专利名称：：物质混合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种物质混合物，其包含至少一种糖皮质激素和至少一种N-氯代化合物和/或至少一种O-氯代化合物，还涉及一种包含所述物质混合物的药剂以及所述药剂用于局部治疗炎症尤其是急性炎症的用途。
背景技术：
：治疗医师根据炎症疾病的进程选择不同治疗形式来治疗疾病。糖皮质激素或所谓可的松制备物在慢性和长期炎症中的使用是常见的，原因是可的松制备物具有良好的抗炎症性质。因为糖皮质激素在高剂量时表现出不期望的副作用，所以避免使用可的木>制备物治疗急性炎症疾病。例如，糖皮质激素有轻微的免疫抑制作用，会Pl进继发性感染或疾病。另外，糖皮质激素，尤其是用于局部治疗的糖皮质激素，会包含防腐剂或消毒剂，比如同样有很强副作用的勤L氯铵(benzalkoniumchloride);它们尤其对纤毛有毒性；并且也时常导致中毒性接触性皮炎。抗生素通常用于炎症(例如急性细菌性炎症)的治疗，由于其杀菌或抑菌作用而杀灭细菌或者抑制细菌代谢。例如，实践中每一例急性中耳炎通常都用抗生素治疗，即使炎症最初是由病毒引起的也如此，因为细菌会附着在炎症中心。此治疗中存在的缺点是，抗生素没有任何抗炎性质，并且时常出现不良并发症，例如真菌侵染(infestation),
发明内容因此，本发明的目的在于开发一种用于制备药剂的物质混合物，所述药剂用于改善炎症疾病的局部治疗，尤其是针对耳道的急性炎症疾病的治疗，并且副作用较低。按照本发明，上述目的通过使用包含至少一种糖皮质激素和至少一种N-氯代化合物和/或至少一种O-氯代化合物的物质混合物来实现。所述物质混合物的应用尤其具有以下优点，即由于N-氯代化合物和/或O-氯代化合物的氧化性效果，避免了使用消毒剂例如自身经常可导致炎症疾病的勤L氯铵。糖皮质激素需要添加通常具有轻微毒性的消毒剂或防腐剂，使得糖皮质激素在它的盖伦形式(galenicform)中保持稳定。本发明的优点例如包括，由于根据本发明的活性成分组合所致糖皮质激素的有利性质(即抗炎性)在不添加有毒添加剂的情况下完全得到发挥，其原因是组合活性成分自身可作为消毒剂，并且由于N-氯代化合物和/或O-氯代化合物的作用，同时也降低了继发性感染的风险。另外，根据本发明的物质组合物也用于治疗任何既有的多重感染(例如病毒感染和细菌感染)，这种多重感染的发生通常是由于治疗开始前的原发性感染导致的免疫系统削弱所致。根据本发明的这种物质混合物的另一个优点在于，N-氯代化合物和/或O-氯代化合物类的化合物本身又具有杀细菌、杀真菌、杀病毒和/或杀蠕虫作用，其原因是这类化合物的氧化性质。糖皮质激素或可的松制备物一方面是天然的糖皮质激素(例如氢化可的松、可的松等)；另一方面是合成或半合成的糖皮质激素(例如强的松、强的松龙、倍他米松等)。糖皮质激素的选择当然不限于所提到的实例，而且自然包括本领域技术人员熟悉的具有抗炎性质的其它糖皮质激素。胺和酰胺的N-氯代衍生物用作N-氯代化合物；尤其已证明N-氯代氨基酸、氯胺T(N-氯-4-甲苯磺酰胺钠)、氯胺B(N-氯-4-苯磺酰胺钠)、氯代异氰脲酸、二氯乙内sysi是有利的，其中典型地，羧酸、磺酸和磷酸，还有其它类型的酸被用作N-氯代氨基酸。已证明使用N誦氯代牛磺酸(N-chlorotaurine)是特别有利的。N-氯代牛磺^l水溶性的N-氯代氨基酸，具体而言是分子式为ClHN-CHrCHrSOsHi的N-氯代JL&磺酸，其中脱质子化的酸并且尤其是盐，例如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐或钙盐，也包含在术语N-氯代牛磺酸中，并且根据本发明也作为N-氯代牛磺酸使用。因此，下文中将游离酸和酸的阴离子以及所有N-氯代牛磺酸的盐都归类于N-氯代牛磺酸。DE4041703C2中描述了N-氯代牛磺酸的相应碱性化合物的实例。N-氯代牛磺酸是由受剌激的人粒细胞和单核细胞作为抗感染防御而释放出来的物质，其具有抗菌(杀细菌)、杀真菌、杀病毒和杀蠕虫的性质。次氯酸和由次氯酸衍生的化合物可用作所述o-氯代化合物，例如次氯酸的碱金属盐和碱土金属盐，特别是NaOCl、Ca(OCl)2。