用作肝糖合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶的制作方法

专利名称：用作肝糖合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物，其在结构、药理活性、潜在性、选择性、溶解性、渗透性、代谢稳定性方面有别于现有技术。
本发明涉及式(I)化合物，
及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中 环A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基； R1表示氢；芳基；甲酰基；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基； X表示直接的键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中 n3表示整数值1、2、3或4； n4表示整数值1或2； X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及 X1b直接的键或C1-2烷基； R2表示C3-7环烷基；苯基；4，5，6-或7-元单环杂环，其包含至少一个选自O、S或N的杂原子；苯并唑基或下式基团，
其中-B-C-表示下式二价基团 -CH2-CH2-CH2- (b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)； -X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)； -X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)； -X1-(CH2)n′-CH＝CH-(b-5)； -CH＝N-X1- (b-6)； 其中X1表示O或NR3； n表示整数值0、1、2或3； n′表示整数值0或1； 其中所述R2取代基，如果可能的话，可任意地被选自下述的至少一个取代基取代卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多卤C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子，且所述5-或6-元单环杂环任意地被选自R7或下式基团的取代基取代
其中n2表示整数值0、1、2、3或4； X2表示O、NR3或直接的键； X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R3表示氢；C1-4烷基或C2-4链烯基； R4和R5各自独立地表示氢；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷羰基；金刚烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或
的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R4a和R5a各自独立地表示氢；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子； R6表示任意地被羟基取代的C1-4烷基；多卤C1-4烷基或NR4R5； R7表示卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)n1-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多卤C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN； R8表示羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6； nl表示整数值1或2； 芳基表示苯基或被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基或多卤C1-6烷氧基的取代基取代的苯基，条件是N，3-联苯基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺不包括在内。
本发明还涉及式(I)化合物用于制备预防或治疗由GSK3引起的疾病的药物的用途，其中式(I)化合物为下式化合物，
及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中 环A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基； R1表示氢；芳基；甲酰基；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基； X表示直接的键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中 n3表示整数值1、2、3或4； n4表示整数值1或2； X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及 X1b直接的键或C1-2烷基； R2表示C3-7环烷基；苯基；4，5，6-或7-元单环杂环，其包含至少一个选自O、S或N的杂原子；苯并唑基或下式基团，
其中-B-C-表示下式二价基团 -CH2-CH2-CH2- (b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)； -X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)； -X1-CH2-(CH2)n-X1-(b-4)； -X1-(CH2)n′-CH＝CH-(b-5)； -CH＝N-X1- (b-6)； 其中X1表示O或NR3； n表示整数值0、1、2或3； n′表示整数值0或1； 其中所述R2取代基，如果可能的话，可任意地被选自下述的至少一个取代基取代卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多卤C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子，且所述5-或6-元单环杂环任意地被选自R7或下式基团的取代基取代
其中n2表示整数值0、1、2、3或4； X2表示O、NR3或直接的键； X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R3表示氢；C1-4烷基或C2-4链烯基； R4和R5各自独立地表示氢；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷羰基；金刚烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或
的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R4a和R5a各自独立地表示氢；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子； R6表示任意地被羟基取代的C1-4烷基；多卤C1-4烷基或NR4R5； R7表示卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多卤C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN； R8表示羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6； nl表示整数值1或2； 芳基表示苯基或被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基或多卤C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
正如这里所使用，作为基团或基团部分的C1-2烷基是指含1至2个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如甲基、乙基；作为基团或基团部分的C1-3烷基是指含1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如C1-2烷基中定义的基团及丙基、1-甲乙基；作为基团或基团部分的C1-4烷基是指含1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如C1-3烷基中定义的基团及丁基；作为基团或基团部分的C1-6烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如C1-4烷基中定义的基团及戊基、己基、2-甲基丁基等；作为基团或基团部分的C2-4链烯基是指含2至4个碳原子且含一个双键的直链或支链烃基团，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；作为基团或基团部分的C2-6链烯基是指含2至6个碳原子且含一个双键的直链或支链烃基团，如C2-4链烯基中定义的基团及戊烯基、己烯基等；作为基团或基团部分的C2-6炔基是指含2至6个碳原子且含一个三键的直链或支链烃基团，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C3-7环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；含有至少一个选自O、S或N的杂原子的4，5，6-或7-元单环杂环包括含有至少一个选自O、S或N的杂原子的饱和、部分饱和或芳族4，5，6-或7-元单环杂环；饱和杂环是指只含有单键的杂环；部分饱和杂环是指含有至少一个双键的杂环，条件是环系不是芳族环系；术语芳族是本领域技术人员公知的，且是指4n′+2个电子的环共轭系，其含有6、10、14等个π-电子(

