专利名称：Pde-5抑制剂的静脉注射制剂的制作方法
PDE-5抑制剂的静脉注射制剂
本发明涉及PDE抑制剂的静脉注射给药形式的新应用及为此的新 药物制剂。
已知PDE尤其是PDE 5抑制剂是有效的活性药物成分，且可用于 治疗疾病。因此，例如化合物伐地那非及其生理学可接受的盐，其具 有系统名{2-乙氧基-5- [4-乙基-l-哌嗪基)磺酰基]苯基} -5-甲基-7-丙基咪唑[5， l-f]三溱-4(3H)酮，描述在例如W099/24433中。其它的 PDE 5抑制剂为
西地那非，他达拉非，
DA8159: 5-[2-丙氧基-5-(l-甲基-2-吡咯烷基乙氨基磺酰基)苯 基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4， 3-d)嘧啶-7-酮的对映 异构体，如在W02001098304中描述的，
TA 1790: Avanafil， (S)-2-(2-羟甲基-l-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基-节氨基)-5-[(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶
EMD-221829: 4-{4-[ (3-氯-4-甲氧苯曱基)氨基][l]苯并噻吩并 [2， 3-d]嘧啶-2-基)环己基羧酸乙醇胺盐
QAD-171A，如在W000177110中描述的，
PT131和
ABT724: 2-[ (4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)甲基]-lH-苯并咪唑。 如西地那非以及他达拉非一样，伐地那非通过对PDE 5的抑制作 用抑制了 cGMP的细胞内降解。结果是，NO活化导致细胞内cGMP水平 提高。迄今为止，已经描述了下述机理用于治疗勃起功能障碍和用 于治疗和预防其它障碍比如高血压、神经元高血压、稳定的和不稳定 的心绞痛、外周性和心脏脉管障碍、心律失常，用于治疗血栓栓塞障 碍和局部缺血比如心肌梗死、中风、短暂性缺血性发作、心绞痛、外 周血液流动能力降低，用于预防血栓溶解治疗后再狭窄、经皮腔内血 管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和分流术 (Bypass)。
除了这些已知的用途，现在已经发现PDE 5抑制剂可用于治疗许 多其它障碍，迄今为止，还没有怀疑由PDE 5抑制剂治疗这些障碍的 可能性，尤其是当各种化合物以静脉注射提供时。
尤其是当PDE抑制剂以静脉注射提供时，磷酸二酯酶在不同的细 胞、组织和器官中不同表达，以及这些酶的不同亚细胞定位使得能够
实现各种cGMP调节的过程的选择性定位(adressierung)。因此，本 发明的制剂适于预防和/或治疗其中cGMP的浓度增加为有益的障碍， 即，与cGMP调节过程有关的障碍(通常仅仅称为cGMP相关性疾病)。 而且，PDE 5抑制剂增强了物质比如例如EDRF (内皮衍生的松弛因 子)、ANP (心房利钠肽)、硝基血管扩张剂和所有其它物质的效果，所 述其它物质为与磷酸二酯酶抑制剂相比以不同的方式增加cGMP浓度的物质。
特别地，现在，以本发明的输注制剂形式给药PDE 5抑制剂后也 能治疗心血管障碍。实例为高血压、心力衰竭、肺动脉高血压、硝 酸盐诱导的耐受性、神经元高血压、稳定的和不稳定的心绞痛、外周 性和心脏脉管障碍、获得或改善预处理效果、心脏局部缺血、急性心 肌梗死、再灌注损伤(特别心肌梗死之后的)、心律失常、血栓栓塞 障碍和局部缺血比如心肌梗死、冠心病、中风、瞬时发作和缺血性发 作、心绞痛、外周血液流动能力降低、Raynaud' s综合症和间歇性跛 行。它们进一步适于预防血栓溶解治疗后再狭窄、经皮腔内血管成形 术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)等。
包含PEDE 5抑制剂的本发明的输注制剂可进一步用于治疗泌尿生 殖系统障碍比如前列腺肥大、失禁、膀胱障碍、勃起功能障碍、阴茎 异常勃起、Peyronie' s疾病、早产、早泄、男性不育症、精子活力 不足、痛经、多嚢卵巢综合征、失禁(例如欲望性尿失禁)、急性和慢 性肾衰竭、肾综合症、肾小球病、肾炎、tubulointestinal障碍、 glomuleropathy、女性不育、女性性功能障碍和女性性唤起损害。在 生殖医学中应用也有可能，例如，用于促进卵细胞、受精卵、胚胎或 胎儿的生长和提高其存活率，用于增加早产儿体重，用于增加哺乳动
