专利名称：双重ppar激动剂化合物的应用方法以及包含该类化合物的药物传递装置的制作方法
双重PPAR激动剂化合物的应用方法以及包含该类化合物的药物传递装置
许多人患有由灌注心脏和其它主要器官的血管的逐渐阻塞造成的循环 系统疾病。该类患者体内严重的血管阻塞常常导致局部缺血损伤、中风、 心J3/L使死或充血性心力衰竭。限制或妨碍冠状血管或外周血管血流的动脉 粥样硬化损害是造成包括冠心病和中风在内的局部缺血性疾病发病和死亡 的主要原因。为了阻止该疾病的进程并预防其中心肌或其它器官受损的更 晚期的疾病状态，可以使用医学血管形成操作，如经皮冠状动脉腔内血管 成形术(PCTA)、进行支架放置(stent placement)的经皮经腔血管成形术 (PTA)、经皮腔内斑块旋切术、旁路移植术或其它类型的血管移植操作。
在血管形成术操作后，进行了这种处理的动脉粥样硬化患者中10-80%的患者发生冠状动脉再狭窄(糖尿病和非糖尿病中的再狭窄)，其取决 于所用的操作和动脉部位.除打开动脉粥样硬化所阻塞的动脉外，血管形 成术也损伤了血管壁中的腔内皮细胞内层和平滑肌细胞，因此引起了血栓 形成和炎性响应.细胞衍生生长因子如血小板衍生生长因子、浸润性巨噬 细胞、白细胞或平滑肌细胞本身可引起平滑肌细胞中的增生和迁移响应。 在局部增生和迁移的同时，炎性细胞也^/v血管损伤部位并且可迁移到血 管壁的更深层中。增生/迁移通常开始于损伤后一至两天内，其取决于所用 的血管形成术IMt ，持续数天和数周.血管狭窄和血管再通(re"CanaUzation) 诱导的再狭窄在糖尿病、特别是胰岛素依赖性糖尿病中是一个特别严重的 问题。
在腔扩张后，动脉粥样硬化损害和血管中层(media)中的细胞迁移、增 生和/或分泌大量细胞外基质蛋白。增生、迁移和细胞外基质合成一直持续 至^t损害的内皮层被修复，这时，内膜中的增生变慢。新形成的组织被称 为新内膜、内膜的增厚或再狭窄损害并且通常使得血管腔变窄。此外，血 管腔变窄也可能是由于导致内膜进一步增厚或增生的结构性重构例如血管
重构而发生的。
此外，还有不限制或阻塞血管血流但是形成所谓的"不稳定的斑块
(vulnerable plaque)"的动脉粥样硬化损害。该类动脉粥样硬化损害或不稳 定的斑块易于破裂或溃疡，从而导致了血栓形成并且可以产生不稳定型心 绞痛、心M^使死或猝死。可以用温度记录法来探测发炎的动脉粥样硬化斑 块。
过氧化物酶体增殖子受体(PPAR)激动剂参与许多生物学过程和疾病 状态(包括高胆固醇血症、高脂血症和糖尿病)。PPARs是转录因子(包括甾 族化合物、甲状腺和维生素D受体)核受体超家族的成员。其在控制调节脂 质代谢的蛋白的表达中起一定作用.此外，PPARs柳旨肪酸和脂肪酸代谢 物活化。有三种PPAR亚型——PPARa、 PPARP(也被称为PPARS)和 PPARy.各受体表现出不同的组织表达方式并且在被不同结构化合物活化 方面有差异.例如，PPARy在脂肪组织中表达数量最高，并且在骨格肌、 心脏、肝脏、小肠、肾、血管内皮和平滑肌细胞以及巨噬细胞中的表达水 平较低.PPAR受体参与调节胰乌素敏感性和jfiL^水平、巨噬细胞分化、 炎性响应和细胞分化.因此，已经表明PPARs与肥胖、糖尿病、致癌作用、 与动脉粥样硬化的过度增生、高血脂症和高胆固醇血症有关.
就血管平滑细胞增生性疾病或病症而言，在PPAR激动剂方面有一些 相矛盾的假设. 一些参考资料表明选择性PPARy激动剂可以保护脉管系 统不受糖尿病增强的损伤的影响，这是因为其是血管平滑肌细胞(VSMC) 迁移途径的有效抑制剂.见Goetze等人,/CVm/,Vmisc/V^iwflC0/，第33巻， 第5期，第798-806页(1999)。但是，已经表明PPAR&在与VSMC增生有 关的疾病如原发性动脉粥样硬化和再狭窄的病理学中起重要的作用，这是 因为通过增加细胞周期蛋白A和CDK2以及降低p57(kip2)而使得PPAR5 在VSMC增加的融合后细胞增生中过表达。见Zhang等人，/及W C&附， 第277巻，第13期，第11505-11512页(2002)'此外，在将PPARy配体与 PPARa配体进行比较的另 一项研究中，发现PPARy配体罗格列酮减少了 脂肪和lean Zucker大鼠囊损伤后内膜的超常增生，但是PPARa配体非诺 贝特却无此作用。因此，仍然认为PPAR激动剂具有不统一的效力或者在
一些PPAR激动剂的情况中，其对VSMC增生性疾病或病症根本没有作 用或者竟然是这些疾病或病症的病因。
由于上述原因，需要可单独使用或者联合使用用于治疗和/或预防 VSMC疾病或病症的双重PPARct/y激动剂。
本发明一方面揭 供了一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症的 方法，该方法包括给需要的哺乳动物使用治疗有效量的双重PPARo/y激动 剂化合物或其可药用的盐.
本发明另一方面提供了一种用于将治疗有效量的双重PPARo/y激动 剂化合物或其可药用的盐局部给药以治疗和/或预防VSMC增生性疾病或 病症的药物传递系统。
本发明另一方面提供了一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症 的方法，该方法包括通过一种药物传递装置给需要的哺乳动物使用治疗有 效量的双重PPARo/y激动剂化合物或其可药用的盐。
在一个优选的实施方案中，所述药物传递装置是移植片固定模。
本发明另一方面^^供了一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症 的方法，该方法包括与其它治疗剂联合使用治疗有效量的双重PPARo/y 激动剂化合物或其可药用的盐，
在一个优选的实施方案中，所述的VSMC增生性疾病或病症是输尿管
狭^.a曰' …， 一
如上所述，本发明提供了一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病
症的方法，该方法包括给需要的哺乳动物使用治疗有效量的双重PPAR<x/y
激动剂化合物或其可药用的盐.
已经令人吃惊地发现，双重PPARo/y激动剂化合物显著降低或甚至阻
止了 VSMC增生并且因此可用于治疗其中VSMC增生是所述疾病或病症
的基础原因的疾病或病症。例如，可以用双重PPARa/y化合物来治疗哺乳
动物，特别是人，并且优选糖尿病患者发生血管狭窄和再狭窄。
在本发明这方面一个优选的实施方案中，本发明范围中双相作用的
PPARQ a"激动剂非限制性地包括式(I)的化合物或其可药用的盐、其光学
异构体或其光学异构体的混合物:<formula>formula see original document page 11</formula>
其中
Ri是氢、任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环 烷基；
R2是氢、羟基、任选地被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧 基、芳H基、芳烷氧基、坑硫基、芳硫基或芳烷硫基； Rs是氢或芳基，或者
R2和R3结合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起
形成一种5元至7元环；
n是0或选自l-2的整数； Y是氢，或者
Y和R2与它们所连接的碳原子一起形成键，前Mn是l; Rt是氢，或者
R4和Y与它们所连接的^^子一起形成键，前HAn是l,
且
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成键，或者
L是 <formula>formula see original document page 11</formula> 其中
Rt是氢、任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷
基；
R"是氢、任选地祐」取代的烷基、烷氧基或囟素； m是选自l-2的整数； Y是氢； Rt是氢，或者
R4和Y与它们所连接的碳原子一起形成键，前提是m是l;
R和R，独立地是氢、卣素、任选地被取代的烷基、烷M、芳 烷基或杂芳烷基，或者
R和R'联合起来形成亚甲二氧基，前提是R和R，连接到彼此毗 邻的碳原子上，或者
R和R，与它们所连接的碳原子一起形成任选地被取代的5元至 6元芳族或杂芳族环，前提是R和R，被连接到彼此妣邻的碳原子上， 或者
R-C和R'-C可以独立地被氮代替；
X是-Z"(CH2)p誦Q-W，
其中
Z是鍵、O、 S、 S(O)、 S(0)2、 -C(O)-或-C(O)NRs隱，其中Rs是氢、
烷基或芳烷基；
p是选自1-8的整数J
Q是鍵，前提是当p是l时Z不是鍵，或者
Q是-0(CH2)r-或國S(CH2V,其中r是0或选自l-8的整数，或
者
Q是-0(CH^ - 80-、 -SfCH^ - 80-、 -S(CH2)18S-、 -C(O)-或 -C(O)NR(r,其中&是氢、任选地被取代的烷基、环烷基、芳基、 杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者
Q是-NR6-、 -NR5C(0)-、 -NR5C(0)NH-4lS-NR5C(0)0-，前^IA
P不是l;
w是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基，或者
w和R6与它们所连接的氮原子一起形成8元至12元二环，其 可任选地被取代或者可包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子。
下面列出了用于对本发明化合物进行描述的各种术语的定义。在本说 明书和权利要求书中使用这些术语时，除非在特定的情况中对其进行了其 它限制，否则这些定义适用于该单独或者作为较大基团一部分使用的术语， 例如，在其中某基团的连接点被限定在该基团内的特定原子上时，通过指 向该特定原子的箭头来定义该连接点。
术语"任选地被取代的烷基"指的是未被取代或被取代的具有1-20 个碳原子、优选1 - 7个碳原子的直链或支链烃基.未被取代的烷基的实例 包括甲基、乙基、丙基、异丙基、jH-丁基、炎-丁基、异丁基、戊基、己 基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。被取代的烷基非限制性地包 括被一个或多个下面基团取代的烷基卤素、羟基、环烷基、烷SfcJ^、烷 氧基、烷IL^烷氧基、烷酰氧基、氨基、M氨基、二烷基氨基、烷SL^ 氨基、硫羟基、烷硫基、硫氛基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰 基、亚磺St^、硝基、氛基、羧基、烷ll^羰基、芳基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲咮基、咪唑基、呋喃基、漆吩基、噱唑 基、吡咯烷基、吡梵基、嘧梵基、膝梵基、吗啉基等，
术语"低^)^基"指的是具有1 - 7个碳原子、优选1 - 4个碳原子的 上述的这些烷基.