规则；n’为1、2、3等)。
4，5，6-或7-元饱和单环杂环的特例为氮杂环丁烷基、oxetanyl、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢唑基(dihydrooxazolyl)、异噻唑烷基、异唑烷基、二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、二烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌啶基(氮杂环庚三烷基)(azepanyl)、[1，3]二氮杂环庚三烷基、高哌嗪基([1，4]二氮杂环庚三烷基)、[1，2]二氮杂环庚三烷基、氧杂环庚三烷基(oxepanyl)、二氧杂环庚三烷基。
5-或6-元部分饱和杂环的特例为吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基等。
4，5，6-或7-元芳族单环杂环的特例为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
正如这里上文所使用，当与碳原子相连，术语(＝O)形成羰基部分；当与硫原子相连，形成亚砜部分；当所述两个术语与硫原子相连，形成磺酰基。
术语卤素一般是指氟、氯、溴和碘。正如上下文所使用，作为基团或基团部分的多卤C1-4烷基和多卤C1-6烷基是指一个或多个卤素取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基，如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟乙基等。在多卤C1-4烷基和多卤C1-6烷基的定义中，当不止一个卤原子与烷基基团相连时，它们可以相同或不同。
作为如R2定义的术语杂环包括所有可能的异构体形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基。
如果不另外指明，上文提及的杂环可通过适宜的任何环碳或杂原子，与式(I)分子的剩余物相连。由此，例如，当5-或6-元杂环为咪唑时，其可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
当任何变量(如R4、R5等)在任何组成中出现不止一次时，其定义相互独立。
由取代基画入环系的直线是指键可与环系中任何适宜的环原子相连。例如，对于式(I)基团，所述基团可通过苯基部分的碳原子或通过-B-C-部分的碳原子或杂原子，与式(I)化合物的剩余物相连。
对于治疗用途，式(I)化合物盐是指其中抗衡离子为可药用的那些盐。但是，不可药用的酸或碱盐也可具有用途，如用于制备或纯化可药用化合物。所有的盐，无论其可药用或不可药用，均包括在本发明范围之内。
上文提及的可药用加成盐是指包括该式(I)化合物能够形成的治疗活性非毒性酸加成盐形式。后者可方便地通过利用合适的酸处理得到。所述酸可以是无机酸，如氢卤酸，例如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸羟乙酸、2-羟丙酸、2-过氧丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反地，通过利用碱处理，可将盐形式转化成游离碱形式。
通过利用合适的无机或有机碱处理，含酸性质子的式(I)化合物可转化成其治疗活性非毒性金属或胺加成盐。合适的碱盐形式包括，例如铵盐；碱金属和碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等；有机碱盐，例如伯、仲和叔脂族和芳族胺盐，如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、异丙胺盐、四种丁胺盐异构体、二甲胺盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、二丙胺盐、二异丙胺盐、二正丁胺盐、吡咯烷盐、哌啶盐、吗啉盐、三甲胺盐、三乙胺盐、三丙胺盐、奎宁环盐、吡啶盐、喹啉和异喹啉盐、N，N′-双苄基乙撑二胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇盐、羟基胺盐；以及氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐等。相反地，通过利用酸处理，可将盐形式转化成游离酸形式。
术语加成盐也包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这类形式的实例包括如水合物、醇化物等。
上文使用的术语“季胺”是指式(I)化合物能够通过式(I)化合物中的碱性氮原子与合适的季铵化试剂，如任意取代的烷基卤、芳基卤或芳烷基卤，例如甲基碘或苄基碘反应生成的季铵盐。也可使用其它含有良好；离去基团的反应试剂，如烷基三氟甲磺酸盐、烷基甲磺酸盐和烷基对甲苯磺酸盐。季胺具有带正电荷的氮。可药用抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。选择的抗衡离子可通过利用离子交换树脂引入。
本发明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或几个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
上文使用的术语“立体化学异构形式”是指式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺或生理功能衍生物可具有的所有可能的立体异构体形式。除非其它提及或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包括碱性分子结构的所有非对映异构体和对映异构体，以及基本上不含其它异构体的式(I)各个单独的异构体形式及其N-氧化物、盐、溶剂化物或季胺，也就是其它异构体含量小于10％，优选小于5％，特别优选小于2％，最优选小于1％。特别地，立体异构中心具有R-或S-构型；二价环(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可在所述的双键中具有E-或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构形式显然地包括在本发明范围之中。
有些式(I)化合物也可以其互变异构体形式(如酮-烯醇互变异构)存在。尽管没有在上式中明确表明，但这些形式也被包括在本发明范围之中。
不管在下文何时使用，术语“式(I)化合物”是指也包括其N-氧化物形式、盐、季胺及立体化学异构形式。特别有趣的式(I)化合物是指那些纯立体化学化合物。
本发明第一有趣的实施方案是那些式(I)化合物及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中 环A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基； R1表示氢；芳基；甲酰基；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基 X表示直接的键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中 n3表示整数值1、2、3或4； n4表示整数值1或2； X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及 X1b直接的键或C1-2烷基； R2表示C3-7环烷基；苯基；4，5，6-或7-元单环杂环，其包含至少一个选自O、S或N的杂原子；苯并唑基或下式基团，
其中-B-C-表示下式二价基团 -CH2-CH2-CH2-(b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2-(b-2)； -X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)； -X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)； -X1-(CH2)n′-CH＝CH- (b-5)； -CH＝N-X1- (b-6)； 其中X1表示O或NR3； n表示整数值0、1、2或3； n′表示整数值0或1； 其中所述R2取代基，如果可能的话，可任意地被选自下述的至少一个取代基取代卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多卤C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子，且所述5-或6-元单环杂环任意地被选自R7或下式基团的取代基取代
其中n2表示整数值0、1、2、3或4； X2表示O、NR3或直接的键； X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R3表示氢；C1-4烷基或C2-4链烯基； R4和R5各自独立地表示氢；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷羰基；金刚烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或
的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R4a和R5a各自独立地表示氢；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子； R6表示任意地被羟基取代的C1-4烷基；多卤C1-4烷基或NR4RR5； R7表示卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多卤C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN； R8表示羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6； nl表示整数值1或2； 芳基表示苯基或被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基或多卤C1-6烷氧基的取代基取代的苯基； 条件是当环A为苯基，X为直接的键且R2为苯基时，所述R2苯基必须被取代，特别地，当X为直接的键且R2为苯基时，所述R2苯基必须被取代。
本发明第二有趣的实施方案那些式(I)化合物，其中 环A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基； R1表示氢或C1-6烷基； X表示直接的键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中 n3表示整数值1、2、3或4； n4表示整数值1或2； X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及 X1b直接的键或C1-2烷基； R2表示C3-7环烷基；苯基；4，5，6-或7-元单环杂环，其包含至少一个选自O、S或N的杂原子；苯并唑基或下式基团，
其中-B-C-表示下式二价基团 -CH2-CH2-CH2-(b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2-(b-2)； -X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)； -X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)； -X1-(CH2)n′-CH＝CH-(b-5)； -CH＝N-X1- (b-6)； 其中X1表示O或NR3； n表示整数值0、1、2或3； n′表示整数值0或1； 其中所述R2取代基，如果可能的话，可任意地被选自卤素的至少一个，特别是1、2或3个取代基取代；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自卤素、羟基、氰基、羧基、NR4R5、C(＝O)NR4R5、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基的取代基取代；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基；C1-4烷氧基C1-6烷氧基；氰基；羧基；C(＝O)NR4R5；-S(＝O)nl-R6；芳基C1-4烷氧基；或5-或6-元杂环，其含有至少一个选自O、S或N的杂原子，且所述5-或6-元杂环任意地被至少一个选自R7的取代基取代。
本发明有趣的第三实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中 R2表示C3-7环烷基；苯基；4，5，6-或7-元单环杂环，其包含至少一个选自O、S或N的杂原子； 其中所述R2取代基，如果可能的话，可任意地被选自卤素的至少一个，特别是1、2或3个取代基取代；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自卤素、羟基、氰基、羧基、NR4R5、C(＝O)NR4R5、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基的取代基取代；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基；C1-4烷氧基C1-6烷氧基；氰基；羧基；C(＝O)NR4R5；-S(＝O)nl-R6；芳基C1-4烷氧基。
本发明第四有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中R2表示C3-7环烷基；苯基；4，5，6-或7-元单环杂环，其包含至少一个选自O、S或N的杂原子；苯并唑基或式(a-1)基团，其中所述R2取代基被至少一个选自被NR4R5取代的C1-6烷基的取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自被NR4R5取代；被NR4R5取代的多卤C1-6烷基；被NR4R5取代的C1-6烷氧基；被NR4R5取代的多卤C1-6烷氧基；或NR4R5。
本发明第五有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中R2表示C3-7环烷基或苯基；特别是苯基；其中所述R2取代基，如果可能的话，可任意地被选自卤素的至少一个，特别是1、2或3个取代基取代；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自卤素、羟基、氰基、羧基、NR4R5、C(＝O)NR4R5、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基的取代基取代；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基；C1-4烷氧基C1-6烷氧基；氰基；羧基；C(＝O)NR4R5；-S(＝O)nl-R6；芳基C1-4烷氧基。
本发明第六有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中 R3表示氢； R4和R5各自独立地表示氢；任意地被C1-4烷氧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷羰基；金刚烷基羰基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷基、NR4aR5a或C(＝O)NR4aR5a取代。
R6表示C1-4烷基，其任意地被羟基或NR4R5取代。
本发明第七有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中环A表示苯基或吡啶基，特别是苯基。
本发明第八有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中X表示直接的键。
本发明第九有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中R1表示氢。
本发明第十有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中R2表示任意取代的苯基，特别是取代苯基，更特别是被一个取代基取代的苯基。
本发明第十一有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中R2表示被至少一个取代基取代的苯基，特别是被选自卤素的一个取代基取代的苯基；任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基或NR4R5的取代基取代的C1-6烷基。
本发明第十二有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中R2取代基被一个取代基取代，且优选所述取代基位于邻位或对位。
本发明第十三有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中R4和R5各自独立地表示氢；任意地被C1-4烷氧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷基-羰基；金刚烷基羰基。
本发明第十四有趣的实施方案是式(I)化合物或其上文提及的作为有趣实施方案的任何子类，其中 环A表示苯基； R1表示氢； X表示直接的键； R2表示任意地被卤素取代的苯基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基或NR4R5取代，其中R4、R5各自独立地表示氢；任意地被C1-4烷氧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷基-羰基；金刚烷基羰基。
式(I)化合物可通过将式(II)中间体与式(III)中间体在适宜的溶剂如(CH3)2N-C(＝O)H，二甲亚砜，醇类如CH3-O-CH2-CH2-OH、2-丙醇等中，任意地在存在适宜碱如N，N-二异丙基乙胺、NaH或2，6-二甲基吡啶的条件下反应制得。溶剂特别是二甲亚砜或CH3-O-CH2-CH2-OH。

式(I)化合物也可通过在存在亚硝酸盐如NaNO2，适宜的酸如盐酸如6N HCl或1N HCl和/或乙酸等，及任意存在适宜溶剂如水的条件下环化式(IV)中间体制得。

上述反应也可用于制备其中R表示被氨基羰基取代的苯环的式(I)化合物，所述化合物由式(I-a)表示，由其中R2表示被咪唑部分取代的苯环的式(IV)中间体制得，所述中间体由式(IV-a)表示。

式(I)化合物也可通过将式(V)中间体与式(III)中间体在存在适宜溶剂如(CH3)2N-C(＝O)H，二甲亚砜，醇类如CH3-O-CH2-CH2-OH、2-丙醇等中，任意地在存在适宜碱如N，N-二异丙基乙胺、NaH或2，6-二甲基吡啶的条件下反应制得。