物特别是在人类中的产奶量，用于早产和先兆子痫。
其它的应用领域为治疗和/或预防知觉、注意力集中、学习和/或
记忆力损害，尤其是如果所述损害是痴呆引起的。根据本发明使用的 制剂为特别适于改善认知损害后知觉、注意力集中、学习或记忆力， 如特别地存在于病症/疾病/综合症中的那些，比如"轻度认知缺陷"、 老龄化相关的学习和记忆力损害、老龄化相关的记忆力损失、血管性 痴呆、颅脑创伤、中风、中风后出现的痴呆("中风后痴呆")和外伤 后颅脑创伤。所述用途为也可以用于治疗与学习和记忆力问题有关的 儿童注意力集中的损害、阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、 具有额叶变性的痴呆，包括Pick' s综合症、帕金森病、渐进性核麻 痹、具有皮质基底节变性的痴呆、Amyolateralsklerose(ALS)、 Huntingtonscher疾病、多发性硬化症、丘脑变性病(thalamischer Degeneration) 、 Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、具有痴呆的精 神分裂症或Korsakoff-精神病、治疗抑郁症、健忘症、意识障碍、孤 独症、说话障碍、Lennox综合症和癫痫症。
包含PDFE 5抑制剂的本发明的静脉注射制剂还可以用于治疗或预 防眼部障碍比如青光眼，尤其是急性青光眼、中枢性视黄醛或后部睫 状体(zilliar)动脉闭塞、中枢性视黄醛静脉闭塞、视神经病比如前 部缺血性视神经病和青光眼视神经病和黄斑变性。
其它的应用领域为糖尿病、胰岛素耐受性、高血糖、糖尿病性胃轻 瘫、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病 性坏疽、结节性肾小球硬化、糖尿病性皮肤病、糖尿病性关节病、糖 尿病性皮肤病变和糖尿病性白内障。
PDE 5抑制剂的本发明的静脉注射制剂也适于治疗下述障碍胃和 食管蠕动的损害、肝脏障碍比如例如肝硬化、门静脉高压症、胰腺炎、 炎症性肠病(例如Crohn疾病和溃疡性结肠炎)、胃能动性的损害，也 用于支持和促进肝外科切除术后肝再生或肝癌，以及用于抑制食管肌 肉的收缩(例如胡桃夹食管、痉挛性食管障碍)。
还可以使用本发明的制剂来预防和/或治疗骨质疏松症、牛皮裤、 癌症、嚢性纤维化、脱发、疼痛、耳鸣、突发性听力丧失、C0PD、哞 喘、支气管炎和变应性鼻炎、纤维变性障碍、动脉硬化、白血病(例如 慢性淋巴细胞性白血病)、血小板粘附和与肾缺血有关的聚集、失弛緩 症、高血压性LES、狼疮、硬皮病、毛发损失或落发、多发性硬化症和 类风湿性关节炎、过敏症、骨质疏松症、自身免疫疾病、恶病质、高 脂血症和血脂异常症，及偏头痛。
本发明的另一方面提供了可以静脉注射给药PDE 5抑制剂尤其是 伐地那非的制剂。
伐地那非和其生理学可接受的盐的溶液为在W099/24433中描述。 对于其制备而言，治疗活性化合物据称以占最终混合物0. 5至90%重量 的的浓度存在。然而，已经出现的问题是伐地那非在适中溶解度低和 在多种有机溶剂中的不稳定性阻碍了常规制剂伐地那非以获得可用于 静脉注射的制剂。而且，活性成分在制剂中的所述浓度仅允许活性成 分的快速静脉注射供给品，例如如以极低的输注比率快速浓注或输 注
根据本发明，当将0. 0004至0. 1《(m/v)的PDE抑制剂以游离碱或 盐形式溶解在含水溶剂中，可获得易于操作和良好耐受性的可静脉注
射应用的PDE 5抑制剂(比如伐地那非)的制剂。在此，特别优选的 溶液为除了 PDE抑制剂之外还含有酸的溶液。其中，从l:O. 9至 1: 2. O(PDE抑制剂酸)的摩尔比率为特别优选的。当PDE抑制剂以盐 形式应用时，减少了加入酸的量，较少量为为了形成盐所使用的量。 在多质子酸的情况下，根据相应的离解阶段的酸强度，视需要可用酸 的规定量除以每分子酸释放的质子数。
与迄今公开的制剂例如伐地那非的制剂相比，本发明的输注溶液具 有如下优点在肠胃外给药后的良好耐受性、实际上立即积累的有效 血浆浓度、药物供应的可控性好，所述可控性是因为如果出现不需要 的副作用可减少输注比率。特别的优点表示为给药本发明的制剂后非 常高的生物利用度，出人意外地是其比口服给药片剂高6至7倍。