术语"卣素"或"卤代"指的是氟、氯、涣和碘。
术语"链烯基"指的是具有至少2个碳原子并且还在连接点上包含一 个碳碳双鍵的上面的任何烷基，优选具有2-4个碳原子的基团。
术语"炔基"指的是具有至少2个碳原子并且i^连接点包含一个碳 碳三键的上面的任何烷基.优选具有2-4个碳原子的基团.
术语"亚烷基"指的是通过单键进行连接的l-6个碳原子的直链桥， 例如，-(CH2)x-，其中x是l-6，其可以被l-3个低级烷基或烷轧基所取 代。
术语"环烷基"指的是3-12个碳原子的任选地被取代的单环、二环 或三环烃基，其各自可任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基如
烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、M、烷基Jl&、 二烷基氨
基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、g烷基、烷H&羰基、烷基-
和芳基磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基等。
单环烃基的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、 环己基和环己烯基等。
二环烃基的实例包括冰片基、吲咮基(indyl)、六氢吲咮基(indyl)、四 氢萘基、十氢萘基、二环2丄1己基、二环2.2.1庚基、二环[2,2.1庚烯基、 6，6-二甲基二环3丄1庚基、2，6，6画三甲基二环3.1.1庚基、二环2.2.2辛基等。
三环烃基的实例包括金刚烷基等.
术语"烷氧基"指的是烷基-O-。
术语"跣基"指的a统基、芳统基、杂芳酖基、芳基烷酰基或杂芳
术语"坑酖基"指的是烷基-c(o)-.
术语"烷酰氧基"指的是烷基-c(o)-o-,
术语"M^氩基"和"二烷基M"分别指的AMi基-N好-和(烷基)2N-。
术语"烷跣基M"指的a基-C(O)-NJJ-.
术语"垸硫基"指的是烷基-S-.
术语"烷基^J^L羰基"指的狄基-NHC(S)-。
术语"三烷基甲硅烷基"指的是(烷基)3Si-。
术语"三烷基甲硅烷氧基"指的是(烷基)3SiO-,
术语"疏羰基"指的是烷基-S(O)-.
术语"烷基磺耽基"指的是烷基-S(0)2-。
术语"烷氧基羰基"指的是烷基-O-C(O)-。
术语"烷氧基羰氧基"指的是烷基-O-C(O)O-,
术语"氨基曱酰基"指的是烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(0)-、芳基
陽NHC(O)-、烷基(芳基)陽NC(O)画、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)曙NC(O)-、
芳烷基-NHC(O)-和烷基(芳烷基)-NC(O)-。
术语"芳基"指的是在环部分具有6 - 12个碳原子的单环或二环芳族
烃基，如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基，其各自可任选地被1
-4个取代基所取代，所述取代基如烷基、卤素、羟基、烷IL^、烷g、
烷酰氧基、任选地被取代的^J^、疏羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、
氯基烷基、烷IL^羰基、硫羰基、烷基-和芳基磺酰基、亚磺酰氨基、杂环 基等。
术语"单环芳基"指的是任选地被取代的如芳基下所述的苯基。 术语"芳烷基"指的是直接通过烷基进行连接的芳基，如节基。
术语"芳烷硫基"指的是芳烷基-s-。
术语"芳烷氧基"指的是直接通过烷H&进行相连的芳基。
术语"芳基磺酰基"指的是芳基-s(o)r。
术语"芳硫基"指的是芳基-s-。
术语"芳跣基"指的是芳基-c(o)-。
术语"芳跣基氨基"指的是芳基-C(O)-NH-.
术语"芳氧基羰基"指的是芳基-o-c(o)-.
术语"杂环基"或"杂环"指的是任选地被取代的全饱和或不饱和的
芳族或非芳族环状基团，例如，其是4元至7元单环、7元至12元二环、 或10元至15元三环，其在至少一个包含碳原子的环中具有至少一个杂原 子.所述包含杂原子的杂环的各环可具有1、 2或3个选自氮原子、氣原子 和硫原子的杂原子，其中的氮和硫杂原子还可任选地被氧化。该杂环基团 可以在杂原子或碳原子上进行连接.
单环杂环的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮杂环丁烷基 (oxetanyl)、吡唑啉基、咪哇基、咪哇啉基、咪峻烷基、喁哇基、喁哇烷基、 异噁唑烷基、异喁唑基、噻喳基、漆二喳基、噻哇烷基、异漆峻基、异噻 唑烷基、呋喃基、四氢吹喃基、噢吩基、噍二哇基、哌咬基、旅#基、2-氧代派唤基、2-氧代旅咬基、2-氧代吡咯烷基(ox叩yrrolodinyl)、 2-氧代氮 杂萆基、氮杂革基、4-哝啶酮基、吡梵基、吡漆基、嘧梵基、喊唤基、四 氢吡喃基、吗啉基、疏代吗啉基、疏代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-l，l-二氧代噻吩基等，
二环杂环基的实例包括吲咮基；二氬吲咮基；苯并噻唑基；苯并噁嗪
基；苯并巧悉唑基；苯并噻汾基；苯并噢唤基；查宁环基；会啉基；四氢喹 啉基；十氢会啉基；异会啉基；四氢异会啉基；十氩异全啉基；苯并咪唑 基；苯并吡喃基；吲嚷基；苯并呋喃基；色酮基；香豆素基；苯并吡喃基； 肉啉基；喹鬼啉基；吲喳基；吡咯并吡U;呋喃并吡M，如呋喃并[2，3-c
吡梵基、呋喃并3，2-W-吡梵基或呋喃并[2，3-w吡梵基；二氢异吲咮基；二
氢喹唑啉基，如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基；狀溱基等。
三环杂环基的实例包括呼哇基、二苯并氮杂萆基、二漆吩并氮杂萆基、 苯并吲哚基、菲咯啉基、吖梵基、菲咬基、汾鳴唤基、吩噢溱基、p占-屯基、
卡淋基等。
术语"杂环基"包括i!t取代的杂环基.被取代的杂环基指的是被l、 2 或3个下面的基团取代的杂环基团
(a) 烷基；
(b) 羟基(或被保护的羟基)；
(c) 卤素；
(d) 氧代，即，=0;
(e) 任选地被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f) 烷緣；
(g) 环烷基；
(h) 羧基；
(i) 杂环氧基；
G)烷ltJ^n，如未被取代的低级烷ll^羰基； (k)巯基；
(l)硝基； (m)"jRjL;
(n)亚磺酰氨基、亚磺酰4^烷基、亚磺酰氨基芳基或亚磺酰^J^二烷
基；
(o)芳基； (P)烷基羰氧基；
(q)芳基羰氧基；
W芳硫基；
(s)芳氧基；
(t)烷硫基；
(u)甲酰基；
(v)狄曱酖基；
(w)芳烷基；或
(x)g基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或 卣素取代的芳基。
术语"杂环氧基"表示通过氧桥进行键合的杂环基团。 术语"杂芳基"指的是芳族杂环，例如单环或二环芳基，如吡咯基、 吡唑基、咪峻基、噁峻基、异喁峻基、噻峻基、异噢喳基、呋喃基、漆吩 基、吡咬基、吡溱基、嗜梵基、歧唤基、吲咮基、苯并噻哇基、苯并噁唑 基、苯并漆吩基、全啉基、异全啉基、苯并咪喳基、苯并呋喃基等；其任 选地被例如低级烷基、低级烷氧基或卣素所取代。
术语"杂芳基磺跣基"指的是杂芳基-S(O)p
术语"杂芳酖基"指的是杂芳基-C(O)-,
术语"杂芳烷基"指的是通过烷基进行键合的杂芳基。
本发明包括前体药物衍生物，例如可以通过溶剂分解或在生理学M
下被转化成所述游离羧酸的本发明羧酸任何可药用的前体药物酯衍生物。 该类羧酸酯的实例优选地是低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、
节基酯、单或二取代的低Mj^;基酯，例如，oK氨基、单-或二-低^;基氨
基、g、低^MilLS^^)-低^基酯、a-(低^^跣H^、低级烷ft^
n或二-低^i基^JJl^)-低^^基酯，如新戊酰ll^-甲基酯以及在现
有技术中常用那些酯.
