以氧化氮治疗神经病变的设备、方法及用途的制作方法

专利名称：以氧化氮治疗神经病变的设备、方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明总体涉及神经病变治疗领域，例如糖尿病周围神经病变、血管 紧缩病变、大血管病变，和糖尿病神经病变及受损血液循环造成的緩慢愈 合伤口 ，其中受损血液循环由糖尿病变或者其它疾病引起的堵塞血液流动造成。更特别是，本发明涉及采用氧化氮(NO)治疗至少一种所述病变的 设备和制造所述设备的方法。
背景技术：
糖尿病在全球影响了数百万人。该疾病提高了神经病变和大血管病变 的风险。糖尿病神经病变的原因在于变化水平的胰岛素或者血糖，以及高 血糖。因为慢性高血糖引起的糖尿病病变或者神经破坏所造成的疼痛、不 适和伤残，以及可利用的治疗方案同样不成功，所以其是糖尿病最难以治 疗的一种并发症。糖尿病神经病变可划分为三种主要的神经病变感觉神经病变、自主 神经病变和运动神经病变。感觉神经病变会造成末端的疼痛、麻木和刺痛， 甚至造成感染区不能感受热、冷、疼痛或者其它感觉。自主神经病变会引 起阳痿(男性)、膀胱神经病变、糖尿病腹泻或者胃胀。运动神经病变会 引起肌肉无力。作为糖尿病神经病变的直接和间接后果，患此疾病的人会形成溃疡， 即所谓的糖尿病溃疡。可因为身体小外伤形成这些糖尿病溃疡。因为患糖 尿病神经病变的糖尿病患者的感觉能力降低甚至没有，所以这些溃疡可迅 速发展。严重影响此问题的其它因素为愈合能力降低以及感染区域血液循 环降低，并伴随糖尿病神经病变。感染区降低的循环是大血管病变的后果。 大血管病变为血管扩大且动脉硬化的状态。这些溃疡常常造成截肢感染末 段。大血管病变与周围动脉阻塞性疾病密切相关，因此在这里及下文认为 相同。糖尿病神经系统病变引起的其它病变为血管紧缩病变，例如雷诺病(Raynounds)、或者雷氏(Reyes)综合症。直到现在仍然没有神经病变良好的治愈或者治疗方案。市场上的一些 药物例如对乙酰胺基粉、阿司匹林、异丁苯丙粉、阿密曲替林、抗忧郁剂、 和辣椒素用于解除糖尿病患者的痛苦，但是这些药物不涉及病变本身，仅 仅涉及炎症，并且有时发展出对药物中活性药物的抗药性。患此疾病的患 者被指导为通常在白天应用乳膏和口服成分形式的这些药物，而不是等着 疼痛恶化。这是一个使患此疾病的人非常受挫的全天过程。尽管并不对每 个人都有用，但是在某些情况下这些乳膏和成分阻碍疼痛信号。有时，这 些乳膏和成分甚至使疼痛恶化或者引起其它副作用，例如眼睛或者皮肤刺 激。在二十世纪八十年代末和二十世纪九十年代初，引入了醛糖还原酶抑 制剂。不幸地是，到目前为止这些药物没有一种证明非常有效，并且不利 的副作用也受到关注。相反，所述疾病患者可得到的最好建议应为控制和 调节他/她的生活方式，例如尽可能保持血糖水平接近正常、经常锻炼并注 意健康和体重。已知氧化氮(NO)提供了常规治疗例如抗生素的替换选择。氧化氮是 多种细胞功能涉及且非常活泼的分子。实际上，氧化氮在免疫系统中起重 要作用，并由巨噬细胞用作效应分子以保护自身不受多种病原体例如真 菌、病毒、细菌等以及常规微生物入侵的破坏。由于NO能抑制血小板活 化或聚集，并且NO能够在移植部位减轻发炎过程，促进愈合，因此NO 能够提高治疗效果。另外，NO具有扩充血管效应，此效应还影响并促进 愈合过程。还已知，因为NO在治疗浓度下具有细胞毒性并抑制细胞生长，即， 其在其它效应中具有抗肿瘤和抗菌效应，所以其具有抗病原体特别是抗病 毒效应、抗病效应，此外NO还具有抗癌效应。例如，NO对来自白血病 或者淋巴瘤患者的人类血液恶性细胞具有细胞毒性，从而即使当细胞对常 规抗癌药物具有抗药性时，NO也可用作治疗这类血液病的化疗药物。