约80%，更优选的减少超过 约90%,或是使该相互作用最小化或消除该相互作用。在此使用的 术语"蛋白质抗性"是指，与未涂布的表面或制品相比，降低的吸附 蛋白质的倾向。
0003尽管某种有特殊应用的材料可能具有低反应性、低水平 的可提取的物质和/或另外是惰性的，但生物学系统对引入这种外来 表面可能会产生不利的反应。这是由于蛋白质与表面的相互作用。人 们已经认可了以下观点当某外来表面与某生物学系统接触时，最先 可观察到的便是蛋白质的吸附，且这种吸附能决定对该表面反应的类 型和程度。
(J. D. Andrade和 V. Hlady, 户We/w爿f/5w77"》rt
外"We5^， in Advances in Polymer Science, 79， ( 1986 ) ， p. 3; L. Vroman 和 A. L. Adams ， /owr鼎/ o/丑/o附^Z/cfl/
/^廳rd 3, ( 1969 ) ， p. 43.)
0004一种克服和表面与生物学系统接触相关的任何负面作用
的方法是使用生物相容性材料形成整个制品。尽管已经鉴定几种材料 是生物相容的，但这些制品可能不具备被成功应用的所有其他必要属 性。应用的具体需要可能要求特定的制品由具有特定的特征的材料形 成，例如诸如硬度或光学透明度这样的物理属性。
0005为了满足两个要求，本发明人采取了这样的方法对具 有合适总体属性的材料表面进行修饰以改进其生物相容性。具体的， 本发明人采用了这样的方法将具有更好生物相容材料的涂布的层应 用在具有适当物理属性的另一种材料上。
0006本发明具体涉及可紫外光(UV)固化的、以硅氧烷为 基础的涂料，该涂料改进蛋白质抗性与生物相容性，可以涂布于各种 基质上，并克服以前公开的方法中确定的几种困难。
发明概述
0007
一方面，本发明提供了蛋白质抗性医学设备，其在其至 少部分表面上包含紫外光固化的硅氧烷聚合物涂料。
0008另一方面，本发明提供了减少医学设备与生物学流体或 系统相互作用的方法。该方法包含用可紫外光固化的硅氧烷聚合物组 合物涂布设备的至少部分表面，并将至少部分硅氧烷聚合物组合物暴 露于紫外光以进行固化。
0009使用可紫外光固化的硅氧烷聚合物涂料组合物允许进行 快速固化、对温度敏感性基质的低温固化以及涂布的基质的图案形 成。
发明详述
0010参考以下本发明的优选实施方案以及其中包含的实施例
的详细说明，将更容易理解本发明。
0011除非另外说明，所有用在说明书和权利要求中的，表示
成分的量、诸如厚度的属性、反应条件等的数字，在任何情况下都应 被理解成被术语"大约"修饰。相应的，除非有相反的说明，在以下 说明书和附上的权利要求中提出的数字参数是近似值，其可能会根据
通过本发明寻求得到的所需属性而变化。至少，每个数字参数都应该 至少根据所报告的有效数字以及采用普通的四舍五入技术来理解。另 外，在本公开内容和权利要求中所称的范围意指具体包含整个范围，
而不是仅包括端点。例如， 一个所称的0到10的范围意指公开0到 10的所有如1、 2、 3、 4等等这样的整数，0到10的所有如1.5、 2.3、 4.57、 6.1113等等这样的分数，以及端点O与IO。
0012虽然提出本发明大范围的数字范围与参数是近似值，但 是在具体的实施例中所报告的数值是尽可能精确的。然而任何数值都 固有地含有特定的误差，该误差是必要地由各自测试的测量中发现的
标准差造成的。