根据取M的性质，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。
本发明也包括所得的非对映异构体、光学异构体，即对映异构体，以及几
何异构体。 优选其中
X是-Z"(CH2)p-Q陽W，
具体说明的将从随后详细的说明书和权利要求书中显而易见。
具体实施例方式
本发明涉及施用给人或其它动物以预防、稳定、逆转和/或治疗铁缺 乏相关的病症(例如缺铁性贫血)的营养或膳食补充剂组合物。该营养 或膳食补充剂组合物优选包含有效量的一种或多种形式的铁、有效量的 一种或多种有机酸比如但不限于一种或多种形式的琥珀酸、和任选的有 效量的 一种或多种相似的铁吸收促进剂。
在本组合物中铁的优选形式是FerrochelTM (Albion International, Inc., Clearfield, Utah )， 一种市售的铁的双甘氨酸螯合物。Ferrochel 是对本发明而言铁的优选形式，这是由于它对胃温和或者它的可耐受特 性。虽然铁的双甘氨酸螯合物是优选的，但是可以使用许多适合的螯合 物。例如，氨基酸螯合物作为增加人、动物和植物生物组织中金属含量 的手段正越来越被接受。氨基酸螯合物是多肽、二肽或天然存在的ot氨 基酸与二价或多价金属离子反应的产物。a氨基酸和金属离子形成环状 结构，其中金属离子的正电荷被a氨基酸的羧酸盐或游离氨基的电子中 和。尽管如本文中使用的术语氨基酸只表示可通过蛋白质水解获得的产 物，但是合成产生的氨基酸并不排除在外，只要它们与通过蛋白质水解 获得的氨基酸是相同的。因此，蛋白质水解产物比如多肽、二肽和天然 存在的a氨基酸被全部称为氨基酸。其它适合的氨基酸螯合物包括例 如，但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、单羟基乙基乙二胺三乙酸、二亚 乙基三胺五乙酸、单羟基乙基二甘氨酸和二羟基乙基甘氨酸。
用于本发明目的的其它适合形式的铁包括，例如但不限于可溶的铁 盐、微溶的铁盐、不可溶的铁盐、螯合铁、铁复合物、非反应性铁比如 羰基铁和还原铁，以及它们的组合。
优选的螯合铁复合物'厶开于美国专利No. 4,599,152和4,830,716, 各个在此引入作为参考。
适合的可溶性铁盐的实例包括但不限于次磷酸铁、清蛋白铁、氯化 铁、柠檬酸铁、含糖(saccharate)氧化铁、柠檬酸铁铵、氯化亚铁、 葡糖酸亚铁、碘化亚铁、硫酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁、血红素、 三甘氨酸铁、二甘氨酸亚铁、硝酸铁、含糖氢氧化亚铁、硫酸铁、葡糖
形成6元环；
n是0或选自1-2的整数; Y是氢；且
R4是氢，或者
其中
Rj是氢或任选地被取代的烷基；
R"是氢、任选地被取代的烷基、烷氧基或卣素；
m是选自l-2的整数；
Y是氢；和
Ri是氩；
R和R'独立地是氢、卣素、任选地被取代的d-6^^或d-6 烷氧基，或者
R和R，联合起来一起形成一种亚甲二fL^，前提是R和R，被连 接到彼此毗邻的碳原子上；
Z是键、O、 S或-C(O)NRs-，其中Rs是氢、烷基或芳烷基； P是整数l-5;
Q是键，前提是p是l时Z不是键，或者<formula>formula see original document page 19</formula>
Q是-0(CH2)r-或-S(CH2)广，其中r是0，或者
Q是-C(0)-或-C(0)NR6-，其中&是氢、任选地被取代的烷基、 环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者
Q是媽-、-NRsC(O)画、-NR -4-NRsC(0)0-，前提是 p不是1;
w是环烷基、芳基或杂环基，或者
W和R6与它们所连接的氮原子一起形成9元至IO元二环，其 可任选地被取代或者可包含选自氧、氮和疏的另外的杂原子。
更优选的是其中<formula>formula see original document page 20</formula>
L是o 基团， 其中
Ri是氢或任选地被取代的烷基;
R2和R3是氢；且
n是0或选自l-2的整数，或者
L是 <formula>formula see original document page 20</formula>
其中
Rj是氢或任选地被取代的烷基；
R"是氩；和
m是整数l至2; R是氢、离素、任选地被取代的d-6烷基或d-6烷氧基； R'是氢；
Z是鍵、O或S; p是整数l-5;
Q是鍵，前提是p是l时Z不是键，或者
Q是O、 S或-C(0)NR6-，其中R6是氢、任选地被取代的烷基或环烷 基，或者
Q是-NR6-、 -NR5C(0)NH-j^-NR5C(0)0-，其中Rs是氢、烷基或芳烷 基，前提是p不是l;
W是环烷基、芳基或杂环基，或者
W和R6与它们所连接的氮原子一起形成9元至10元二环，其可任选 地净皮取代或者可包含选自氧、氮和石危的另外的杂原子
的式(IA)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的 混合物。
最优选的是式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学 异构体的混合物，<formula>formula see original document page 21</formula>
L是。 基团， 其中<formula>formula see original document page 21</formula>
Ri是氢或任选地被取代的烷基；且
m是1;
R是氯、卣素、任选地被取代的d-6烷基或d-6烷 <formula>formula see original document page 21</formula>
Z是鍵、O或S;
p是整数l-5;
Q是键，前提是p是l时Z不是键，或者 Q是O、 S或-C(0)NR6-，其中R6是氢、任选地被取代的烷基 或环烷基，或者
Q是<formula>formula see original document page 21</formula>其中Rs是氢、烷基
或芳烷基，前提是p不是l;
w是环烷基、芳基或杂环基，或者
其中，<formula>formula see original document page 21</formula>
L是。 基团， 其中
R是氢或任选地被^取代的烷基；且
n是0或l，或者
W和R6与它们所连接的氮原子一起形成9元至IO元二环，其 可任选地被取代或者可包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子。 进一步优选其中
L是。 基团， 其中
Ri是氢；和 n是O或lj
R是氢、卣素、任选地被取代的C,-6烷基或Q-6烷氧基；
Z是键、O或S;
p是整数l-4;
Q是键，前提是p是l时Z不是键，或者
Q是O或S;
W是芳基或杂环基
的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的
R是氢、面素、任选地被取代的d-6烷基或C"6烷氧基；
Z是键、O或S;
p是整数l-4;
Q是键，前提是p是l时Z不是键，或者
Q是O或S;
W是芳基或杂环基
的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的
混合物。
还更优选其中
L是 o
基团，其中R是氩;
混合物。
还优选其中基团L中的不对称中心是(及)构型的式(IB)的化合物或其可 药用的盐。
还优选其中
&是氢或任选地被取代的烷基；
R是氢、卣素、任选地被取代的Q-6烷基或d-6烷氧基；
Z是O或S;
P是2;
Q是-NR6-，其中R6是低级烷基； W是芳基或杂环基；
的被称为A组的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其 光学异构体的混合物。
在A组的化合物中，优选其中 R是氢、氯、jH-丙基或甲氧基
的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物， 还优选其中
Ri是氢或任选地被取代的烷基；
R是氢、卤素、任选地被取代的d-6烷基或d-6烷氧基；
Z是鍵；
P是2;
Q是-C(O)NR(r,其中Re为任选地被取代的烷基； W是芳基或杂环基，或者
W和R6与它们所连接的氮原子一起形成9元至IO元二环，其 可任选地被取代或者可包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子 的被称为B组的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其 光学异构体的混合物.