根据本发明提供了包含5-50%糖皮质激素(所有百分数均为重量百分比)、0-卯％N-氯代化合物和0-90%O-氯代化合物的物质混合物。有利的是，包含20-40%糖皮质激素和50-75%]\-氯代化合物和0-50%O-氯代化合物的混合物。已证明30-35%糖皮质激素和65-70%N-氯代化合物和0-5%O-氯代化合物的组成是特别有利的。根据本发明，在一个实施方案中，使用约1/3强的松龙和约2/3N-氯代牛磺酸的混合物，其具有非同一般的性质。对于N-氯代化合物和O-氯代化合物具有决定意义的是，其是无毒性的氧化活性物质。因此，也可考虑这些化合物类型中的其它化合物。将根据本发明的物质混合物配置成药剂是有利的。特别有利的是将所述药剂配置成本领域技术人员已知用于局部施用的盖伦形式。例如，为此尤其可考虑用于局部施用的含水形式，比如作为滴剂施用的溶液或混悬剂形式。有利地，其浓度为约0-10%糖皮质激素、0-10%N-氯代化合物和0-10%O-氯代化合物。已证明0.5—1%糖皮质激素、0-10/。N-氯代化合物和0-1%0-氯代化合物的浓度是更有利的。可选择地，骨剂(无水混合物)、霜剂(油包水活水包油混合物)、乳剂、凝胶(其中活性成分已经溶解并且与胶凝剂混合的液体)、糊剂或者经皮治疗体系(例如含有活性成分的硬骨)或者特别是混悬剂的盖伦形式药剂是可行的。在溶液、混悬剂或乳剂中浸泡过的试条以其自身已知方式的应用也可用于局部治疗。例如，可将才艮据本发明在混悬剂中浸泡过的试条放入患有耳道炎症的患者的耳道内。在所有提及的药剂盖伦形式中，在本发明范围内当然也包括添加了佐剂、稳定剂、消毒剂等(如这些药剂形式中常规的)。因为糖皮质激素通常是微溶或难溶于水的，所以为了使得糖皮质激素更好的M在溶液或混悬剂中，加入额外的增溶剂或者a剂，尤其对含水形式一般是可行的。然而，在实际应用中已表明，在水相中的完全混合对于成功的治疗来说不是必须的。多相系统也具有同样的有利治疗性质。所述类型的药剂可用于局部炎症的治疗，尤其是急性局部炎症的治疗。例如，已证明在耳道炎症的治疗中使用这种药剂是特别有利的。根据本发明的配方的用途将通过对三个病例的研究来体现。在因斯布鲁克的耳鼻喉诊所，使用N-氯代牛磺l糖皮质激素混合物(1。/。N-氯代牛磺酸钠、0.5%强的松龙，在蒸馏水中)对患者进行局部治疗。患者患有难治性(therapy-resistant)外耳炎(耳道炎症)、伴随有鼓膜穿孔(鼓膜切开导管(myringotomytubes))的中耳炎(中耳炎症)、或者伴随有鼓膜穿孔的胆脂瘤。治疗是通过局部沖洗耳道完成的，或者，在鼓膜穿孔的情况下，同样经过外耳道冲洗中耳进行的。病例1患者43岁，患外耳炎18天。期间已使用OtosporinEarDrops进行局部治疗。此疗法没有使征状出现改善。之后，对患者使用在N-氯代牛磺酸强的松龙中浸泡的试条进行治疗，随后使用N-氯代牛磺酸强的爭>龙滴耳液治疗一天。三天之后，双侧耳道炎症减轻。病例2患者31岁，患鼓膜穿孔。由于鼓膜穿孔导致了中耳及外耳道的炎症。4吏用CiproxinEarDrops和Clavamox(2xl克/天)对此患者进行局部治疗。在这种治疗下4天后，耳道和中耳出现了另外的真菌感染。换用N-氯代牛磺酸强的松龙进行局部治疗。4天后，中耳和耳道均无炎症，鼓膜可由手术闭合。病例3患者23岁，患有胆脂瘤，同时伴随右耳鼓膜穿孔。胆脂瘤导致外耳道持续性炎症，伴随持续性化脓性耳液溢(suppuratingotorrhea)。采用N-氯代牛磺酸强的松龙滴耳液治疗，耳道保持无炎症且干燥，一直到手术。因此，根据本发明的组合制备物在治疗耳道炎症方面有出色的性质。因为糖皮质激素施用是低剂量的，所以患者没有出现糖皮质激素典型的副作用(例如肌萎缩、骨质疏松、血糖升高、皮肤萎缩、月亮脸、晶状体疾病、生长紊乱和免疫缺陷)。本发明的主要优点在于不需务使用防腐剂或消毒剂例如勤L氯铵，因为这些防腐剂或消毒剂经常有强的副作用。另外，N-氯代牛磺酸由于其抗菌效果而被证实是抗炎症糖皮质激素的理想的联合施用物。因为N-氯代牛磺^:体内存在的物质，所以不会出现对其的抗性，因此也有4艮好的相容性。由于其氧化作用，不需要其它的防腐剂。所述组合制备物也可用在适于局部治疗的其它炎症，条件是治疗剂可以以足够剂量施用在炎症点，而不是全身施用。