0013除非另外明确地说明，在说明书与附上的权利要求中所 使用的单数形式"一个(a)"、"一个(an)"和"这个(the)" 包含它们的复数形式。例如，提及一种"硅氧烷聚合物涂料"或一种 "固化剂"意味着包含多种聚合物涂料或固化剂的加工或制备。提及 组合物包含"一种"成分或"一种"聚合物意味着除提到名字的那种 以外，还可能分别包含其他成分或其他聚合物。
0014对于"包含"或"含有"或"包括"，我们意指至少提
到名字的化合物、元素、颗粒或方法步骤等等是存在于组合物或制品 或方法中的，但并不排除其他化合物、催化剂、材料、颗粒、方法步
骤等等的存在，即使这些其他的化合物、材料、颗粒、步骤方法等等 具有与所提到名字的那些相同的作用，除非它们在权利要求中被明确
排除掉了。
0015提及一个或多个方法步骤同样应被理解为不排除另外的 方法步骤添加在所叙述的组合步骤之前或之后，或是插入已明确确定 的那些步骤之间。此外，方法步骤或成分的文字只是一种为确定不连 续的活动或成分的便利的工具，且除非另外说明，所述文字都可以以 任意顺序排列。
0016在一个实施方案中，本发明涉及像实验室器具、诊断测 试试剂盒的组分这样的医学设备，它们可能与生物学流体或生物学系 统接触，而且与生物学流体或系统有減少的相互作用。医学设备包括 但不限于，诊断设备，如，管、瓶、袋及其他容器；流体操作器械， 如静脉内(IV)系统包括针和针座、套管、管、连接器和其他夹具；
血液处理和透析设备，包含透析器、过滤器和充氧器；麻醉和呼吸治 疗设备，如面罩和管；药物送递以及包袋供给，如注射器、管、经皮 贴剂、吸入器、袋和瓶；导管、管和内窥镜检查设备；以及实验室器 具，包括皿、小瓶、盘和细胞培养设备。这些设备含有紫外光固化的 硅氧烷聚合物涂料，所述涂料应用在设备的表面，从而降低生物学流 体或系统与设备接触后产生的反应。所得的设备具有薄的、粘附的硅 氧烷聚合物涂料，这层涂料给予生物相容性。通过使用涂料，可以获 得基质材料的有利性质，包括硬度、透明度、经济实惠或其他想要的 属性。在另一个实施方案中，本发明涉及减少医学设备与生物学流体 或系统间相互作用的方法，该方法包含用紫外光固化的硅氧烷聚合物 组合物对所述设备的至少部分表面进行涂布，并将至少部分该硅氧烷 聚合物组合物暴露于紫外光以进行固化。
0017紫外光固化的硅氧烷聚合物组合物可以在几乎任何本领 域已知用于医学设备的基质上使用。举个例子，这样的基质包括塑 料、高弹体、金属等。具体的材料包括聚氯乙烯(PVC)、聚碳酸 酯(PC)、聚氨基曱酸酯(PU)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、 硅氧烷、聚酯、乙酸纤维素、聚甲基丙烯酸曱酯(PMMA)、曱基丙 烯酸羟乙酯、N-乙烯吡咯烷酮、氟化聚合物如聚四氟乙烯、聚酰胺、 聚苯乙烯、上述聚合物的共聚物或混合物以及医用级的金属如钢或 钛。
0018可用于本发明涂料组合物的可紫外光固化的硅氧烷聚合 物的实例包括由至少50摩尔％的二甲基硅氧烷重复单元组成的聚合 物。其他合适的可紫外光固化的硅氧烷聚合物为本领域已知的，如美 国专利号4，576，999; 4,279,717; 4，421，904; 4,547,431; 4,576,999和 4，977，198的专利中提及的那些，所述专利的整体内容在此引入作为 参考。
0019这种涂料组合物可以通过各种方法应用，这些方法包 括，但不限于，喷漆、浸涂、印刷或浇涂。其他本领域已知的应用方 法也应认为在本发明的范围之内。另外，聚合物可以以溶液使用或被 乳化以减少其应用时的粘度。如果使用了稀释剂，则稀释剂可以蒸 发，且这种蒸发可通过经由热或辐射应用能量而促进。任选的，所有 或部分溶剂的蒸发可以在固化操作之后完成。