在B组中，优选的是其中 R是氢、氯、i-丙基或甲氧基
的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
还优选其中
Rj是氢或任选地被取代的烷基；
R是氢、卣素、任选地被取代的C卜6烷基或d—6烷氧基；
z是键、O或s;
p是整数2-3;
Q是O或s;
W是芳基或杂环基；
的被称为C组的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其 光学异构体的混合物。
在C组中，优选其中 R是氢、氯、jH-丙基或甲氧基
的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物. 在C组中，另一组优选的化合物是其中W选自<formula>formula see original document page 24</formula>的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。 还优选其中
R是氢或任选地被取代的烷基；
R是氢、卤素、任选地被取代的Cn烷基或d-6烷氧基；
z是O或s;
p是选自l-2的整数；Q是键；
W是芳基或杂环基；
的被称为D组的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或光 学异构体的混合物。
在D组中，优选其中 R是氢、氯、工丙基或甲H^
的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。 在D组中，另一组优选的化合物是其中W选自
的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。 在D组中，另一组优选的化合物是其中 &是氢或任选地被取代的烷基；
R是氢、卣素、任选地被取代的Cn烷基或d-6烷氧基；Z是O或S; P是2; Q是键;
w选自
的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物. 本发明特定的实施方案是
( >1誦{4-4-(4-苯氧基國2-丙基-苯氣基)誦丁氧基- ^酖基}國氮杂环丁烷 -2-甲酸；
^>-1-{4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氣基-糾跣基}-氮杂环丁烷 画2-甲酸；
(K>l-4-(5-甲基-2-苯基-喷、唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基-氮杂环丁烷-2-
甲酸；
W-l-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-喷、唑-4-基甲氧基-树酖基}-氮杂环丁 烷-2-甲酸；
W-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噍唑-4-基甲緣卜M酰基卜氮 杂环丁烷-2-甲酸；
W-H4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基-苯磺酰 基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
^ >1-{4-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙緣-糾酰基}-氮杂环丁烷 國2-甲酸；
^H-H-4-(4-苯H^-2-丙基-苯氧基)-丁緣-糾酖基卜吡咯烷-2-甲
^H-(4-[3-(4-苯ll^-2-丙基-苯ILS0"丙IL&l-糾酰基卜吡咯烷-2-甲
( >1-(4-{3-2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氣基1-丙氧基}-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-曱酸；
( >1-{4-2-(4-苯|1^-2-丙基-苯氧基)-乙氧基1-糾酖基}-吡咯烷-2-甲
酸；
(及>1-(4-{2-2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氣基l-乙氧基}-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-曱酸；
( >1-{3-曱氧基-4-3-(4-苯氧基-2-丙基-笨絲)-丙氧基-糾跣基}-吡 咯烷-2-甲酸；
^>-1-{3-氯-4-3-(4-苯|1^-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-M酖基卜吡咯烷 誦2-甲酸；
( >-1-{4-[3-(4-苯|1&-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-3-丙基-糾跣基}-吡咯 烷-2-甲酸；
广及>1-{4誦[3-(4-苯氧基-2隱丙基-苯|1^)-丙硫烷基1-糾酖基}-吡咯烷-2-
甲酸；
(及>1國{4-2誦(4-苯|1^-2曙丙基誦苯氧基)-乙硫烷基-^*跣基}-吡咯烷-2誦
甲酸；
^>-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙基1-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲
酸；
fR>l-[4-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基甲*1^)-糾酰基-吡咯烷-2-曱酸； ^>-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-喷，唑-4-基甲猛-糾絲}-吡咯烷-2-
甲酸；
fR>l-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-哺'唑-4-基甲緣-辆跣基}-吡 咯烷-2-甲酸；
^-1-{4-2-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-喷，唑-4-基甲氧基I-苯磺酰 基}-吡咯烷-2-甲酸；
(^>-1-4-(2-联苯4-基-5-甲基-噁唑4-基甲氧基)-苯磺酰基-吡咯烷-2-
甲酸；
甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-笨磺酰基-吡咯
烷-2画甲酸；
(^>-1-3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸；
(K>l-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基曱氧基)-3-丙基-苯磺酖基I-吡咯烷 -2曙甲酸；
「影-1-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫烷基)-苯磺跌基-吡咯烷-2-甲
酸；
(^-1-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-喷、唑-4-基甲硫烷基-转酰基}-吡咯烷 -2-甲酸；
(及)-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-伊恶唑-4-基甲硫絲1-辆跣基}-吡咯烷-2-甲酸；
W-l-H-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-喷、唑-4-基甲硫烷基-苯磺 酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
^^-1-{4-2-(5誦甲基-2-苯基-喷、唑國4-基)誦乙狄1誦糾絲}-吡咯烷-2-甲
酸；
術-1-{3-甲|1^4-2-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基)-乙|1^-糾跣基}-吡 咯烷-2-甲酸；
^-1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙|1^-辆酰基}-吡咯烷 國2-甲酸；
^-1-(4-{2-5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-基-乙氧基}-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸；
^^_1_{4-2-(5-甲基-2-苯基-喷、唑-4-基)_乙硫烷基卜辆酖基}-吡咯烷國2-
曱酸；
^>-1-{4-4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基-苯磺酰基}-2，3-二氢 -1开-丐1咮-2-曱酸；
^>1-{4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-苯磺酰基}-2，3-二氢 -1/^-吲哚-2-曱酸；
(^-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙氧基1-苯磺酰基}-2，3-二氢 -lF-吲哚-2-甲酸；
广及>1-{3-甲氧基-4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-苯磺酰 基}-2，3-二氢-1开-吲哚-2-甲酸；
(^-1-{3-氯-4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-苯磺跣基}-2，3-二 氬-l好-p引咮-2-甲酸；
广影-1-14-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-糾酰基卜2，3-二氢-l乐吲 咪-2-曱酸；
广及>1-{4-2-(4-氣-苯基)-5-甲基-噁唑斗基甲氣基-树酰基}-2，3-二氢 -1好,引咮-2-甲酸；
W-l-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基-苯磺酰 基}-2，3-二氢-1乐吲咪-2-甲酸；
W-l-H-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-曱基-伊恶唑-4-基甲氧基]-苯磺酰 基}-2，3-二氩-1乐吲咮-2-甲酸；
甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-糾跣基-2，3陽二 氬-lfM引咮-2-甲酸；
(及>1-3-氯"4-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基甲氧基)-苯磺跣基-2，3-二氢 -1#-吲咮-2-曱酸；
( >1-[4-(5-甲基-2-苯基-喷、唑-4-基甲氧基)-3-丙基-树跣基]-2，3-二氢 -1乐巧|咮-2-甲酸；
(K)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-喷、唑-4-基曱硫烷基)-苯磺酰基-2，3-二氢-l乐 丐l咮-2-曱酸；
^)-1-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲硫烷基1-苯磺酰基}-2，3-二 氢-lH-丐l咮-2-曱酸；
^>-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲硫烷基-苯磺酰 基}-2，3-二氢-1/7-吲哚-2-曱酸；
^>-1-{4-[2-(3,5-二-三氟曱基-苯基)-5-曱基-噁唑-4-基甲硫烷基卜苯磺 酰基}-2，3-二氢-1好-吲哚-2-甲酸；
^>-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基-苯磧酰基}-2，3-二氢 -1好-吲哚-2-甲酸；
f^曙l-(3-氯誦4-[2誦(5曙甲基-2-苯基画"悉唑-4誦基)-乙氧基I-^p^跣基卜2，3-二 氬-l乐吲咮-2-甲酸；
广影-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基甲硫烷基1-辆酰基}-吡咯烷-2-甲酸；和
^>_1_{4_[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基曱硫烷基卜苯磺酰 基卜2，3-二氢-lF-吲咪-2-甲酸；
或其可药用的盐、其对映异构体或其对映异构体的混合物.
本发明任何酸性化合物的可药用盐是与碱形成的盐，即阳离子盐，如 碱金属和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙和镁盐；以及铵盐，如铵、三甲 基铵、二乙基铵和三-(羟基甲基)-甲基-铵盐，
类似的，诸如无机酸、有机羧酸和有M酸例如盐酸、甲磺酸和马来 酸之类的^成盐也是可能的，前^1存在化合物结构中存在碱性基团， 如吡咬基，
本发明的双重PPARo/y激动剂化合物可以如共同拥有的于2002年11 月20日提交的待审的申请序列号为10/495,992的美国申请中所述的那样来 进行制备，在此引入该文献作参考如同该文献被在此公开一样.
根据所选择的起始材料和方法，所述化合物可以为 一种可能的异构体 或其混合物形式，例如，其可以为基本纯的几何(4^式或^4')异构体、光 学异构体(对映体(antipodes))、外消旋体或其混合物的形式。所述的其可能 的异构体或混合物也在本发明的范围中，
可以根据所述组分物理-化学性质的差异来将所得的任何异构体混合 物分离成纯几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，可以通 过色镨法和/或分级结晶来对其进行分离。
可以用已知的方法将所得任何终产物或中间体的外消旋体拆分成光学 对映体，例如可以通过对其用光学活性的酸或碱获得的非对映异构的盐进 行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来对其进行拆分。因此， 可以将羧酸中间体拆分成其光学对映体，例如，可以通过/)-或l-(Ct-曱基 苄基胺、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、麻黄碱、去氬柢胺、布鲁辛 或士的宁)-盐的分级结晶来进行拆分。也可以用手性色镨法，例如4吏用手 性吸附剂的高压液相色镨法来对外消旋产物进行拆分。
最后，本发明的化合物可以以游离形式被获得，或者如果存在成盐基 团的话，其可以以盐的形式存在，
可以用可药用的碱将本发明的酸性化合物转化成盐，所逸喊例如含水 的碱金属氢氧化物，有利地在存在醚或醇性溶剂，如低级链烷醇的情况下 进行转化。可以用醚，例如乙醚使该盐从后一种溶液中沉淀出来。可以通 过用酸进行处理来将所得的盐转化成游离化合物.也可以用这些盐或其它 盐来对所获得的化合物进行纯化.