在上述反应中，如果需要的话，所得式(I)化合物可根据本领域公知的方法进行分离、纯化，所述方法如萃取、结晶、蒸馏、研磨和色谱法。在式(I)化合物结晶的情况下，其可通过过滤分离。另外，结晶可通过滴加合适的溶剂形成，所述溶剂如水；乙腈；醇类，如甲醇、乙醇；以及所述溶剂的组合。此外，反应混合物也可被蒸发至干，接着通过色谱法(如反相HPLC、快速色谱法等)纯化残留物。反应混合物也可在不进行先前的蒸发溶剂的条件下色谱纯化。式(I)化合物也可通过蒸发溶剂，接着在合适的溶剂中重结晶，所述溶剂如水；乙腈；醇类，如甲醇、乙醇；以及所述溶剂的组合。本领域技术人员能够识别采用何种方法，采用何种最合适的溶剂，其属于能够发现最适宜分离方法的常规实验。
式(I)化合物可进一步地根据本领域公知的基团转化反应，通过式(I)化合物之间的相互转化而制得。
根据将三价氮转化成其N-氧化物形式的本领域公知方法，式(I)化合物可转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应可一般地通过将式(I)起始原料与合适的有机或无机过氧化物反应而进行。合适的无机过氧化物包括如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物；合适的有机过氧化物可包括过氧酸如过氧苯甲酸或卤代过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸，过氧烷醇酸如过氧乙酸，烷基过氧化氢如丁基过氧化氢。适宜的溶剂如水，低级醇类如乙醇等，烃类如苯，酮类如2-丁酮，卤代烃如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
在存在适宜溶剂如二烷和醇如2-丙醇的条件下，通过与酸反应，可将其中R2为被C1-6烷基取代的环系的式(I)化合物，其中C1-6烷基被NHC(＝O)-O-C1-6烷基取代，转化成其中R2取代基为被NH2取代的C1-6烷基取代的环系的式(I)化合物。
在存在H2和适宜催化剂如钯/碳，适宜催化毒物如噻吩溶液，适宜碱如N，N-二乙基乙胺和适宜溶剂如四氢呋喃的条件下，可将其中R2为被卤素如溴取代的环系的式(I)化合物转化成其中所述R2取代基为未取代的式(I)化合物。
在存在适宜溶剂如N，N-二甲亚砜的条件下，通过与式碱金属+-S-C1-6烷基，如Na+-S-C1-6烷基反应，可将其中R2为被卤素取代的环系的式(I)化合物转化成其中R2为被C1-6烷硫基取代的环系的式(I)化合物。在存在适宜溶剂如醇类，如乙醇的条件下，与适宜的氧化剂如过氧化物，如3-氯过氧苯甲酸反应，可将上述后一化合物转化成其中R2为被C1-6烷基-S(＝O)-取代的环系的式(I)化合物。
在存在适宜溶剂如四氢呋喃、水、乙腈、氯仿及任意地存在适宜碱如N，N-二乙基乙胺的条件下，通过与适宜的卤化剂如Br2或1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮二环[2，2，2]辛烷双[四氟硼酸]反应，可将其中R2为未取代环系的式(I)化合物转化成其中R2为被卤素取代的环系的式(I)化合物。
在存在适宜溶剂如N，N-二甲基乙酰胺和适宜碱如N，N-二乙基乙胺的条件下，通过与W1-S(＝O)2-NR4R5，其中W1表示适宜的离去基团如卤原子，如氯，反应，可将其中R2为被NH2取代的环系的式(I)化合物其中R2为被NH-S(＝O)2-NR4R5取代的环系的式(I)化合物。
在存在适宜溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的条件下，通过与N，N-二乙基乙胺反应，可将其中R1为氢的式(I)化合物其中R1为乙基的式(I)化合物。
通过与N，N-二甲基甲酰胺反应，可将其中R2为被C(＝O)-C1-6烷基取代的环系的式(I)化合物转化成其中R2为被C(＝O)-N(CH3)2取代的环系的式(I)化合物。
本发明有些式(I)化合物和有些中间体组成了立体化学异构形式的混合物。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式可通过应用本领域公知的方法获得。例如，非对映异构体可通过物理方法分离，如选择性结晶或色谱技术如逆流分配法、液相色谱法等。对映体可由外消旋混合物，根据下述方法获得首先，利用适宜的拆解试剂如手性酸，将所述外消旋混合物转化成非对映盐或化合物的混合物；然后物理分离所述非对映盐或化合物的混合物，例如通过选择性结晶或色谱技术如液相色谱法等方法；最后将所述分离的非对映盐或化合物转化成相应的对映体。纯立体化学异构形式可由合适的中间体和起始原料的纯立体化学异构形式获得，条件是干涉反应立体定向发生。
分离式(I)化合物和中间体的对映体形式的另外的方法包括液相色谱法，特别是利用手性稳态相的液相色谱法。
应当可以理解，在上下文的制备中，反应产物可由反应介质分离，如果必要的话，可根据本领域一般公知的方法进一步纯化，如萃取、结晶、蒸馏、研磨和色谱纯化。有些中间体和起始原料是公知化合物，可以市购或根据本领域公知的方法制备。
在存在适宜溶剂如水和适宜酸如乙酸的条件下，式(II)中间体可通过将式(VI)中间体与适宜的氧化剂如KMnO4反应制得。另外适宜的氧化剂为间-氯过苯甲酸，在适宜的溶剂中，如CH2Cl2和醇如甲醇的混合物或CH2Cl2，任意地在存在吗啉代甲基苯乙烯HL树脂和(聚苯乙烯基甲基)三甲基二碳酸铵树脂的条件下。其它适宜的氧化剂为H2O2水合溶液，在存在适宜酸如乙酸条件下。

在存在适宜氧化剂如间-氯过苯甲酸，适宜溶剂如CH2Cl2和醇类如甲醇等，任意地存在吗啉代甲基苯乙烯HL树脂和(聚苯乙烯基甲基)三甲基二碳酸铵树脂的条件下，其中包含R2的环系被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基被NR4H取代，所述R2由-R2-(CH2)1-6-NR4H表示，所述中间体由式(II-a)表示的式(II)中间体可通过将其中包含R2的环系被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基被NH2取代，所述R2取代基由-R2-(CH2)1-6-NH2表示，所述中间体由式(VI-a)表示的式(VI)中间体与其中W1表示适宜离去基团如卤素，例如氯的式(VII)中间体反应制得。

式(VI)中间体可通过式(VIII)中间体与亚硝酸盐如NaNO2、适宜溶剂如水和适宜酸如任意地与乙酸一起的6N或1N盐酸等反应制得。

在存在适宜溶剂如水的条件下，式(VI-a)中间体可通过将式(VI-b)中间体与适宜酸如HCl等反应制得。

在存在适宜溶剂如四氢呋喃和适宜碱如N，N-二乙基乙胺条件下，式(VI-a)中间体可通过与C1-6烷基-O-C(＝O)-O-C(＝O)-O-C1-6烷基反应，转化成其中包含R2的环系被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基被NH-C(＝O)-O-C1-6烷基取代，所述R2由-R2′-(CH2)1-6-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基表示，以及所述中间体由式(VI-c)表示的式(VI)中间体。

在存在适宜催化剂如铂/碳或钯/碳，任意的适宜催化毒物如噻吩溶液，适宜溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或适宜的醇如甲醇或其混合物，以及任意存在适宜碱如N，N-二乙基乙胺的条件下，可将其中R2为被卤素如溴取代的环系的式(I)化合物转化成其中所述R2取代基为未取代的式(I)化合物。式(VIII)中间体可通过将式(IX)中间体与适宜的还原剂如H2反应制得。

在存在于水中的Na+-S-CH3条件下，式(IX)中间体可通过式(X)中间体，其中W2表示适宜的离去基团如卤素，反应制得。

在存在Na+-S-CH3和适宜溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物，任意地存在适宜碱如N，N-二异丙基乙胺的条件下，式(IX)中间体也可通过将式(XI)中间体与式(XII)中间体，其中W2如上文定义，反应制得。

在存在H2，适宜的催化剂如铂/碳，适宜的催化毒物如噻吩溶液和适宜溶剂如醇类，如甲醇的条件下，其中X表示直接的键，所述中间体由式(XI-a)表示的式(XI)中间体可通过还原式(XIII)中间体制得。另外，还原反应可在存在Fe和氯化铵溶液的条件下进行。

在存在适宜碱如氢化钠的条件下，其中包含R2的环系被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基被C1-4烷氧基C1-4烷氧基取代，所述R2取代基由-R2-(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-O-C1-4烷基表示且所述中间体由式(XIII-a)表示的式(XIII)中间体可通过将其中W3表示适宜的离去基团如卤素，例如氯等的式(XIV)中间体与式(XV)中间体反应制得。

在适宜的催化剂如铂/碳或钯/碳，任意的适宜催化毒物如噻吩溶液，适宜溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N.N-二甲基甲酰胺或适宜的醇类如甲醇，以及任意地存在适宜碱如N，N-二乙基乙胺的条件下，其中R1表示氢所述中间体由式(III-a)表示的式(III)中间体可通过将式(III-b)中间体与适宜的还原剂如H2反应制得。

在存在适宜的催化剂如铂/碳或钯/碳，任意地存在适宜的催化毒物如噻吩溶液，任意地存在NH2-NH2，存在适宜溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或适宜的醇类如甲醇、乙醇等，以及任意存在适宜碱如N，N-二乙基乙胺的条件下，式(IV)中间体可通过利用适宜的还原剂如H2还原式(XVI)中间体制得。

在存在适宜溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或醇类如乙醇等，任意地存在适宜碱如N，N-二异丙基乙胺的条件下，式(XVI)中间体可通过将其中W4表示适宜的离去基团如卤素，例如氯等的式(XVII)中间体与式(XI)中间体反应制得。

在存在适宜碱如N，N-二异丙基乙胺或N，N-二乙基乙胺，以及任意地存在适宜溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷的条件下，式(XVI)中间体也可通过将其中W2表示如上文定义的适宜离去基团的式(XVIII)中间体与式(III)中间体反应制得。

在存在适宜碱如N，N-二异丙基乙胺和适宜溶剂如N，N-二甲基乙酰胺N，N-二甲基甲酰胺或CH2Cl2的条件下，其中R2-X-NH-和
表示由Ra-NH-表示的相同取代基，所述中间体由式(XVI-a)表示的式(XVI)中间体可通过将其中W2如上文定义的式(XII)中间体与Ra-NH2反应制得。

在存在适宜溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的条件下，式(XVI)中间体也可通过将式(III)中间体与式(XI)中间体和式(XII)中间体反应制得。

其中W4表示氯，所述中间体由式(XVII-a)表示的式(XVII)中间体可通过将式(XIX)中间体与POCl3反应制得。

在存在适宜溶剂如四氢呋喃和水或CH3-O-(CH2)2-OH，以及任意地存在适宜碱如N，N-二异丙基乙胺的条件下，式(XIX)中间体可通过将式(III)中间体与其中W5表示适宜的离去基团如卤素，例如氯的式(XX)中间体反应制得。

在存在适宜溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、CH2Cl2或1，4-二烷，以及任意地存在适宜碱如N，N-二异丙基乙胺的条件下，式(XVIII)中间体可通过将式(XI)中间体与式(XII)中间体反应制得。