特别地，为了制备本发明的溶液，将PDE 5抑制剂以非晶态的、 晶体的或包含溶剂形式溶于含水溶剂中。这可通过给其中加入一种或 多种酸来实现。适宜的酸的实例为醋酸、己二酸、抗坏血酸、门冬 氨酸、苯磺酸、苯曱酸、柠檬酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、富马酸、 葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、盐酸、乳酸、乳糖酸、马来 酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、硝酸、磷酸、丁 二酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸、正磷酸的单或二酯，例如磷酸甘油 酯。在多元酸的情况下，也有可能使用它们的酸式盐，比如例如硫酸 氢钠或磷酸二氢钠。
此外，还可以向本发明的制剂中加入等渗剂，例如氯化钠、葡萄糖、 果糖、甘露醇、山梨醇、甘油、乙酸盐緩冲剂、杼檬酸盐緩冲剂、磷 酸盐緩冲液或乳酸盐緩冲剂或氨基酸。
可以用所述酸之一，或者如果pH也已经为酸性，用碱比如氬氧化 钠、氨基丁三醇、精氨酸或赖氨酸调节所述制剂的pH。对于本发明的 制剂而言，优选的pH范围为从3至7。
为了改善溶解性，也可以加入可以肠胃外给药的有机溶剂，比如乙 醇、丙二醇或聚乙二醇，加入表面活性剂或聚合物比如聚乙烯吡咯烷 酮、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、克列莫佛、SolutolHS15，加入磷脂和 天然的或取代的环糊精。
本发明的制剂可装填到用于肠胃外给药的已知容器中，例如装填到 由玻璃与塞子制成注射小瓶或输液瓶中，Flexibags或用塑料制成的 其它大体积或小体积容器中，预填充的注射器或卡普耳中。也可通过 吹制-填充-密封法装填到塑料容器中。
为了制备本发明的制剂，例如通过将伐地那非或伐地那非盐与酸、
等渗剂，和视需要的其它助剂溶解在溶剂(通常为水)中。在使用水补
足总量后调节pH，通过过滤通过O. 2nm的滤膜来灭菌，并装填。尽管
本发明的制剂的整体无菌制备过程或冷冻干燥是可能的，但是一般而 言，在最终容器中对装填溶液进行灭菌是优选的，例如在121TC下15 分钟。然而，如果使用不能毫无损害地经受该温度的包装物质，则可 以使用无菌制备，不需要或需要后来可能在低于1211C的温度下的热处 理。
本发明的一个特别的实施方案是浓缩物。为了避免昂贵的运输和大 体积容器的储存，首先制备伐地那非的浓溶液并进行运输。然后，由 使用者制备本发明的输注溶液，例如通过将浓缩溶液加入到标准输注 液中或通过Y形管连续稀释浓缩物。
本发明的输液溶液可以不同方式静脉注射给药，取决于活性成分的 剂量、活性成分的浓度和应用部位。作为快速浓注给药、以重力性静 脉滴注或经由输注管式泵或输注注射器驱动泵入形式给药都是可能 的。输注通常为给药到外周性静脉，但在重症监护病人的情况下也可 以给药到中枢性静脉，在特殊情况下也可以动脉给药。
下述比较实施例l-2表示非根据本发明的制剂，对其作详细描述 以阐述由本发明的制剂获得的优点。
实施例1 (比较例)
非根据本发明的制剂，活性成分浓度为0. 005mg/ml 伐地那非二水合物 0. 005 g
氯化钠 9. OOg
注射用水 991 g
该溶液包含相当大量的不溶解的活性成分，不适于静脉输注。 实施例2 (比较例)
非根据本发明的制剂，含有70%聚乙二醇400 伐地那非二水合物 0.50 g
聚乙二醇400 700 g
注射用水 299.5 g
该溶液是不稳定的。在制备溶液时已经形成6. 5%的伐地那非N-氧 化物。加热消毒所述溶液后，其含量增加至11%。 实施例3
本发明制剂的良好耐受性和优异的生物利用度的稳定西瓜农和生 物学证据
伐地那非盐酸化物三水合物 0.119 g
氯化钠
20%乳酸溶液
2M氢氧化钠溶液，调节pH 使用注射用水，至总量为
1005.1 g
9. 00 g 5. 00 g 4. 0
0至10g