具有碱性基团的本发明的化合物可以被转化成酸加成盐，尤其是可药 用的盐。这些盐可以用例如无机酸，如矿物酸(例如，硫酸、磷酸或氢卤酸)
来形成；或者可以用有机羧酸，如d-4链烷烃羧酸(其例如未被取代或被 卤素所取代)(例如乙酸)，饱和或不饱和的二羧酸(例如，草酸、琥珀酸、马 来酸或富马酸)、羟基-甲酸(例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)、 M酸(例如，天门冬氨酸或谷氨酸)来形成；或者可以用有机磺酸，如Q —4烷基磺酸(例如曱磺酸)或未被取代或被取代(例如被卣素取代)的芳基磺 酸来形成.
由于所述游离化合物与其盐形式的化合物之间的密切关系，所以在本 文中涉及一种化合物时，也指相应的盐，只要其在所述环境下可能或适宜 即可。
所述的包括其盐在内的化合物也可以以其水合物的形式存在，或者可 以包括其结晶用的其它溶剂。
本发明的药物组合物是这些用于治疗和/或预防由PPAR受体、特别是 PPARoc和PPAR Y介导的病症的适于肠(如口服或直肠)、经皮和胃肠外给
药于包括人在内的哺乳动物的药物组合物。该类病症包括这些下文本发明 化合物可以用于治疗的病症。所述药物组合物仅包含有效量本发明的药理 学活性化合物或者还包含一种或多种可药用的栽体，
本发明药理学活性的化合物可用于制备包含有效量的化合物和适用于 肠或胃肠外应用的赋形剂或栽体的药物组合物。可以对所述组合物进行灭 菌和/或其可包含助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、助溶液剂
(solution promoters)、用于调节渗透压的盐和/或緩冲剂。此外，其还可以 包含其它有治疗价值的物质。所^ii合物是分别根据常规混合、制粒或包 衣方法来进行制备的并且包含约0.1 - 75%、优选约1 - 50。/。所述的活性成 分。
用于经皮应用的适宜制剂包括治疗有效量的本发明化合物和栽体。这 里所用的术语治疗有效量表示用于给药于主体以获得治疗结果，尤其是获 得对终末器官(end-organ)(特別是心脏和肾)损害的抑制作用所必需的数 量。有利的栽体包括可吸收的用于帮助通过主体皮肤的药理学可接受的溶 剂。经皮装置的特征是包含背衬材料、包含所述化合物并包含或不包含栽 体的储库、任选的用于在长期内以受控和预定的速率将所述化合物传递到 主体的皮肤上的控制速率的栽体以及确保该装置粘附在皮肤上的装置。
用于约50 - 70 kg的哺乳动物的单位剂量可包含约1將至1,000將、 优选约5-500 jig所述活性成分.活性化合物的治疗有效剂量取决于温血 动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况、给药形式和所用的化合
物o
本发明另一方面提供了一种用于将治疗有效量的双重PPARo/y激动 剂化合物或其可药用的盐局部给药来治疗和/或预防VSMC增生性疾病或 病症的药物传递装置.
本发明的局部传递装置或系统可用于传递本发明的用于治疗和/或预 防动脉血管中不稳定斑块的稳定、与存在的分流器、瘘管或导管的插入或 修复、动脉或静脉动脉瘤、吻合术后(anastomic)超常增生、以及动脉(例如， 主动脉)和旁路吻合术有关的动象静脉血管通路机能障碍的双重PPAR a/y 化合物，
所述局部给药优选地发生于损害部位或损害部位附近，所述损害部位 例如血管损害部位。
所述局部给药可以通过一种或多种下面的途径来进行通过导管或其 它血管内传递系统、鼻内、支气管内、皿内或食道来进行，或者通过肌 肉系统中所用的传递嚢来进行，例如，向左心室中进行给药。中空的管包 括天然机体脉管或导管，例如循环系统脉管如血管(动脉或静脉，如冠状动
脉、外周动脉、肾动脉或颈动脉)；组织腔；淋巴途径；消化道，包括胸导 管，例如，食管或胆管；呼吸道，例如气管；排泄系统通道，例如，小肠、 输尿管或尿道-前列腺；生殖系统管和通道、体腔管道等.本发明化合物的 局部给药或应用可提供所述化合物的集中传递，从而在乾组织中获得了通 过其它给药途径不可获得的组织水平.此外，局部给药或应用还可降低远 离(remote)的风险或全身毒性。根据本发明，优选地抑制或降低了就在局
- 用4;所述化合物局部传递到中i管的手段可以是被内部i外部传递
到所述中空管的化合物的物理传递.局部化合物传递包括导管传递系统、 局部注射装置或系统或内置装置.该类装置或系统非限制性地包括移植片 固定模；进行了涂布的移植片固定模；腔内(endolumenal)套；移植片固定 模-移植物；插入鞘(sheathes);嚢；脂质体；控释基质；腔内高分子涂膜 术(polymeric endoluminal paving);或其它血管内装置；栓塞性传递^b^; 靶向细胞，如以亲合力为基础的传递；围绕着所述中空管的内部贴剂、围 绕着所述中空管的外部贴剂；中空管管头(cuff);外部涂膜术(external paving);外部移植片固定模套等，见Eccleston等人，i/itenwmVwfl/C"rrfiW Af卵itor，第1巻，33-40-41(1995)， Sl印ian， //iteiw/iftVwm/ CflWiW，第1巻， 第103-116页(1996);或Regar， Sianos and Serruys， 5"//，第59巻，
第277-248页(2001)，其公开内容在这里被引入作为参考。优选的移植片固 定模包括冠状动脉、颈动脉、肾、髂骨、股骨、popliteal、胫骨和内脏移 植片固定模.还优选外膜周的药物传递装置、动象静脉通路移植物(access grafts)、 inventricular药物释放囊、器官手术中所用的药物洗脱手术外套 (drug-eluting surgical wraps)、肾血液透析中的药物洗脱动脉-静脉PTFE
通路移植物和病修复中的药物洗脱手术网(drug-eluting surgical meshes)。
所述传递装置或系统优选地满足了药理学、药动学和机械需求。其还 优选地适用于进行灭菌。
本发明的移植片固定模可以是任何移植片固定模，包括自我扩张的 (self-expanding)移植片固定模，或者可以通过使嚢膨胀或者通过用膨胀室 进行膨胀容易地扩张的移植片固定模，或者通过使用射频(其提供了造成所 述移植片固定模改变其尺寸的热量)来进行扩张的移植片固定模。可以使用 已经向其中浸入或混入了所述化合物的由聚合物或其它可生物降解的材料
如，多孔的陶资，例如，毫微孔(nanoporous)陶瓷。这些移植片固定模可 以是可生物降解的或者当用于永久应用时，也可以由金属或合金(非限制性 地包括Cr、 Co、 Ni和Ti)或者其它稳定的物质制成。所述化合物也可以被
中。还可以用包含所述化合物的由聚合物或其它可生物相容的材料，例如 下面所公开的材料制成的lumenal和/或ablumenal涂层或外部套来进行 局部传递。
"可生物相容的"指的是不会引起或者仅引起最小的消极组织反应例 如血栓形成和/或炎症的材料。
这些移植片固定模通常可被用作管或动脉血管腔的内置管状结构以减 轻阻塞。其可以以未扩张的形式被插入到导管和/或血管腔中并且然后自动 扩张(自我扩张移植片固定模)或者在原位的第二种装置的帮助下进行扩 张，例如安装有导管的血管成形术嚢，其在狭窄的血管或者机体通道中膨 胀以剪切或破坏与血管的壁组分有关的阻塞和获得被扩张的腔.或者，可 以使用被插入到所述中空管中的在较低温度下易于变形的移植片固定模: 在插入后在该部位展开，该类移植片固定模恢复其最初的形状并且对中空 管例如食管或气管的内壁发挥有保持力的温和压力。
可以用许多方式并用任何可生物相容的材料，在任选地存在其它治疗 剂的情况下，将所述PPAR化合物混入到或者固定到移植片固定模上；例 如，其可以被混入到聚合物或高分子基质中并被喷雾到移植片固定模的外
表面上。所述化合物和高分子材料的混合物可以在溶剂或溶剂的混合物中