0020任何能够溶解或基本溶解硅氧烷聚合物，从而使其粘度 降低以便应用的溶剂都可以使用。这种溶剂的实例包括脂族的或芳族 的烃，如，曱苯和环己烷；挥发性硅氧烷，如环(二)甲基硅酮；氯 化烃；以及酉旨(参见如Polymer Handbook, Brandup and Immergut, Eds.， 2nd edition, page IV-253 ( 1975))。另外，可以通过乳化或 降低硅氧烷的分子量来降低涂料的粘度。
0021这种硅氧烷聚合物涂料组合物还可以包含一种或多种紫 外光固化剂，以促进组合物的固化。合适的紫外光固化剂可以从像 General Electric Co.这样销售可紫外光固化的硅氧烷聚合物的供应 商那里买到。本领域中适用的紫外光固化剂是本领域已知的，如美国 专利号4,576,999; 4,279,717; 4,421,904; 4,547,431; 4,576,999以及 4,977,198。
0022通过暴露于可以通过任何方便的手段产生的紫外辐射， 可以完成涂料的固化。固化的时间依赖于许多因素，包括精确的聚合 物组成以及所需的交联程度。优选的，固化时间少于5秒。
0023最终的涂料的厚度有一定的范围，从几纳米最高到几毫 米，优选为0.1到100微米。类似的，基质的厚度也可以为约0.001 毫米到约100毫米，优选约0.01毫米到约10毫米。
0024在那些基质可能对升高的温度敏感的领域中，需要使用 紫外光进行固化的能力而不是热固化的聚硅氧烷。对于那些用于医学 应用的设备来说，不是所有的材料都能承受像蒸汽灭菌法那样的过程 中的高温，这是众所周知的。对于温度敏感性基质来说，可以使用其 他不应用热的灭菌方法，如Y照射或环氧乙烷处理。4艮据本发明采用 的紫外光固化聚硅氧烷允许这些相同的温度敏感性基质是生物相容 的。"温度敏感性基质"是指在高温时，尤其是医学或诊断应用中采 用的高温时，其性质(如尺寸、形状、颜色、脆度、结晶度等)会发 生不可逆转变化的基质。这类基质的实例包括具有相对低软化点、熔 点或玻璃化点的聚合物。
0025另外，通过使用紫外辐射使涂料交联，可以形成有图案 的表面。通过这个方法，可以使所选择的区域抗蛋白质吸附，而其他 区域则接受蛋白质吸附。通过将所选择的区域暴露于紫外光，那些未 暴露的、未交联的区域可以随后通过诸如溶剂洗涤的各种技术除去。
这样可以为分析试验以及其他的应用产生具有相对低和高蛋白质结 合的有图案的区域。
0026本发明的实施方案可以通过以下的实施例进一步阐明。 在不背离本发明的范围或精神的情况下，在本发明中可以进行各种修 饰和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。考虑到此处^>开 的本发明的说明书以及实践，本发明其他的实施方案对本领域技术人 员而言也应是显而易见的。说明书以及实施例应仅^皮理解为示例性 的，而本发明的真正范围以及精神在后面的权利要求中指明。另夕卜， 上面提及的所有专利、专利申请(已公开的和未公开的，国内或国外 的)、参考文献或其他的出版物都在此引入，作为任何与本发明实践 相关的公开内容的参考。
实施例
0027通过将环氧官能(epoxy-functional)聚珪氧烷与紫外光 固化添加剂混合得到涂料组合物。此处使用的硅氧烷可作为General Electric 9300娃氧坑释i文剂(9300 silicone release agent)得到，JU吏 用的紫外光固化剂是General Electric UV9380c。将50克硅氧烷涂料 与1克紫外光固化剂一起搅拌至均匀混合。将该涂料应用于无定型的 挤压的聚对苯二甲酸乙二酯膜上。涂布的膜以每分钟50英尺的速度 通过紫夕卜光固4匕器械(American Ultraviolet mini conveyorized UV curesystem)，功率密度设置为200瓦/英寸。