将2 0ml的这种溶液(相当于2mg的伐地那非游离碱)给药于交叉试 验中的12名受试者中的每个，与包含ll. 85mg的伐地那非HC1三水合 物(相当于10mg的伐地那非游离碱)的片剂比较。为了该目的，连续输 注所述溶液约l小时。所述输液的耐受性是良好的。所有观察到的副 作用通常为轻度至中度，且在研究完成后可逆转。仅在一个受试者中 在注射部位观察到轻度反应。根据血浆浓度确定的生物利用度AUC:本 发明的输液剂的为35.4ng化/l(几何平均数)，片剂的为25. 7 p g化/l(几何平均数)。考虑到给药剂量，这显示出输注溶液为生物利用 度为片剂的689%。
也研究了该溶液在6t:、 251C和40TC下经13周的稳定性。在所有 条件下，储存结束时伐地那非的含量最初为0. 100mg/迈l，最后为 0. 099mg/ml。所有降解产物的总量最初为不可检测的(<0. 02%);而且 在6X:下13周后同样为不可检测的(<0. 02%)，在251C下13周后为 <0. 1%，且在401C下13周后为0. 1%。这些值显示出本发明制剂的优良 的稳定性。
在无菌条件下，将O. 268kg的伐地那非二水合物、61.5g的甲磺酸 和25. 9kg的甘露醇溶于174. 7kg的注射用水中。通过过滤灭菌该溶 液，并以1. 6g每份装填在注射小瓶中。所述溶液在该注射小瓶中被冻 干、塞住和巻边。以该形式运输该制剂。然后，使用者重构所述冻干 物，并将其递送入100ml的5%浓度葡萄糖溶液中，使用时所述溶液含 有下述组成
伐地那非二水合物(相当于2. OOmg的伐地那非) 2. 15 mg 曱磺酸 0.492 mg
甘露醇 200 mg
葡萄糖 5.00g 注射用水 96. 6 g
实施例5
将107.4 mg的伐地那非二水合物、27.7mg的酒石酸和9 g的氯 化钠溶于一升的注射用水中。该溶液经杀菌过滤，以2ml量装填在成 品注射器中，并且灭菌。每个成品注射器包含0. 2mg的伐地那非。
实施例4
实施例6
将859mg的伐地那非二水合物和452mg柠檬酸溶于900ml的注射 用水中。然后，用注射用水补足体积至1升。通过O. 2jum的过滤器灭 菌过滤所述溶液，以5. Oml的量装填到小瓶中，在121TC加热杀菌15 分钟。在使用前，加入500ml的5%葡萄糖，并緩慢地输注。
实施例7
将5. 72mg的伐地那非二甲磺酸酯一水合物加入到1000ml的生理 盐水溶液中。过滤灭菌所述溶液，并在无菌条件下，将其以250ml的 量填充到输液瓶中。每个输液瓶均包含lmg的伐地那非。
实施例8
将10g的西地那非，500g的0. 1M盐酸和5kg的葡萄糖溶于96. lkg 的注射用水中，过滤杀菌，并在无菌条件下，将其以100ml的量填充 到输液瓶中。
实施例9
将0. 005kg的他达拉非溶于30kg的聚乙二醇400和30kg的96% 乙醇中。然后，用注射用水补足体积至200升。过滤灭菌所述溶液， 并在无菌地将其以100ml的量装填在输液瓶中。
权利要求
1.一种静脉注射制剂，包含至少一种PDE 5抑制剂或其盐。
2. 权利要求1所述的静脉注射制剂，包含作为PDE 5抑制剂的伐地 那非，他达拉非和/或西地那非和/或其盐。
3. 权利要求1所述的静脉注射制剂，包含作为PDE 5抑制剂的伐地 那非和/或伐地那非的盐。
4. 包含至少一种PDE 5抑制剂的静脉注射制剂用于治疗门静脉高压 症、中风、颅脑创伤、早产、急性肾功能衰竭、急性青光眼、胰 腺炎、突发性听力丧失、耳鸣、失弛緩症和痉挛性食管障碍的用 途。
5. 包含伐地那非、西地那非或他达拉非的静脉注射制剂用于治疗门 静脉高压症、中风、颅脑创伤、早产、急性肾功能衰竭、急性青 光眼、胰腺炎、突发性听力丧失、耳鸣、失弛緩症和痉挛性食管 障碍的用途。
6. 权利要求1至3中任一项所述的静脉注射制剂，包含浓度为0. 005 至0. 1%重量的伐地那非。
7. 权利要求1至4中任一项所述的静脉注射制剂，包含摩尔比率为 1: 0. 9-2. 0的伐地那非和酸。
8. 包含至少一种PDE 5抑制剂的静脉注射制剂用于差别治疗和选择 性处理各种由cGMP调节的过程的用途。
全文摘要
本发明涉及用于静脉注射给药的PDE抑制剂的新药物剂型及其用于治疗疾病的用途。
文档编号A61K31/53GK101102774SQ200680002395
公开日2008年1月9日 申请日期2006年1月5日 优先权日2005年1月15日
发明者F·里茨, H·哈宁, P·塞诺 申请人:拜耳医药保健股份公司