进行制备并且也可以通过浸涂(dip-coating)、刷涂(brush coating)和/或浸/ 旋包衣(dip/spincoating)被应用到移植片固定模的表面上，使溶剂蒸发，从 而剩下一种具有所捕获的化合物的薄膜。在所述化合物从微孔、撑材(struts) 或通道传递的移植片固定模的情况中，还可以以控制所述化合物释放的外 层的形式应用聚合物的溶液；或者，所述治疗剂可以被包含在微孔、撑材 或通道中并且所述的共活性剂也可以被混入到所述外层中，或者反之亦然。 所述治疗剂还可以被固定在移植片固定模的内部层中，或者反之亦然。所 述化合物还可以通过共价鍵，例如酯、酖胺或酸酐被连接到移植片固定模 上，包括化学衍生。所述化合物还可以被混入到可生物相容的多孔陶瓷包 衣，例如，毫微孔的陶乾包衣中.本发明的医学装置M形为同时或者在 释放所述治疗活性剂后释放所述的共活性剂。
聚合物材料的实例包括亲水性、疏水性或可生物相容的可生物降解材
料，例如，聚羧酸；纤维素性聚合物；淀粉；^^、；透明质酸；明胶；以 内酯为基础的聚酯或共聚多酯，例如，聚交酯；聚乙交酯；聚交醋-乙交酯； 聚己内酯；聚己内酯-乙交酯；聚(羟基丁酸酯)；聚(羟基戊酸酯)；聚羟基(丁 酸酯_共_戊酸酯)；聚乙交酯-共-三亚曱基碳酸酯；聚(diaxanone);聚原酸 酯；聚酐类；聚絲酸；多糖；聚磷酯(polyphospoeters); IM 、酸酯-尿烷； 聚氰基丙烯酸酯；聚磷腈类(polyphosphazenes);聚(醚-酯)共聚物，例如 PEO-PLLA、纤维蛋白；纤维蛋白原；或其混合物；和可生物相容的不降 解材料，例如，聚氨酯；聚烯烃类；聚酯类；聚酰胺；聚己内酰胺 (polycaprolactame);聚酰亚胺；聚氯乙稀；聚乙烯基甲基醚；聚乙烯醇或 乙烯醇/烯烃共聚物，例如，乙烯醇/乙烯共聚物；聚丙烯腈；乙烯基单体与 烯烃的聚苯乙烯共聚物，例如，苯乙烯丙烯腈共聚物、乙烯甲基丙烯酸甲 酯共聚物；聚二甲M氧烷；聚(乙烯-乙酸乙烯酯)；以丙烯酸酯为基础的 聚合物或共聚物，例如，聚甲基丙烯酸丁酯、聚(羟基乙基甲基丙烯酸甲酯)； 聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物，如聚四氟乙烯；纤维素酯，例如，乙酸纤 维素、硝酸纤维素或丙酸纤维素；或其混合物。
当使用高分子基质时，其可以包含两层，例如，其中混有所述化合物
的基层，例如，乙烯-共-乙酸乙烯酯和聚甲基丙烯酸丁酯，和顶层，例如， 聚甲基丙烯酸丁酯，其不含化合物并且作为药物的扩散控制。或者，所迷 治疗剂可以被包含于基层中，而所述共活性剂被混入到外层中，或者反之
亦然.该聚合物基质的总厚度为约1-20 p或更厚。
根据本发明的方法或者在本发明的装置或系统中，所述化合物可以被 被动、主动洗脱或者在活化例如光-活化下进行洗脱。
所述化合物随着时间的流逝从聚合物材料或移植片固定模上被洗脱下 来并i^A到周围的组织中，例如可以在多至大约l-3个月内进行^。本 印
治
高药物浓度。用于局部传递应用的化合物数量将根据所用的化合物、被 疗的情况以及所需的作用来进行变化.对于本发明的目的而言，可以使用 治疗有效量；例如，所述药物传递装置或系统可以被成形为以1-5,000吗 的速率在多至60天释放所述治疗剂和/或共活性剂，其优选地在tt/V后的 最初48小时中释放10-500將，更优选50-400將作为初始释放，然后 释放100 一 300將释放至多至60天或可释放的药物^^，无论哪个优先 均可。治疗有效量指的^L以抑制细胞增生并对疾病状态产生预防和治疗 作用的数量。具体而言，对于糖尿病和非糖尿病中再狭窄例如血管形成术 后的再狭窄的预防或治疗或抗肿瘤治疗而言，局部传递所需的化合物少于 全身给药，
所考虑的被定义为药物从用于预防或降低本发明血管通路机能障碍的 装置中释放的持续时间的治疗时期为最多大约60天，例如，45天，优选 28天，其与内置分流器、瘘管或导管的插入或修复、或实际治疗有关.在 使用可生物降解的移植片固定模或用于预防或降低本发明血管通^^机能陣 碍的其它装置的情况中，该治疗时期也类似地为最多大约60天，例如45 天，优选28天。但是，其治疗时期将低于所;&X的可生物降解装置完全降 解所需的时间，
本发明另一方面提供了一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症 的方法，该方法包括单独或者与其它治疗剂联合给予治疗有效量上面所定 义的本发明化合物，例如，所述其它治疗剂各自以现有技术中所报道的有
效治疗剂量进行给药。该类治疗剂包括抗器官排斥药，如雷帕霉素、
picrolimus、依维莫司、ABT 578和他克莫司；细胞周期抑制剂，如紫杉 醇和依维莫司；PDGF/酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(也被称为Glivec ); 二膦酸盐或酯，如唑来膦酸(也被称为Zometa );非齒体抗炎化合物，如吡 美莫司(也被称为Elidel ); PKC 412;抗炎的甾族化合物，如ife^^;雌 激素；醛甾酮受#^#抗剂，如印leronone和螺内酯；醛甾酮合酶抑制剂， 如FAD286; VEGF抑制剂；M金属蛋白酶(MMP)抑制剂，如batimistat、 marimistat、托卡特、CGS 27023、 RS 130830或AG3340;糜蛋白酶抑制 剂；刺激(NO)释放的化合物或NO供体，例如，二醇二氮烯翁类化合物 (diazeniumdiolates)、 S-亚硝基多危醇(nitrosothiols)、介离子的氧杂三哇类 (mesoionicoxatriazoles)、硝酸异山梨酯或其组合，例如一硝酸酯和/或二硝 酸酯；抗氧剂，如AGI-1067和BO-653;麻醉性镇痛药；非麻醉性镇痛药； 肝素和类肝素药；低分子量肝素，如依诺肝素和戊糖类；直接凝血酶抑制 剂；凝血因子Xa抑制剂；因子Vila抑制剂；糖蛋白2B/3A抑制剂 (GP2B/3A);溶纤物，如r-tPA;链激酶；尿激酶；desmdoptase; PAI-1抑 制剂；6fe^-CoA:胆固醇酖基转移il(ACAT)抑制刑如eflucimibe;脂蛋白 关联磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制剂，如SB-480848; 3-羟基-3-甲基-戊二酰 基辅酶A(HMG"CoA)还原酶抑制剂，如氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、 普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或nivastatin; 胆固醇酯转移酶抑制剂(CETPi)、纤维粘连蛋白抑制剂、玻璃粘连蛋白抑 制剂、血小板噪呤受体拮抗剂，如盡氯匹啶、氯吡格雷和MCPl抑制剂.
本发明的化合物可以与其它活性成分同时给药、在其它活性成分给药 前或给药后进行给药，可以通过相同或不同的给药途径独立给药或者可以 与其它治疗剂一起在相同的药物制剂中进行给药.
本发明另一方面涉及治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症，如输 尿管和/或胆汁增生；和冠状动脉以及外周动脉狭窄；糖尿病和非糖尿病中 的再狭窄；炎性病症，例如，T-细胞诱导的炎症；血管中稳定的不稳定斑 块；与内置分流器、瘘管或导管的插入或修复有关的血管通路机能障碍； 动脉或静脉动脉瘤；吻合术后超常增生；和动晰例如，主动脉)的旁路吻
合术后的通路机能障碍的方法，该方法包括单独或者与用于治疗和/或预防
这里所述的VSMC增生性疾病或病症的其它治疗剂联合给予本发明的 PPAR化合物。 一种优选的方法是治疗和/或预防糖尿病患者的再狭窄的方 法。
在一些体内试验中证明了上面所列举的性质，这些试验有利地《吏用哺 乳动物，例如大鼠、狗、猴、猪或分离的器官、组织以及其制剂进4亍。所 述化合物可以以肠、胃肠外或局部方式被体内应用。体内的治疗有效量可 以根据给药途径在一定范围内进行变化，为约1 mg/kg至500 mg/kg，优选 地为约5 mg/kg至100 mg/kg。
可以用糖尿病动物模型来进行所述体内试验，例如可以按照Larsen 等人，Jw / ￡>Kfocr//w/ Meto6，第282巻，第E1342 一 E1351页
(2002); Fricker， Z)/)，第6巻，第18期，第921-922页(2001);和Gerrity等人， Z)i'a6e&s，第50巻，第1654 _ 1665页(2001)的方案来使猪患糖尿病.