在存在亚硝酸盐如NaNO2，适宜酸如盐酸，例如6N HCl或1N HCl和/或乙酸等，任意地存在适宜溶剂如水的条件下，式(V)中间体可通过环化式(XXI)中间体制得。

在存在适宜的催化剂如铂/碳，存在适宜的催化毒物如噻吩溶液，存在适宜溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或适宜的醇类如甲醇、乙醇等，以及在存在适宜碱如N，N-二乙基乙胺的条件下，式(XXI)中间体可通过利用适宜的还原剂如H2还原其中W2表示卤素，所述中间体由式(XVIII-a)表示的式(XVIII)中间体制得。

在存在适宜溶剂如CH2Cl2及适宜碱如N，N-二甲基苯胺的条件下，式(XVIII-a)中间体可通过将式(XI)中间体与其中W2表示卤素，所述中间体由式(XII-a)表示的式(XII)中间体反应制得。

式(I)化合物抑制肝糖合酶激酶3(GSK3)，特别是肝糖合酶激酶3α(GSK3α)和/或肝糖合酶激酶3β(GSK3β)。它们是选择性肝糖合酶激酶3抑制剂。由于其特征在于特异性引起的更大效力和更低毒性，特定的抑制剂化合物优于治疗剂。GSK3的同义词包括τ蛋白质激酶I(TPK I)、FA(因子A)激酶、激酶FA和ATP-柠檬酸盐溶解酶激酶(ACLK)。
如上文所述，肝糖合酶激酶3(GSK3)，其以两种异构形式存在，即GSK3α和GSK3β，是一种脯氨酸-定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，起先是以一种能够使肝糖合酶磷酸化的酶被确定出来的。但是，人们已经揭示出GSK3在体外可磷酸化众多蛋白质，如肝糖合酶、磷酸酶抑制剂I-2、cAMP-依赖的蛋白质激酶II-型亚组、磷酸酶-1G-亚组、ATP-柠檬酸裂解酶、乙酰基助酶A酸酶、髓磷脂碱性蛋白质、微管相关蛋白质、神经细丝蛋白、N-CAM细胞粘连分子、神经生长因子受体、c-Jun转录因子、JunD转录因子、c-Myb转录因子、c-Myc转录因子、L-Myc转录因子、腺瘤状结肠息肉病肿瘤抑制基因蛋白质、τ蛋白质和β-联蛋白。
上文指明的可被GSK3磷酸化的蛋白质的多样性表明，GSK3与细胞中的许多代谢和调节过程有关。
GSK3抑制剂因此可用于预防或治疗由GSK3活性引起的疾病，如两极神经细胞障碍(特别是狂躁抑郁症)、糖尿病、阿尔茨海姆疾病、白血球减少症、FTDP-17(与帕金森疾病相关的额颞骨痴呆症)、皮质基底恶化、进行性核上瘫痪、多发性系统萎缩、皮克病、C型尼曼-皮克病、Pugilistica痴呆、仅具有混乱状态的痴呆、具有混乱状态和钙化的痴呆、唐氏综合征、肌紧张营养失调、关岛帕金森神经机能障碍-痴呆综合征、与艾滋病有关的痴呆、脑炎后帕金森神经机能障碍、与混乱状态有关的锯天牛疾病、亚急性硬化全脑炎、前叶变性(FLD)、嗜银谷物疾病、亚急性硬化全脑炎(SSPE)(中枢神经系统病毒性传染后期并发症)、炎性疾病、抑郁症、癌症、皮肤病如光秃、神经保护、精神分裂症、疼痛，特别是神经疼痛。GSK3抑制剂也可用于抑制精子的运动，因此可用作男性避孕品。特别地，本发明化合物可用于预防或治疗阿尔茨海姆疾病；糖尿病，特别是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)；两极神经细胞障碍；癌症；疼痛，特别是神经疼痛；抑郁症；炎性疾病。更特别地，本发明化合物可用于预防或治疗糖尿病，特别是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)；疼痛，特别是神经疼痛；抑郁症；炎性疾病。
阿尔茨海姆疾病的主要神经病理标志在于神经元损失、淀粉质纤维和双螺旋丝极(PHF)沉积或神经原纤维混乱(NFT)。混乱形成似乎是异常磷酸化τ蛋白质聚集的结果。这种异常磷酸化作用动摇了神经元细胞构架，导致了轴索传递下降、机能不足和最终的神经元死亡。神经原纤维混乱度已显示出了平行持续时间和阿尔茨海姆疾病的严重性。τ蛋白质磷酸化程度的降低可为神经元提供保护，可预防或治疗阿尔茨海姆疾病，或延缓该疾病的进程。如上文所述，GSK3可使τ蛋白质磷酸化。因此对GSK3具有抑制活性的化合物可用于预防或治疗阿尔茨海姆疾病。
胰岛素调节储存多糖肝糖的合成。肝糖合成的速度限制步骤可通过酶肝糖合酶催化。人们相信，肝糖合酶可通过磷酸化作用得到抑制，胰岛素通过在该酶的磷酸化过程中形成净下降而刺激肝糖合酶。因此，为了活化肝糖合酶，因此胰岛素必须要活化磷酸酶或抑制激酶，或具有二者功能。
人们认为，肝糖合酶是肝糖合酶激酶3的基质，而胰岛素能够灭活GSK3，从而促进肝糖合酶的去磷作用。
除了GSK3至胰岛素诱导的肝糖合成中的作用，GSK3还在胰岛素抵抗中发挥着作用。人们认为，GSK3依赖的胰岛素受体基质-1的磷酸化作用对胰岛素抵抗具有作用。
由此，GSK3抑制可导致肝糖沉积下降，伴随着血糖降低，从而模仿胰岛素的血糖过低作用。GSK3抑制可对处理通常在非胰岛素依赖型糖尿病和肥胖症中观察到的胰岛素抵抗提供另一种疗法。GSK3抑制剂由此可为治疗I型和II型糖尿病提供新的特征。
GSK3抑制剂也可用于预防或治疗疼痛，特别是神经疼痛。
在轴索显微外科术或慢性收缩伤害之后，神经元细胞经凋亡路径死亡，形态学变化与痛觉过敏和/或allodynia有关。凋亡诱导可通过神经营养因子提供下降而触发；通过服用神经营养因子，神经元损失随时间发生正向改变。GSK已显示出涉及诱发凋亡层叠，且营养因子撤退可刺激GSK3凋亡路径。鉴于上述观点，GSK3抑制剂可减弱神经疼痛信号或达到治疗水平。
由于其GSK3抑制性能，式(I)化合物，及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，可用于预防或治疗GSK3引起的疾病，如两极神经细胞障碍(特别是狂躁抑郁症)、糖尿病、阿尔茨海姆疾病、白血球减少症、FTDP-17(与帕金森疾病相关的额颞骨痴呆症)、皮质基底恶化、进行性核上瘫痪、多发性系统萎缩、皮克病、C型尼曼-皮克病、Pugilistica痴呆、仅具有混乱状态的痴呆、具有混乱状态和钙化的痴呆、唐氏综合征、肌紧张营养失调、关岛帕金森神经机能障碍-痴呆综合征、与艾滋病有关的痴呆、脑炎后帕金森神经机能障碍、与混乱状态有关的锯天牛疾病、亚急性硬化全脑炎、前叶变性(FLD)、嗜银谷物疾病、亚急性硬化全脑炎(SSPE)(中枢神经系统病毒性传染后期并发症)、炎性疾病、抑郁症、癌症、皮肤病如光秃、神经保护、精神分裂症、疼痛，特别是神经疼痛。本发明化合物也可用作男性避孕品。一般地，本发明化合物可在热血动物中用于治疗患有由GSK3引起的疾病，或其可在热血动物中用于预防患有由GSK3引起的疾病。更特别地，本发明化合物可在热血动物中用于治疗阿尔茨海姆疾病；糖尿病，特别是II型糖尿病；癌症；炎性疾病；两极神经细胞障碍；抑郁症；疼痛，特别是神经疼痛。更特别地，本发明化合物可在热血动物中用于预防或治疗糖尿病，特别是II型糖尿病；炎性疾病；抑郁症；疼痛，特别是神经疼痛。
鉴于上述药理学性能，式(I)化合物或其子群，及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，可用作药物。特别地，本发明化合物可用于制备用于治疗或预防由GSK3引起的疾病的药物。更特别地，本发明化合物可用于制备用于治疗或预防阿尔茨海姆疾病；糖尿病，特别是II型糖尿病；癌症；炎性疾病；两极神经细胞障碍；抑郁症；疼痛，特别是神经疼痛的药物。甚至更特别地，本发明化合物可用于制备用于治疗或预防糖尿病，特别是II型糖尿病；炎性疾病；抑郁症；疼痛，特别是神经疼痛的药物。
鉴于上述式(I)化合物的效用，本发明提供了治疗或预防患有由GSK3引起的疾病的热血动物，包括人的方法，特别是治疗或预防阿尔茨海姆疾病；糖尿病，特别是II型糖尿病；癌症；炎性疾病；两极神经细胞障碍；抑郁症；疼痛，特别是神经疼痛的方法，甚至更特别是治疗或预防糖尿病，特别是II型糖尿病；炎性疾病；抑郁症；疼痛，特别是神经疼痛的方法。所述方法包括对热血动物，包括人，服用，优选口服有效量式(I)化合物及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式。
本发明还提供了预防或治疗由GSK3引起的疾病的组合物，该组合物包括治疗有效量的式(I)化合物及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，以及可药用载体或稀释剂。
本发明化合物或其子群可制成各种给药目的的药物形式。作为合适的组合物，可包括所有的常用于系统给药药物的组合物。为了制备本发明药物组合物，将作为活性成分的有效量特定化合物，任意地包括其盐形式，与可药用载体充分混合；根据给药所需的不同剂型，载体可以是各种形式。这些药物组合物在单一剂量形式中需要，其特别适用于经口、直肠、皮肤给药，或通过非肠道注射。例如，在制备口服剂型时，对于口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液，可以使用任何常用的药物介质，如水、乙二醇、油类、醇类等；对于粉剂、药丸、胶囊和片剂，可使用固体载体，如淀粉、食糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其服药简便，片剂和胶囊代表了口服剂量单元形式的大多数优点其中明显地需要使用固体药物载体。对于非肠道组合物，可使用的载体包括至少大量无菌水，尽管也包括有助于溶解的其他成分。例如，注射溶液可如此制备，其中包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射乳液，其中可使用合适的液体载体，如悬浮剂等。也包括在使用之前可迅速转化成液体制剂的固体制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任意地包括渗透增强剂和/或适宜的湿润剂，任意地与少量的任何天然添加剂混合，该添加剂不会对皮肤产生较大的伤害。所述添加剂可有助于经皮给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可经各种路径给药，如经皮贴片、点涂、油膏。本发明化合物也可通过本给药领域的方法或剂型经吸入或吹入法给药。由此，一般地，本发明可以溶液、悬浮液或干粉形式对肺部给药。为经口或鼻吸入或吹入法发送溶液、乳液或干粉给药而研制的任何系统均适用于本发明化合物给药。
为了方便给药且剂量均匀，将上述药物组合物制成单位剂量形式是尤其有利的。这里使用的单位剂量形式是指适宜单一剂量的物理离散单元，各单元包含计算能够与药物载体一起产生所需治疗效果的预定量活性成分。这类单位剂量形式的实例是片剂(包括划痕或包衣片剂)、胶囊、药丸、粉剂包装、圆片、栓剂、注射溶液或悬浮液等，及其隔离的多重包装。
本发明化合物是口服活性化合物，优选经口给药。