0028另外，检查了未涂布的挤压的聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、 PCTG膜、PETG膜以及乙酸纤维素膜。
0029生物相容性通过测量溶液蛋白质的吸附而测定的。首 先，样品在水中超声处理10分钟，接着在磷酸緩冲液中预处理24小 时。之后样品被浸入O.lmg/ml牛纤维蛋白原溶液中30分钟，取出， 并浸入清洁的磷酸緩冲溶液中30分钟。将样品从緩冲液中取出，用 去离子水冲洗，并在真空中干燥24小时。利用X-射线光电子能i普法 (XPS)检查样品的表面原子组成。因为纤维蛋白原含有氮，而基质 聚合物不含有氮，所以在表面检测到的氮量与表面累积或吸附蛋白质 的倾向成比例。正是这种表面蛋白质的吸附控制了生物学系统与表面 的相互作用。
基质 ％表面氮
PET 5.3
共聚多酯"PETG" 6.6
共聚多酯"PCTG，， 5.6
乙酸纤维素 4.7
聚丙烯 3.1
硅氧烷涂布的PET 0.0030从上述实验结果中可见，如通过更低的所示％表面氮证 明的，紫外光固化的硅氧烷材料涂布在聚合物基质上可相当大地降低 纤维蛋白原在表面上的吸附量。
权利要求
1.蛋白质抗性医学设备，该设备在其至少部分表面上包含紫外光固化的硅氧烷聚合物涂料。
2. 如权利要求1所述的设备，其中所述涂料包含环氧官能聚硅 氧烷和紫外光固化剂。
3. 如权利要求1所述的设备，还包含由涂料限定的有图案的表面。
4. 蛋白质抗性设备，该设备包含温度敏感性基质和在至少所述基质的部分上的紫外光固化的硅氧烷聚合物涂料。
5. 如权利要求4所述的设备，其中所述涂料包含环氧官能聚硅氧烷和紫外光固化剂。
6. —种降低医学设备和生物学流体或系统之间相互作用的方 法，该方法包含用可紫外光固化的硅氧烷聚合物组合物涂布于设备 的至少部分表面；并将至少部分所述可紫外光固化的硅氧烷聚合物组 合物暴露于紫外光以固化该组合物。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述硅氧烷聚合物组合物包含环氧官能聚硅氧烷和紫外光固化剂。
8. 如权利要求6所述的方法，还包含从设备表面将未固化的硅 氧烷聚合物组合物除去，以形成有图案的表面，所述表面包括相对低 的蛋白结合区域和相对高的蛋白结合区域。
9. 如权利要求6所述的方法，其中所述固化时间为5秒或者更短。
全文摘要
本发明涉及减少生物学系统与外来基质的相互作用。某些应用中要求生物学流体接触外来表面，如装该流体的容器，具有最低的与所述表面的相互作用。因为表面上蛋白质的吸附介导很多生物学反应，所以将蛋白质吸附最小化是改善材料总体生物相容性的目标。在此描述的是一种将紫外光固化的硅氧烷涂料应用于表面的技术。这种硅氧烷表面将蛋白质吸附最小化，而且，由于该涂料是通过紫外光固化的，所以这种固化快速且适用于高速应用。另外，因为紫外处理很少加热或不加热基质，所以本技术特别适用于温度敏感性基质，如那些有时用作医学设备的基质。用紫外光进行固化还允许产生有图案的表面。
文档编号A61L33/00GK101102801SQ200680002061
公开日2008年1月9日 申请日期2006年1月6日 优先权日2005年1月10日
发明者C·S·萨斯, D·S·波特 申请人:伊斯曼化学公司