可以用下面的方法或者现有技术中众所周知的方法来对本发明化合物 的活性进行评估
可以如下那样对其在体内对糖尿病和非糖尿病的治疗和/或预防进行 评估
1. 在再狭窄的猪模型中确定本发明化合物的有益作用。将每个 18 mm长的不锈钢嚢-可扩张的管状移植片固定模用包含200 mg (及>1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁喳-4-基甲狄-糾耽基}-2，3-二氬-l好-吲咮-2-甲酸(化合物A)的聚合物的薄层涂覆，所述聚合物即聚 誦甲基丙烯酸jH-丁酯。给幼年的猪(25-35 kg)在左前下行、旋绕或右冠状 动脉中放置g(elute)化合物A的棵露的金属移植片固定模，用导管作 为对照，从而与基准血管直径相比，得到1.2:1至1.4:1的移植片固定 格比-动晰stent-to-artery)比.使动物恢复并使其回到护理设备中，其 在那里接受正常的饮食、阿司匹林325 mg/d和噻氯匹咬(250 mg/天)或 氯吡格雷(75 mg/天).在第7天或第28天，在完成用于进行定量分析的 冠状动脉造影术后，将动物安乐死。
在安乐死后，立即取出心脏，通过主动脉残肢(aorticstump)将冠状
动脉用10%緩冲的福尔马林在60 - 80 mm Hg下灌注-固定30分钟。在 用乳酸盐化林格氏溶液灌注后，将得自放置7-天的组的血管从心脏上切 割下来，清除过量的血管周组织并将其冷冻在液氮中。用蛋白印迹分析 对增生的细胞核抗原(PCNA)(Santa Cruz Biotechnology)、 pRb(Pharmingen)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1(R&D Systems)或白介 素(IL)-6(R&D Systems)的血管壁表达进行评估。在所述的28-天研究 中，将移植片固定模处理的(stented)冠状动脉片段进行处理以进行塑料 包埋(plastic embedding),染色并对得自从该移植片固定模近端至其远 侧边缘的6个切片进行组织形态测定分析。用分级方案对动脉壁(H^ 沉积、纤维蛋白沉积等)和细胞^lt，即内皮重生(re"endotheliazation)、 VSMC增生、巨噬细胞浸润等进行评估，即确定血管修复的成熟。
将该移植片固定模的内皮化(endothelialization)得分定义为被内皮 细JJfcA盖的动脉腔的周缘度并且用1-3对其进，分(1 = 25%; 2 = 25-75%; 3=>75%)。其内膜的纤维蛋白含量的评分标准如下:l，灶性 残余纤维蛋白涉及到动脉的任何部分，并且对于与该撑材u比邻的适度纤 维蛋白沉积而言，涉及<25%的该动脉周缘；2，中度纤维蛋白沉积涉及 到>25%的该动脉周缘，或者<25%的该动脉周缘出现与移植片固定模 撑材毗邻的或者移植片固定模律材之间的重度纤维蛋白沉积；或者3， >25%的该动脉周缘出现严重的纤维蛋白沉积.内膜的SMC含量的评 分标准如下1，动脉的任何部分均出现稀疏的SMC，并且<25%的该 动脉周缘出现低于新内膜全厚的中度SMC浸润；2， >25%的该动脉周 缘出现低于新内膜全厚的中度SMC浸润，或者<25%的该动脉周缘出 现浸润新内膜全厚的稠密的SMC含量；或者3， >25%的该动脉周缘出 现浸润新内膜全厚的稠密的SMC含量，
通过使用用于多重比较的post hoc分析的方差分析(ANOVA)来对 各移植片固定模的平均血管造影、组织学、形态学和密度测量数据进行 比较./K0.05被确定为具有显著差异。该数据示为均值土SD。
在这种模型中，用包含化合物A的移植片固定模进行处理显著降 低了再狭窄损害和动脉狭窄的程度。
2.在再狭窄的糖尿病猪模型中确定化合物A在糖尿病性再狭窄中 的有益作用。在这些研究中，使用通过注射大约100mg链脲菌素，注 射多达3天或直至血糖水平高于300 mg/decilitier而净皮造成糖尿病的幼 年猪(25-35 kg)。
用该糖尿病猪进行上面l的操作。在这种模型中，用化合物A进行处 理降低了再狭窄损害形成和动脉狭窄的程度。
用下面的实施例来对本发明进行说明并且并不是要用其对本发明进行 限制。温度是以摄氏度为单位给出的。如果没有提及，则所有的蒸发都是 在减压下进行的，优选地是在约15 mm Hg至100 mm Hg(- 20 - 133 mbar) 下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法，例如， 微量分析和光镨学特性例如MS、 IR和NMR来确定的。所用缩写是现有 技术中常用的这些缩写.
实施例1
移植片固定樣l由医用316LS不锈钢制得的并且由一系列沿着共同的 纵向轴排列的圆柱形定向环所组成，各环由3个连接棒和6个扩张元件所 组成。将该移植片固定模预先安置在一种传递系统中.将治疗剂，例如 (及)-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喷、唑-4-基甲猛-糾酰基}-2，3-二 氩-1好-丐|咮-2-甲酸(0.50 mg/mL)混入到以半晶质乙烯-乙烯醇共聚物为基 础的聚合物基质中.将所述移植片固定模用这种基质涂覆.
实施例2
对移植片固定模进行称重，然后将其安置以进行涂覆，在将该移植片 固定模旋转的同时，向其上喷洒被溶解于甲醇和四氩呋喃混合物中的聚交 酯乙交酯、(及>1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基曱氧基1-絲酰 基卜2，3-二氢-lH-吲咮-2-甲酸、0.0015 mg/mL 2，6-二-炎-丁基-4-甲基^SHp 1 mg/mL酪氨酸激酶C抑制剂的溶液。将该进行了涂覆的移植片固定模从 所述喷洒中取出并使其风干.在最后对其进行一次称重后，确定该移植片
固定模上的涂层数量.
可以用紫杉酚、紫杉醇、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂、VEGF受体 抑制剂、与VEGF结合的化合物或醛甾酮受体阻滞剂、醛甾酮合酶抑制剂、
抑制肾素-血管紧张素系统的化合物或抗炎化合物代替所述酪氨酸激酶c 抑制剂。
实施例3
将四个2 cm的上述进行了涂覆的移植片固定;^R^t置到100 mL pH 7.4的磷酸盐緩沖液(PBS)中。将另外4个得自各系列的乾改置到100 mL聚 乙二醇(PEG)/水溶液(40/60 v/v， PEG的MW-400)中。将这些移植片固定模 在37n下在振动器中进行温育。每天都改变所述緩冲液和PEG溶液并用 该溶液进行相异性分析(different assay)以测定所释放的(及)-1-{4-[5-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基曱氧基1-糾跣基}-2，3-二氢-1乐吲味-2-曱 酸浓度'该类分析表明(影-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁哇-4-基甲氧 基-糾絲}-2，3-二氢-1好-吲咮-2-甲酸可以从进行了涂覆的移植片固定模 上稳定释放多于45天.术语"(及>1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑 -4-基甲緣-辆絲}-2，3-二氢-1乐吲咮-2-甲酸的稳定释放"指的是药物 释放的差异低于10%。本领域技术人员所用的控释技术可以容易地调整所 需要的药物^^放速率.因此，可以通过在所述包衣混合物中选择适量的反 应物来容易地控制(及>1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)~喁唑-4-基甲氧 基卜苯磺酰基卜23-二氩-l乐吲哚-2-曱酸涂覆的移植片固定模的生物学效 力。
虽然已经参考其一些优选变型对本发明进行了相当详细的描述，但是 在不脱离这里所包含的优选变型的主旨和范围的情况下也可以进行其它变 型.这里所涉及的所有的参考f^和专利(US专利和其它专利)如在这里全 部叙述的那样在这里都被全部引入作为参考.