精确剂量、治疗有效量和给药频次取决于所使用的式(I)化合物、所治疗的特定疾病、所治疗的疾病严重性，特定患者的年龄、性别、障碍范围和一般身体条件，以及个体其他药物治疗，这些是本领域技术人员所公知的。进一步地，根据治疗对象的响应程度和/或本发明化合物处方医生的评价，所述有效日剂量可降低或提高。
当用作预防或治疗阿尔茨海姆疾病的药物时，式(I)化合物可与其他常规用于治疗阿尔茨海姆疾病的药物组合使用，如加兰他敏、多奈派齐、利凡斯的明或9-氨基四氢吖啶。因此，本发明也涉及组合使用式(I)化合物和其他能够预防或治疗阿尔茨海姆疾病的药剂。所述组合可以以药物形式使用。本发明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能够预防或治疗阿尔茨海姆疾病的药剂的产品，作为同时、分开或顺序用于预防或治疗阿尔茨海姆疾病的组合制剂。不同的药物可以单个制剂或与可药用载体组合。
当用作预防或治疗II型糖尿病的药物时，式(I)化合物可与其他常规用于治疗II型糖尿病的药物组合使用，如优降糖、氯磺丙脲、甲磺吡脲、吡磺环己脲、格列喹酮、甲苯磺丁脲、甲福明、阿卡波糖、米格列醇、那格列奈、瑞格列奈、醋磺己脲、格列美脲、格列本脲、妥拉磺脲、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、伊格列酮。
因此，本发明也涉及组合使用式(I)化合物和其他能够预防或治疗II型糖尿病的药剂。所述组合可以以药物形式使用。本发明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能够预防或治疗II型糖尿病的药剂的产品，作为同时、分开或顺序用于预防或治疗II型糖尿病的组合制剂。不同的药物可以单个制剂或与可药用载体组合。
当用作预防或治疗癌症的药物时，式(I)化合物可与其他常规用于治疗癌症的药物组合使用，如铂调和化合物，例如顺铂或卡铂；紫杉烷类化合物，例如紫杉醇或多西他赛；喜树碱类化合物，例如伊立替康或托泊替康；抗肿瘤长春花属生物碱类，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨或卡培他滨；氮芥子气或亚硝基脲烷基化试剂，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、亚硝基脲氮芥或洛莫司汀；抗肿瘤蒽环霉素衍生物类，例如正定霉素、阿霉素或伊达比星；HER2抗体，例如曲妥单抗；抗肿瘤足叶草毒素衍生物类，如足叶乙苷或替尼泊苷；抗雌激素试剂，包括雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，优选三苯氧胺，或另外的托瑞米芬、屈洛昔芬、氟维司群和雷洛昔芬；芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑和伏氯唑；区分试剂，如类维生素A、维生素D和DNA甲基转换酶抑制剂，如5-氮杂胞苷；激酶抑制剂，如黄酮类抗肿瘤药(flavoperidol)甲磺酸伊马替尼或金合欢醇转换酶抑制剂，涂R115777。
因此，本发明也涉及组合使用式(I)化合物和其他能够预防或治疗癌症的药剂。所述组合可以以药物形式使用。本发明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能够预防或治疗癌症的药剂的产品，作为同时、分开或顺序用于预防或治疗癌症的组合制剂。不同的药物可以单个制剂或与可药用载体组合。
当用作预防或治疗两极神经细胞障碍的药物时，式(I)化合物可与其他常规用于治疗两极神经细胞障碍的药物组合使用，如精神安定药、非典型安定药、抗癫痫药、苯并二氮杂卓类、锂盐，如奥氮平、利培酮、卡马西平、丙戊酸盐、托吡酯。
因此，本发明也涉及组合使用式(I)化合物和其他能够预防或治疗两极神经细胞障碍的药剂。所述组合可以以药物形式使用。本发明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能够预防或治疗两极神经细胞障碍的药剂的产品，作为同时、分开或顺序用于预防或治疗两极神经细胞障碍的组合制剂。不同的药物可以单个制剂或与可药用载体组合。
当用作预防或治疗炎性疾病的药物时，式(I)化合物可与其他常规用于治疗炎性疾病的药物组合使用，如类固醇、环氧合酶-2抑制剂、非类固醇抗炎药、TNF-α抗体如乙酰基水杨酸、丁苯羟酸、双氯芬酸钾、舒林酸、双氯芬酸钠、酮咯酸氨丁三醇、托美丁、布洛芬、萘普生、萘普生钠、噻洛芬酸、氟比洛芬、甲芬那酸、尼氟酸、甲氯芬酸盐、吲哚美辛、丙谷美辛、酮洛芬、萘丁美酮、对乙酰氨基酚、吡罗昔康、替诺昔康、尼美舒利、fenylbutazon、曲马多、丙酸倍氯米松、倍他米松、倍乐米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、噻来考昔、罗非考昔、英夫立昔单抗、来氟米特、依那西普、CPH82、甲氨嘌呤、柳氮磺吡啶。
因此，本发明也涉及组合使用式(I)化合物和其他能够预防或治疗炎性疾病的药剂。所述组合可以以药物形式使用。本发明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能够预防或治疗炎性疾病的药剂的产品，作为同时、分开或顺序用于预防或治疗炎性疾病的组合制剂。不同的药物可以单个制剂或与可药用载体组合。
当用作预防或治疗抑郁症的药物时，式(I)化合物可与其他常规用于治疗抑郁症的药物组合使用，如去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性含于血液中的复合胺再摄取抑制剂(SSRI′s)、一元胺氧化酶抑制剂(MAOI′s)、一元胺氧化酶可逆抑制剂(REVIA′s)、含于血液中的复合胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI′s)、去甲肾上腺素激活及特定血清素激活抗抑郁剂(NaSSA′s)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁剂。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂的适宜实例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、瑞波西汀及其可药用盐。
选择性含于血液中的复合胺再摄取抑制剂的适宜实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林及其可药用盐。
一元胺氧化酶抑制剂的适宜实例包括异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰及其可药用盐。
一元胺氧化酶可逆抑制剂的适宜实例包括吗氯贝胺及其可药用盐。
含于血液中的复合胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂的适宜实例包括文拉法辛及其可药用盐。
非典型抗抑郁剂的适宜实例包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮、维洛沙秦、西布曲明及其可药用盐。
其他适宜的抗抑郁剂包括阿地唑仓、阿拉丙酯、安奈普汀、阿米替林/利眠宁组合、阿替美唑、氮杂米安色林、巴嗪谱令、苯呋拉林、二苯美伦、binodaline、比培那醇、溴法罗明、安非他酮、卡罗沙酮、西立氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯伏胺、氮卓尼尔、地阿诺、地美替林、二苯西平、度硫平、曲昔多巴、乙非辛、舒乐安定、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲达品、茚洛秦、依普吲哚、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、米那普令、米氮平、monirelin、奈拉西坦、奈福泮、尼亚拉胺、诺米芬辛、诺氟西汀、奥替瑞林、奥沙氟生、批那西泮、吡吲哚、苯噻啶、利坦色林、咯利普兰、sercloremine、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒哌米德、替尼沙秦、托渣啉酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、维拉必利、维喹啉、齐美定和氟苯比卓及其可药用盐，以及St.John′s植物香草或贯叶连翘及其提取物。因此，本发明也涉及组合使用式(I)化合物和其他能够预防或治疗抑郁症的药剂。所述组合可以以药物形式使用。本发明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能够预防或治疗抑郁症的药剂的产品，作为同时、分开或顺序用于预防或治疗抑郁症的组合制剂。不同的药物可以单个制剂或与可药用载体组合。
当用作预防或治疗疼痛的药物时，式(I)化合物可与其他常规用于治疗疼痛的药物组合使用，如非类固醇抗炎药(NSAIDS)、中枢作用止痛剂。
非类固醇抗炎药的适宜实例包括水杨酸盐，如水杨酸、乙水杨胺、水杨酰胺；对-氨基苯酚衍生物，如扑热息痛、丙帕他莫、芬尼定；氨基苯甲酸盐类，如依托芬那酯、氟芬那酸、甲氧芬那酸、尼氟酸；芳基乙酸类，如阿西美辛、丁苯羟酸、双氯芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美丁、萘丁美酮；芳基丙酸类，如氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸；吡唑啉酮衍生物类，如安乃近、异丙安替比林；吡唑烷-3，5-二酮类，如凯布宗、莫非布宗、羟布宗、苯布宗；芳基磺酰胺类，如伊索昔康、氯诺昔康、比罗昔康、替诺昔康；酮咯酸；丙嗪；Cox-2抑制剂，如塞来考昔、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、罗非考昔。
中枢作用止痛剂的适宜实例包括阿片类激动剂，如吗啡和吗啡喃类衍生物，如吗啡、可待因、乙基吗啡、二乙酰基吗啡、二氢可待因、羟戊甲吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、羟考酮、羟吗啡酮；如哌啶衍生物类，如度冷丁、凯托米酮、芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼；如美沙酮及同源物，例如左美沙酮、左美沙酮乙酸盐、右吗拉胺、右丙氧芬、地芬诺酯、洛哌丁胺、哌腈米特；替利定；曲马多；维米醇。
中枢作用止痛剂的适宜实例包括混合的阿片类激动剂-拮抗剂和部分激动剂，如丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、美普他酚、盐酸纳布啡、烯丙吗啡、喷他佐辛；阿片类拮抗剂，如左洛啡烷、纳洛酮、纳曲酮；非阿片类化合物，如卡马西平、可乐定、氟吡汀、奈福泮。