参考人纤毛细胞的再生能力来证明所述组合制备物的有利效果。与4^目比较，传统可的松制备物中使用的防腐剂(基于^L氯铵、BAC)对人纤毛细胞有严重的损伤作用。通过光度计方法以已知方式对闪烁频率进行测量。按照下表制备溶液和丙酸氟地松以及N-氯代牛磺酸钠(NCT)和丙酸氟地松的混合溶液。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>首先将粘膜细胞在等渗的NaCl溶液中培养20分钟(时间I)，随后在溶液A、B和C中培养20分钟(时间II),然后在等渗溶液中再培养20分钟(时间III)。与此平行，比较将上皮粘膜细胞按照同样的方式在BAC溶液(浓度为0.04mg/ml;0.1mg/ml;0.2mg/ml;0.5mg/ml)中培养。比较用溶液A、B和C处理之后与BAC溶液处理之后，纤毛细胞再生能力的结果。结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>M中可知，纤毛细胞甚至在含有丙酸氟地松的1%的N-氯代牛磺酸溶液(测试溶液C)处理后20分钟明显重新复原，而在高于O.lmg/ml的^^氯铵(0.1%)处理后，纤毛细胞一直保持损伤状态，不再出现再生。权利要求1.一种物质混合物，其包含至少一种糖皮质激素和至少一种N-氯代化合物和/或至少一种O-氯代化合物。2.根据权利要求l的物质混合物，其特征在于，所^皮质激素是天然的、合成的或半合成的糖皮质激素，并且优选来自可的松、氢化可的松、强的松或者强的松龙。3.根据权利要求1或2的物质混合物，其特征在于，所述N-氯代化合物来自胺或酰胺的N-氯代衍生物，优选来自N-氯代氨基酸、氯胺T、氯胺B、氯代异|*酸或者二氯乙内酰脲。4.根据权利要求1或3的物质混合物，其特征在于，所述N-氯代化合物是N-氯代牛磺酸或它的盐，优选N-氯代牛磺酸的碱土金属盐。5.根据权利要求1~4中任一项的物质混合物，其特征在于，所述O-氯代化合物是次氯酸或者次氯酸的碱金属盐或碱土金属盐，优选次氯酸钠或次氯酸钓。6.根据权利要求15中任一项的物质混合物，其特征在于，所述物质混合物包含5-50%糖皮质激素和0-90%N-氯代化合物和0-卯％O-氯代化合物，优选20—40%糖皮质激素和50一75%N-氯代化合物和0-50%O-氯代化合物，更优选30—35%糖皮质激素和65—70%N-氯代化合物和0-5%O-氯代化合物。7.根据权利要求16中任一项的物质混合物，其特征在于，所述物质混合物包含可高达约1/3的强的松龙和可高达约2/3的N-氯代牛磺酸和/或N-氯代牛磺酸盐。8.—种包含根据权利要求1~7中任一项的物质混合物的药剂。9.根据权利要求8的药剂，其特征在于，所述药剂可以以局部施用的盖伦形式施用。10.根据权利要求9的药剂，其特征在于，所述盖伦形式是含水形式，优选溶液或混悬剂。11.根据权利要求10的药剂，其特征在于，所述含水形式包含浓度为0.1-10%的糖皮质激素和0-10%的N-氯代化合物和0-10%的O-氯代化合物，优选浓度为0.2-1.5%的糖皮质激素和0-2%的N-氯代化合物和0-2%的O-氯代化合物。12.根据权利要求9或10的药剂，其特征在于，所述盖伦形式是骨剂、霜剂、乳剂、凝胶、糊剂、混悬剂、滴剂或在溶液或混悬剂中浸泡的试条。13.根据权利要求1~6中任一项的物质混合物在制备根据权利要求8~12中任一项的用于炎症局部治疗的药剂的用途。14.根据权利要求13的用途，用于治疗急性炎症。15.根据权利要求13或14的用途，用于治疗耳道炎症。全文摘要本发明涉及一种物质混合物，其包含至少一种糖皮质激素和至少一种N-氯代化合物和/或至少一种O-氯代化合物，另外涉及至少一种包含所述类型物质的混合物的药剂。本发明也涉及所述类型的药剂用于炎症局部治疗的用途和生产。文档编号A61K31/185GK101102778SQ200680002346公开日2008年1月9日申请日期2006年1月12日优先权日2005年1月17日发明者安德列亚斯·内尔,布鲁诺·普雷根泽尔,瓦尔德马·戈塔尔迪,阿尔弗雷德·康策特,马库斯·纳格尔申请人:布鲁诺·普雷根泽尔;阿尔弗雷德·康策特;安德列亚斯·内尔;瓦尔德马·戈塔尔迪;马库斯·纳格尔