权利要求
1.一种治疗和/或预防血管平滑肌细胞(VSMC)增生性疾病或病症的方法，该方法包括给需要的哺乳动物使用治疗有效量的双重PPARα/γ激动剂化合物或其可药用的盐。
2. 如权利要求l所述的方法，该方法还包括将所述化合物与治疗有效 量的其它治疗剂联用，
3. 如权利要求2所述的方法，其中所述的治疗剂是抗器官排斥药、细 胞周期抑制剂、PDGF/酪氨酸激酶抑制剂、二膦酸盐或酯、抗炎的甾族化 合物、搭甾酮受M抗剂、醛甾酮合酶抑制剂、M金属蛋白酶(MMP)抑 制剂、糜蛋白酶抑制剂；刺激(NO)释放的化合物或NO儉水、抗氧剂、非 甾体抗炎药、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、肝素或类肝素药、直接凝 血酶抑制剂、凝血因子Xa抑制剂、因子VIIa抑制剂、糖蛋白2B/3A抑 制剂(GP2B/3A)、溶纤维蛋白药、PAI-1抑制剂、 m-CoA;胆固醇酰基 转移酶(ACAT)抑制剂；脂蛋白-关联磷脂酶A2(Lp-FLA2)抑制剂；3-羟基 -3-甲基-戊二B^辅酶A(HM(M:oA)还原酶抑制剂、胆固醇酯转移酶抑制 剂(CETPi)、纤维粘连蛋白抑制剂、玻璃蛋白粘连蛋白抑制剂、血小板噪 呤受体拮抗剂或MCP1抑制剂，
4. 如权利要求l所述的方法，其中所述的双重o/yPPAR激动刑选自 ^>1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氣基-糾酖基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；-1-{4-3-(4-苯緣-2-丙基-苯氧基)"丙緣-糾跣基}-氮杂环丁烷 画2誦甲酸；(1 >1-4-(5-甲基-2-苯基-喷、唑4-基曱氧基)-苯磺酰基1-氮杂环丁烷-2-甲酸；^>-1-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲緣1-糾酰基}-氮杂环丁 烷-2-甲酸；W-l-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基曱氧基-辆耽基}-氮 杂环丁烷-2-甲酸； (^>-1-{4-[2-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基l-苯磺酰 基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；^ >1-{4-2-(5-甲基-2-苯基^恶喳-4-基)-乙氧基I-M酖基卜氮杂环丁烷 -2画曱酸；(7 >1-{4-[4-(4-苯猛-2-丙基-苯氧基)-丁氧基-糾酰基}-吡咯烷-2-甲酸；^-l-H-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基l-^t酰基卜吡咯烷-2-甲酸；^-1-(4-{3-2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氣基]-丙氧基}-苯磺跣 基)-吡咯烷-2-甲酸；^-1-{4-2-(4-苯緣-2-丙基-苯|1^)-乙狄-糾酖基}-吡咯烷-2-甲酸；" >1-(4-{2-2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-乙氧基卜苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸；(及>1-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基1-糾酰基}-吡 咯烷-2-甲酸；^ >-1-{3-氯-4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯|1^)-丙氧基-树跣基}-吡咯烷 -2-甲酸；<及>1-{4-3-(4-苯*^-2-丙基-苯ILiO-丙氧基-3-丙基-M跣基卜吡咯 烷-2-甲酸；( >1-{4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙硫烷基-糾絲}-吡咯烷-2-甲酸;^>-1-{4-2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基> 乙硫烷基卜^^酰基}-吡咯烷-2-甲酸；<^-1-{4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙基-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；[4-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基曱猛)-树醋-吡咯烷-2-曱酸； (K)-l-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-喷、喳-4-基甲絲-辆絲}-吡咯烷-2-甲酸；(^>-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基甲？L&-糾酰基卜吡 咯烷-2-甲酸；^>1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-喁唑-4-基甲氧基-苯磺酰 基}-吡咯烷-2-甲酸；")-1-14-(2-联苯-4-基-5-甲基-喁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸；< >1-3-甲氧基4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基-吡咯 烷-2-甲酸；〈及>1-3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-糾酰基-吡咯烷-2-甲酸；。0-1-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-3-丙基-苯磺酰基卜吡咯烷 -2-甲酸；(K>l-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫烷基)-苯橫酰基1-吡咯烷-2-甲酸；伊>1-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲疏烷基1-糾酖基}-吡咯烷 -2-甲酸；伊>1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基甲硫烷基1-转酰基}-吡咯烷-2-甲酸；伊>1-{4-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-喁唑-4-基甲硫烷基-苯磺 酰基}-吡咯烷-2-甲酸；伊>-1-{4-[2-(5-甲基-2-笨基-喁峻-4-基)-乙猛-糾酰基}-吡咯烷-2-甲酸；( >1-{3-曱Hfc-4-2-(5-甲基-2-苯基-喁哇-4-基)-乙#1^]-糾跣基}-吡 咯烷-2-甲酸；(^>1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噍唑-4-基)陽乙緣-辆酰基}-吡咯烷 画2-甲酸；(K>l-(4-{2-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嗜、唑-4-基1-乙氧基}-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸；广及>1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基)-乙硫烷基-糾酰基}-吡咯烷-2-曱酸；(7 >1-{4-4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基-苯磺酰基}-2,3-二氢 -1〃-丐|味-2-曱酸；(及>1-{4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-苯磺酰基}-2，3-二氢 -l/M引咮-2-曱酸；广及>1-{4-2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙氧基-苯磺酰基}-2，3-二氢 -lF-吲咮-2-甲酸；(及>1-{3-曱氧基~4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-苯磺耽 基}-2，3-二氩-17-吲咮-2-曱酸；^>1-{3-氯-4-3-(4-苯氣基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二 氢-1/7-吲咮-2-甲酸；(^-1-4-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基甲氧基)-糾酰基l-2，3-二氢-l好-吲 咪-2誦甲酸；(及>1-{4-2-(4-氟-苯基》5-甲基-喁唑-4-基甲fU^-糾酰基H，3-二氢 -1/^引哚-2-甲酸；^-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑4-基甲氧基]-苯磺酰 基}-2，3-二氢-1乐吲哚-2-甲酸；( _>-1-{4-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-曱基-嗝唑-4-基甲氧基-苯磺酰 基}-2，3-二氩-1乐吲咮-2-甲酸；^-1-3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲猛)-糾酰基-2，3-二 氢-l乐吲咮-2-甲酸；^>-1-3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基-2，3-二氩 -1好-吲咮-2-甲酸；( >1-4-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基曱氧基)-3-丙基-糾酜基1-2，3-二氢 國1好-丐1哚-2-甲酸；(K>l-4-(5-曱基-2-苯基-喁唑-4-基甲硫烷基)-苯磺酰基1-2，3-二氢-1〃-舊-2-甲酸；广及>1-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲硫烷基-糾酰基}-2,3-二 氢-lH-吲咮-2-曱酸； W_M-{4-5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-基甲硫烷基l-苯磺酰 基卜2，3-二氢-l/T-吲咮-2-曱酸；^)-1-{4-2-(3，5-二-三氟曱基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲硫烷基-苯磺 酰基卜2，3-二氢-lH-吲哚-2-甲酸；rK_H-{4-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基-苯磺酰基}-2，3-二氩 -1/7-^1哚-2-甲酸；^>-1-{3-氯-4-2-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基-树酰基}-2，3-二 氢-l好-丐l咪-2-甲酸；^H-{4-5-甲基-2-(4-三氣甲基-苯基)-喁唑-4-基甲硫烷基-树酰基}-吡咯烷-2-甲酸；和W-l-{4-5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲硫烷基l-苯磺酰 基卜2，3-二氢-lJ7-吲咮-2-甲酸；或其可药用的盐、其对映异构体或其对映异构体的混合物.
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述的双重a/y PPAR激动剂是 (及>1-{4-5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基1-糾酰基}-2，3-二 氢-Iff-丐l咮-2-甲酸.
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病症 是输尿管和/或胆汁增生、狭窄、糖尿病和非糖尿病中的再狭窄、炎性病症、 不稳定的斑块或与内置分流器、瘘管或导管的插入或修复、动脉或静脉动 脉瘤、吻合术后超常增生和动脉旁路吻合术有关的血管通路机能障碍.
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述的狭窄是冠状动脉和外周动脉 硬化，
8. 如权利要求6所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病症 是糖尿病患者的再狭窄.
9. 一种用于局部给药的药物传递装置，该传递装置包含治疗有效量的 双重PPARa/y激动剂化合物或其可药用的盐。
10. 如权利要求9所述的药物传递装置，其中所述的装置是移植片固 定模。
11. 如权利要求10所述的装置，其中所述的双重PPARa"激动剂化 合物是(及_>-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噍唑-4-基甲氧基-苯磺酰 基}-2,3-二氢-1好-丐1咮-2-甲酸。
12. 如权利要求9所述的药物传递装置，该传递装置还包括将所述化 合物与治疗有效量的其它治疗剂 一起进行给药。
13. 如权利要求12所述的装置，其中所述的其它治疗剂是抗器官排斥 药、细胞周期抑制剂、PDGF/酪氨酸激酶抑制剂、二膦酸盐或酯、抗炎的 甾族化合物或非甾族化合物、醛甾酮受M抗剂、搭甾酮合酶抑制剂、MMP 抑制剂、糜蛋白酶抑制剂；刺激(NO)的释放的化合物或NO供体、抗氧剂、 非甾体抗炎药、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、肝素或类肝素药、直接 凝血酶抑制剂、凝血因子Xa抑制剂、因子VIIa抑制剂、GP2B/3A、溶纤 维蛋白药、PAI-1抑制剂、ACAT抑制剂、Lp-PLA2抑制剂、HMG~CoA 还原酶抑制剂、胆固醇醋转移酶蛋白抑制剂、纤维粘连蛋白抑制剂、玻璃 粘连蛋白抑制剂、血小板嘌呤受体拮抗剂或MCP1抑制剂，
14. 一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症的方法，该方法包括 给需要的哺乳动物使用如权利要求11所述的装置.
15. 如权利要求14所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病 症是输尿管和/或胆汁增生、狭窄、糖尿病和非糖尿病中的再狭窄、炎性病 症、不稳定的斑块或与内置分流器、瘘管或导管的插入或修复、动脉或静 脉动脉瘤、吻合术后超常增生和动脉旁路吻合术有关的血管通路机能障碍。
16. 如权利要求15所述的方法，其中所述的狭窄是冠状动脉和外周动 糾化。
17. 如权利要求15所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病 症是糖尿病患者的再狭窄。
全文摘要
本发明涉及双重PPAR激动剂化合物的应用和包含该类化合物的传递装置。所述化合物被用作治疗和/或预防VSMC增生(例如狭窄和再狭窄，尤其是糖尿病患者的再狭窄)的药物。
文档编号A61L31/16GK101102764SQ200680002087
公开日2008年1月9日 申请日期2006年1月17日 优先权日2005年1月18日
发明者D·S·科恩 申请人:诺瓦提斯公司