因此，本发明也涉及组合使用式(I)化合物和其他能够预防或治疗疼痛的药剂。所述组合可以以药物形式使用。本发明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)其他能够预防或治疗疼痛的药剂的产品，作为同时、分开或顺序用于预防或治疗疼痛的组合制剂。不同的药物可以单个制剂或与可药用载体组合。
下述实施例阐明了本发明。
实验部分 下文“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”定义为二异丙基醚，“DMSO”定义为二甲亚砜，“THF”定义为四氢呋喃，以及“DMA”定义为N，N-二甲基乙酰胺。
A.制备中间体化合物 实施例A1 a.制备中间体1
将于DMA(400ml)中的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.05mol)混合物冷却至-20℃，加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.05mol)，然后在-20℃下滴加于DMA(200ml)中的3-氟-苯胺(0.05mol)混合物，反应混合物在-20℃下搅拌2小时。将含中间体1的反应混合物直接用于下一反应步骤。
b.制备中间体2
将于H2O(0.05mol)中的NaSCH3，21％滴加至中间体1(0.05mol)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后将混合物小心注入至H2O中。所得沉淀物搅拌过周末，过滤，洗涤并干燥(真空)。由CH3CN结晶产物，然后将过滤所得沉淀物，洗涤并干燥(真空)，得到中间体2。
c.制备中间体3
在存在于DIPE(4％v/v，5ml)中的噻吩溶液中，利用Pd/C，10％(5g)作为催化剂，氢化于THF(250ml)中的中间体2(根据A1.b制得)(0.07mol)和Et3N(10g)混合物。在摄取H2(3当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液。利用少量的CH3CN，在DIPE中搅拌残留物。过滤并干燥沉淀物。产量12.3g中间体3(70.2％)。在搅拌的同时，利用HCl/2-丙醇酸化滤液。搅拌混合物30分钟。过滤所得沉淀物并干燥。产量5.17g中间体3(25.7％)。
d.制备中间体4
将中间体3(0.08mol)溶解在6N HCl(400ml)和HOAc，p.a.(400ml)混合物中，将其冷却至0-5℃。在30分钟内滴加于H2O(40ml)中的NaNO2(0.1mol)溶液，然后在冰浴中冷却的同时，再搅拌反应混合物30分钟。接着将混合物在室温下搅拌过夜，过滤所得沉淀物，过滤，利用水、2-丙酮冲洗，再用DIPE冲洗，并干燥。产量18.14g中间体4(87％)。
e.制备中间体5
在HOAc(700ml)中搅拌中间体4(15g，0.058mol)，在冰浴中冷却。在冰浴中冷却的同时，在60分钟内滴加于去除矿物质的H2O(300ml)中的KMnO4，p.a.(24g，0.15mol)溶液。混合物在冰浴中搅拌1小时，然后在室温中搅拌2小时。加入重亚硫酸钠，直至颜色改变。在剧烈搅拌的同时，加入EtOAc。将混合物静置过夜。浓缩混合物至体积±50ml。搅拌水合浓缩液，过滤所得沉淀物并干燥。产量11.023g中间体5(64.8％)。
实施例A2 a.制备中间体6
将于DMF(100ml)中的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.047mol)溶液冷却至-50℃，滴加于DMF(50ml)中的3-(甲氧基甲基)苯胺(0.047mol)混合物。然后在-50℃下搅拌混合物4小时，滴加NaSCH3(0.1mol)。在室温下搅拌反应混合物过周末，过滤所得沉淀物，利用H2O洗涤并干燥(真空)，得到中间体6。
b.制备中间体7
在存在噻吩溶液(4％v/v于DIPE中)(2ml)的条件下，利用Pd/C(2g)作为催化剂，氢化于甲醇(150ml)和THF(100ml)中的中间体6(根据A2.a制得)(0.029mol)混合物。在摄取H2(3当量，2181ml)后，过滤催化剂并蒸发滤液。产量9g中间体7。
c.制备中间体8
在室温下，在乙酸p.a.(100ml)中搅拌中间体7(根据A2.b制得)(0.029mol)，加入1N HCl，p.a.(30ml)，然后滴加于H2O(20ml)中的NaNO2(0.03mol)混合物，反应混合物在室温下搅拌1小时。加入H2O(200ml)和饱和NaCl溶液(50ml)，利用EtOAc萃取混合物3次。蒸发有机层，硅胶纯化浓缩液(洗脱梯度CH2Cl2/己烷，50/50至100/0)。收集产物馏分，蒸发溶剂。产量5g中间体8(60％)。
d.制备中间体9
搅拌于CH2Cl2(200ml)中的中间体8(根据A2.c制得)(0.017mol)混合物，在室温下加入3-氯过氧苯甲酸(0.04mol)，然后在室温下搅拌反应混合物，利用计算的NaHCO3/H2O-溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。由CH3CN结晶残留物，过滤所得沉淀物并干燥。产量3.04g(56％)中间体9。蒸发滤液，由H2O/CH3OH结晶残留物，过滤并干燥沉淀物。产量1.086g中间体9(20％)。
根据A2.d制备下列中间体 实施例A3 a.制备中间体10 搅拌于12N HCl，p.a.(100ml)和H2O(去除矿物质)(200ml)中的中间体
(根据A2.b制得)(0.020mol)混合物，并回流6小时，然后反应混合物在室温下搅拌过周末。过滤所得沉淀物并干燥。产量3.61g中间体10(58.5％，m.p.＞260℃)。
根据A2.d，中间体
也进一步反应，得到
b.制备中间体11
在室温下搅拌于CH2Cl2(50ml)中的中间体10(0.005mol)混合物，加入吗啉代甲基聚苯乙烯HL树脂(4mmol/g)(0.020mol；Novabiochem)，在室温下滴加于CH2Cl2(20ml)中的碳氯酸(carbonochloridic acid)乙酯(0.006mol)混合物，在室温下搅拌反应混合物过周末。混合物在玻璃滤纸上过滤，利用CH2Cl2/CH3OH(30ml；80/20)冲洗导出液。向滤液中加入3-氯过氧苯甲酸(0.015mol；70％)，所得混合物搅拌过夜。加入另外的3-氯过氧苯甲酸(1g)，再搅拌混合物8小时，然后加入PS-二碳酸铵净化剂(0.045mol；Novabiochem，3.7mmol/g)，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤净化剂并蒸发滤液，得到中间体11。
根据A3.b制备中间体 实施例A4 a.制备中间体12
在室温下搅拌于THF，p.a.(20ml)中的中间体10(根据A3.a制得)(0.003mol)和Et3N(0.0039mol)混合物，滴加双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(0.0033mol)，然后在室温下搅拌反应混合物过夜，并蒸发溶剂。残留物在H2O中搅拌并干燥。产量1.100g中间体12(100％)。
b.制备中间体13
在室温下搅拌于CH2Cl2(50ml)和CH3OH(5ml)中的中间体12(根据A4.a制得)(0.003mol)混合物，然后滴加3-氯过氧苯甲酸(0.006mol，70％)。在室温下搅拌反应混合物16小时，利用等摩尔的NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。产量1.157g中间体13(95％)。
实施例A5 a.制备中间体14
在存在噻吩溶液(4％v/v，于DIPE中)(1ml)的条件下，利用Pt/C5％(2g)作为催化剂，氢化于Et3N(10ml)和THF(250ml)中的
(根据A2.a制得)(0.036mol)混合物。在摄取H2(3当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液。将残留物收集在最小量的2-丙酮/CH3OH(9/1)中，利用HCl/2-丙醇酸化所得混合物。搅拌混合物过周末，过滤，得到滤液和过滤残留物。干燥过滤残留物。产量8.00g中间体14(72％)。
b.制备中间体15
在室温下搅拌于乙酸p.a.(60ml)和1N HCl，p.a.(20ml)中的中间体14(根据A5.a制得)(0.028mol)混合物，然后滴加于H2O(去除矿物质)(20ml)中的硝酸、钠盐(0.030mol)混合物。在室温下搅拌反应混合物过夜，利用冰水(40ml)稀释，然后过滤。干燥过滤残留物，得到中间体15。
c.制备中间体16
在室温下搅拌于CH2Cl2(80ml)和CH3OH(20ml)中的中间体15(根据A5.b制得)(0.010mol)，滴加3-氯过氧苯甲酸(0.024mol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后加入于H2O中的NaHCO3(0.025mol)混合物，强力搅拌所得混合物。当停止产生气体时，分层，干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发溶剂。利用少量CH3CN搅拌于DIPE中的残留物，然后过滤并干燥沉淀物。产量1.218g中间体16(39％)。
根据A5.c制备下列中间体 实施例A6 a.制备中间体17
利用Pd/C 10％(3g)作为催化剂，氢化于THF(150ml)和CH3OH(150ml)中的中间体
(根据A2.a制得)(0.056mol)。摄取H2(3当量)，过滤催化剂并蒸发滤液。由CH3CN/H2O悬浮残留物，过滤所得产物，洗涤并干燥(真空)。产量4.3g中间体17。
b.制备中间体18
向于乙酸(115ml)中的中间体17(根据A6.a制得)(0.015mol)和1NHCl(0.015mol)溶液中滴加于H2O(17ml)中的NaNO2(0.018mol)混合物，然后在室温下搅拌反应混合物数小时。过滤所得沉淀物，洗涤并干燥(真空)。产量3.6g中间体18。
c.制备中间体19
通过加热，将中间体18(根据A6.b制得)(0.0017mol)溶解在乙酸(35ml)中，滴加H2O2(30％，于H2O中)(0.0044mol)，然后在60℃下搅拌反应混合物过夜，蒸发溶剂。将所得残留物悬浮在DIPE和少量CH3CN中，然后过滤所得沉淀物，洗涤并干燥(真空)。产量0.350g中间体19。
根据A6.c制备下述中间体 实施例A7 a.制备中间体20
在N2下反应将NaH(0.07mol)滴加至于冰浴上冷却的2-甲氧基乙醇(200ml)，然后滴加于2-甲氧基乙醇(q.s.)中的1-(氯甲基)-3-硝基苯(0.058mol)溶液，在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤所得沉淀物并蒸发滤液，得到中间体20。
b.制备中间体21
在存在噻吩溶液(4％v/v，于DIPE中)(1ml)的条件下，利用Pt/C 5％(2g)作为催化剂，氢化于CH3OH(150ml)中的中间体20(根据A7.a制得)(0.050mol)混合物。在摄取H2(3当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液，得到中间体21(就此用于下一反应步骤)。
c.制备中间体22
将于DMF(70ml)中的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.026mol)溶液冷却至-50℃，滴加于DMF(10ml)中的中间体21(根据A7.b制得)(0.026mol)混合物。在所得混合物在-40至-30℃下搅拌2小时，然后冷却至-50℃。滴加NaSCH3(0.052mol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入H2O和CH3CN，然后过滤所得沉淀物，洗涤并干燥(真空)。产量7g中间体22。
d.制备中间体23
利用Pd/C 10％(2g)作为催化剂，在50℃下氢化于CH3OH(250ml)中的中间体22(根据A7.c制得)(0.02mol)混合物。在摄取H2(3当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液。在玻璃滤纸上柱色谱纯化残留物(洗脱梯度CH2Cl2/CH3OH 99/1-＞98/2)。收集产物馏分，蒸发溶剂，得到中间体23(就此用于下一反应步骤)。
e.制备中间体24
将1N HCl(0.016mol)加入到于乙酸(160ml)中的中间体23(根据A7.d制得)(0.016mol)溶液中，然后滴加于H2O(18ml)中的NaNO2(0.018mol)混合物。反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂。在玻璃滤纸上柱色谱纯化残留物(洗脱液CH2Cl2)。收集产物馏分，蒸发溶剂，得到中间体24(就此用于下一反应步骤)。
f.制备中间体25
在室温下，搅拌于CH2Cl2(100ml)中的中间体24(根据A7.e制得)(0.011mol)和3-氯过氧苯甲酸(0.022mol)的混合物过夜，然后加入另外的3-氯过氧苯甲酸(0.022mol)。在室温下搅拌4小时，加入于H2O中的NaHCO3溶液。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。在玻璃滤纸上柱色谱纯化残留物(洗脱液CH2Cl2/CH3OH)。收集产物馏分，并蒸发溶剂。将残留物悬浮在DIPE中，然后过滤所需产物，洗涤并干燥(真空)。产量3g中间体25。
B.制备最终化合物 实施例B1 a.制备化合物1
在80℃下，搅拌于2-甲氧基乙醇(1ml)中的中间体16(根据A5.c制得)(0.0002mol)和苯胺(0.0002mol；99％)混合物2小时，然后允许反应混合物结晶过夜。过滤所得沉淀物并干燥。产量0.053g化合物1(81％；熔点218-222℃)。
b.制备化合物2
在100℃下，搅拌于2-甲氧基乙醇(2ml)中的中间体25(根据A7.f制得)(0.00028mol)和苯胺(0.00055mol)混合物过夜，加入H2O和CH3CN。结晶后，过滤所得沉淀物并干燥(真空)。产量0.0664g化合物2(熔点143℃)。
c.制备化合物3
在100℃下，搅拌于2-甲氧基乙醇(2ml)中的5-甲磺酰基-3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(根据A2.d制得)(0.0002mol)和苯胺(0.0004mol)混合物3小时，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入H2O和少量CH3CN，加热混合物，直至完全溶解，然后冷却至室温。过滤所得沉淀物，洗涤并干燥(真空)，得到化合物3(熔点164℃)。
d.制备化合物4
在100℃下，搅拌于2-甲氧基乙醇(3ml，p.a.)中的5-(甲磺酰基)-3-苯基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶(0.0005mol)和苯胺(0.001mol，p.a.)混合物2小时，利用EtOH(3ml)稀释反应混合物。允许所得混合物在搅拌下结晶，然后过滤所得沉淀物并干燥。产量0.100g化合物4(69％，熔点194-198℃)。
e.制备化合物5
在80℃下，搅拌于2-甲氧基乙醇(3ml)中的中间体13(根据A4.b制得)(0.0003mol)和苯胺(0.0009mol；99％)混合物16小时，然后加入EtOH(2ml)，反应混合物在室温下搅拌。过滤所得沉淀物并干燥。产量0.082g化合物5(65％，熔点196-198℃)。
f.制备化合物6
在120℃下，搅拌于2-甲氧基乙醇(2ml)中的金刚烷-1-羧酸3-(5-甲磺酰基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯甲酰胺(根据A3.b制得)(0.0002mol)和苯胺(0.0004mol)混合物48小时，高效液相色谱纯化粗产物。收集产物馏分，蒸发溶剂。将所得残留物溶解在EtOH中，蒸发溶剂，得到化合物6。
g.制备化合物7
于2-甲氧基乙醇(q.s.)中的N-[3-(5-甲磺酰基-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苄基]-3-甲基-丁酰胺(根据A3.b制得)(0.0002mol)、苯胺(0.0004mol)，高效液相色谱纯化粗产物。收集产物馏分，蒸发溶剂(Genevac)。将所得残留物溶解在CH3OH中，蒸发溶剂(Genevac)，得到化合物7。
实施例B2 制备化合物8
在100℃下，搅拌于DMSO(1.5ml)中的中间体19(根据A6.c制得)(0.00024mol)和苯胺(0.00024mol)混合物3小时，冷却反应混合物，加入H2O和CH3CN。结晶后，过滤所得沉淀物，洗涤并干燥(真空)。产量0.024g化合物8(熔点241℃)。
实施例B3 制备化合物9
在室温下，搅拌于2-丙醇/HCl(6M)(1ml)和二烷/HCl(4M)(3ml)中的化合物5(根据B1.e制得)(0.00015mol)20小时，然后过滤所得沉淀物并干燥。产量0.055g化合物9(94％，熔点＞260℃)。
表1列举了根据上述实施例(Ex.)之一制得的化合物。
表1 C.分新数据 化合物的质量利用LCMS(液相色谱质谱)记录。数据收集在下述表2中。
LCMS条件 HPLC洗脱液是在45℃下，利用柱加热装置，由Waters 600系统提供。柱流分流至Waters 996光电二极管阵(PDA)检测器和Waters-Micromass LCT质谱仪，所述质谱仪带有以正电荷模式工作的电喷电离源。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)中进行，其流速为1.6ml/分钟。三种流动相Three mobile phases(流动相A95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)用于操作洗脱液条件，在3分钟内由100％A至35％B和35％C，在3.5分钟内至50％B和50％，在0.5分钟内至100％B，100％B维持1分钟，并在1.5分钟内利用100％A再平衡。注射体积为10μL。通过由100扫描至1200，获得质谱。毛细管状针的电压为3kV，其源温度维持在120℃。将氮气用作喷雾气体。正电荷模式的锥电压为10V。利用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获得数据。
表2LCMS母体峰和保留时间值 D.药理实施例 利用下述试验测定本发明化合物的药理活性。
在室温下，于含有10mM MgCl2·6H2O、1mM DTT、0.1mg/ml BSA、5％甘油及含有5.7ng/μl GSK3β、5μM生物素化磷酸CREB肽、1μMATP、0.85μCi/ml ATP-P33和适量被试式(I)化合物的100μl 25mM Tris(pH7.4)反应体积中进行GSK3β测定。一小时之后，通过加入70μl Stop混合物(0.1mM ATP、5mg/ml抗生蛋白链菌素包覆的PVT SPA珠，pH11.0)，使反应停止。将与磷酸CREB肽相连的珠粒静置过夜，在微滴定板闪烁计数器中计数珠粒的放射性，并与对照组实验(没有被试化合物)所得的结果进行比较，从而确定GSK3β的抑制百分数。IC50值，即GSK3β被抑制50％时的被试化合物浓度(M)，可通过在存在不同数量的被试化合物的条件下，由上述GSK3β测定得到的剂量响应曲线计算获得。
根据上述GSK3β测定相同的方法，进行GSK3α测定，只是GSK3α的浓度为0.25ng/μl。
表3罗列了本发明化合物上述试验获得的pIC50值(-log IC50(M))的范围(例如pIC50＞8；pIC50范围在7和8之间；pIC50＜7)。
表3
权利要求
1.式(I)化合物，
及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中
环A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
R1表示氢；芳基；甲酰基；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基；
X表示直接的键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中
n3表示整数值1、2、3或4；
n4表示整数值1或2；
X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及
X1b直接的键或C1-2烷基；
R2表示C3-7环烷基；苯基；4，5，6-或7-元单环杂环，其包含至少一个选自O、S或N的杂原子；苯并唑基或下式基团，
其中-B-C-表示下式二价基团
-CH2-CH2-CH2- (b-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)；
-X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)；
-X1-CH2-(CH2)n-X1-(b-4)；
-X1-(CH2)n′-CH＝CH- (b-5)；
-CH＝N-X1-(b-6)；
其中X1表示O或NR3；
n表示整数值0、1、2或3；
n′表示整数值0或1；
其中所述R2取代基，如果可能的话，可任意地被选自下述的至少一个取代基取代卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多卤C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R3；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子，且所述5-或6-元单环杂环任意地被选自R7或下式基团的取代基取代
其中n2表示整数值0、1、2、3或4；
X2表示O、NR3或直接的键；
X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R3表示氢；C1-4烷基或C2-4链烯基；
R4和R5各自独立地表示氢；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷羰基；金刚烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或
的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R4a和R5a各自独立地表示氢；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子；
R6表示任意地被羟基取代的C1-4烷基；多卤C1-4烷基或NR4R5；
R7表示卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多卤C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN；
R8表示羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R3、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6；
nl表示整数值1或2；
芳基表示苯基或被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基或多卤C1-6烷氧基的取代基取代的苯基，条件是N，3-联苯基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺不包括在内。
2.根据权利要求1的化合物，其条件是当环A为苯基，X为直接的键且R2为苯基时，所述R2苯基必须被取代。
3.根据权利要求1的化合物，其条件是当X为直接的键且R2为苯基时，所述R2苯基必须被取代。
4.根据先前权利要求任一的化合物，其中环A为苯基。
5.根据先前权利要求任一的化合物，其中X表示直接的键。
6.根据先前权利要求任一的化合物，其中R1表示氢。
7根据先前权利要求任一的化合物，其中
环A表示苯基；
R1表示氢；
X表示直接的键；
R2表示任意地被卤素取代的苯基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基或NR4R5取代，其中R4、R5各自独立地表示氢；任意地被C1-4烷氧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷基-羰基；金刚烷基羰基。
8.根据先前任一权利要求的化合物用作药物的用途。
9.化合物用于制备预防或治疗由GSK3引起的疾病的药物的用途，其中该化合物为下式化合物，
及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中
环A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
R1表示氢；芳基；甲酰基；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基；
X表示直接的键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中
n3表示整数值1、2、3或4；
n4表示整数值1或2；
X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及
X1b直接的键或C1-2烷基；
R2表示C3-7环烷基；苯基；4，5，6-或7-元单环杂环，其包含至少一个选自O、S或N的杂原子；苯并唑基或下式基团，
其中-B-C-表示下式二价基团
-CH2-CH2-CH2- (b-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)；
-X1-CH2-CH2-(CH2)n-(b-3)；
-X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)；
-X1-(CH2)n′-CH＝CH-(b-5)；
-CH＝N-X1- (b-6)；
其中X1表示O或NR3；
n表示整数值0、1、2或3；
n′表示整数值0或1；
其中所述R2取代基，如果可能的话，可任意地被选自下述的至少一个取代基取代卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多卤C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子，且所述5-或6-元单环杂环任意地被选自R7或下式基团的取代基取代
其中n2表示整数值0、1、2、3或4；
X2表示O、NR3或直接的键；
X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R3表示氢；C1-4烷基或C2-4链烯基；
R4和R5各自独立地表示氢；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷羰基；金刚烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或
的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R4a和R5a各自独立地表示氢；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子；
R6表示任意地被羟基取代的C1-4烷基；多卤C1-4烷基或NR4R5；
R7表示卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多卤C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN；
R8表示羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6；
nl表示整数值1或2；
芳基表示苯基或被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基或多卤C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
10.根据权利要求1至7及权利要求9任一的化合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途，所述疾病包括两极神经细胞障碍(特别是狂躁抑郁症)、糖尿病、阿尔茨海姆疾病、白血球减少症、FTDP-17(与帕金森疾病相关的额颞骨痴呆症)、皮质基底恶化、进行性核上瘫痪、多发性系统萎缩、皮克病、C型尼曼-皮克病、Pugilistica痴呆、仅具有混乱状态的痴呆、具有混乱状态和钙化的痴呆、唐氏综合征、肌紧张营养失调、关岛帕金森神经机能障碍-痴呆综合征、与艾滋病有关的痴呆、脑炎后帕金森神经机能障碍、与混乱状态有关的锯天牛疾病、亚急性硬化全脑炎、前叶变性(FLD)、嗜银谷物疾病、亚急性硬化全脑炎(SSPE)(中枢神经系统病毒性传染后期并发症)、炎性疾病、抑郁症、癌症、皮肤病如光秃、神经保护、精神分裂症、疼痛，特别是神经疼痛。
11.根据权利要求10的化合物用于预防或治疗阿尔茨海姆疾病、糖尿病、癌症、炎性疾病、两极神经细胞障碍、抑郁症、疼痛的用途。
12.一种药物组合物，该组合物包括可药用载体和作为活性成分的治疗有效量权利要求1至7任一的化合物。
13.一种制备权利要求12的药物组合物的方法，其特征在于将治疗有效量的权利要求1至7任一的化合物与可药用载体充分混合。
14.一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于
a)将式(II)中间体与式(III)中间体在适宜的溶剂中，任意地在存在适宜碱的条件下反应，
其中R1、R2、X和环A如权利要求1定义；
b)在存在亚硝酸盐、适宜酸，及任意存在适宜溶剂的条件下，环化式(IV)中间体，
其中R1、R2、X和环A如权利要求1定义；
c)将式(V)中间体与式(III)中间体在存在适宜溶剂，任意地在存在适宜碱的条件下反应，
其中R1、R2、X和环A如权利要求1定义；
或者，如果需要的话，根据本领域公知的方法，将式(I)化合物相互转化；进一步地，如果需要的话，利用酸处理，将式(I)化合物转化成治疗活性非毒性酸加成盐，或者利用碱处理，转化成治疗活性非毒性碱加成盐，相反地，利用碱处理，将酸加成盐形式转化成游离碱形式，或者利用酸处理，将碱加成盐形式转化成游离酸形式；以及如果需要的话，制备其立体化学异构体形式、季胺或N-氧化物形式。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中环A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；R1表示氢；芳基；甲酰基；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基；X表示直接的键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；R2表示任意取代的环系；条件是N，3-联苯基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺不包括在内；其用途、含有它们的药物组合物及其制备方法。
文档编号A61K31/519GK101103035SQ200680002258
公开日2008年1月9日 申请日期2006年1月13日 优先权日2005年1月14日
发明者C·J·洛夫, L·P·库伊曼斯, N·范德梅森 申请人:詹森药业有限公司