本发明利用NO的这种抗病和抗肿瘤效应，而不象许多抗癌药物一样具有副作用。但是，因为NO的半衰期较短，所以迄今以NO治疗滤过性毒菌、细 菌、病毒、真菌或酵母菌感染非常难。这是因为当大量用于人体时NO实 际上高浓度有毒并且具有副作用。实际上NO还是血管扩张剂，并且向人 体引入大量NO会造成循环系统彻底崩溃。另一方面， 一旦释放，NO具 有一秒到数秒一部分的极短半衰期。因此，到目前为止，由于NO半衰期 较短及其毒性而引起的调节限制已经成为在抗病原体和抗癌治疗领域中 的限制因素。近年来，研究已经集中于当与水接触时能够释放氧化氮的聚合物。这 样的聚合物例如聚环亚胺烷(polyalkyleneimines),如L-PEI (线性聚乙 烯亚胺)以及B-PEI (支化聚乙烯亚胺)，这些聚合物的优点是具有生物 相容性。US 5,519,020描述了能够通过控制治疗释放NO加速创伤愈合的不溶 于水的高分子NONOate配合物，例如PEI-C和S-亚硝基-化合物。根据 US 5,519,020设备的临床应用包括治疗烧伤、烧伤供皮区、慢性静脉溃疡、 褥疮溃疡、麻风溃疡、表皮松懈症、硬皮病、银屑病、以及非感染二度创 面。但是，没有以任何方式调节从根据US 5,519,020的聚合物緩释氧化氮。 另夕卜，US 5,519,020完全不涉及神经病变的治疗。文献Bohl Masters KS; Leibovich S J, Belem P, West J L, Poole-Warren L A， "Effect of nitric oxide releasing poly(vinyl alcohol) hydrogel dressing on dermal wound healing in diabetic mice". Wound Repair Regeneration, vol, 10, no. 5, 2002, page 286-294, XP002335426 US描述了对异常水凝胶的体外和 体内响应，此水凝胶通过具有共价连接至聚合物主链产生治疗水平NO的 NO供体聚乙烯醇的紫外线引发聚合而制造。但是，没有以任何方式调节 緩释。另外，此文献完全不涉及神经病变的治疗。 US 6，737，447公开了一种医疗设备涂层，这种涂层采用L-PEI纳米纤 维释放NO。然而，没有以任何方式调节从根据US 6,737,447的聚合物緩 释氧化氮。另外，US 6,737,447完全不涉及神经病变的治疗。EP 1 300 424公开了非常厌水的释放NO聚合物。这些聚合物为广泛 交联的多胺衍生的二乙烯基苯二醇二氮烯翁(diazeniumdiolates )。然而， 没有以任何方式调节从根据EP 1 300 424的聚合物緩释氧化氮。另外，EP 1 300 424完全不涉及神经病变的治疗。US2004/0171589公开了氧化氮在体内的局部、不同的传送。 US2004/0171589在第2页左栏第5至6行提到,根据US2004/0171589的 设备可用于在皮肤伤口或者开口上种植。另夕卜，US2004/0171589在第6页 右栏第1至5行公开了用于长原位半衰期应用具有附加二醇二氮烯翁 moiety的聚乙烯亚胺微3求。然而，没有以任 何方式调节从才艮据 US2004/0171589的聚合物緩释氧化氮。另外，US2004/0171589完全不涉 及神经病变的治疗。US-5,770,645中给出了 NO緩释聚合物的其它实例，其中公开了聚合 物每1200个原子质量单位衍生至少一个-NOx团的聚合物，X为1或2。 一 个实例为S-亚硝酰基聚合物，并通过使聚硫醇盐聚合物与亚硝酰基制剂在 适合于硫醇基亚硝酰化的条件下反应而制备。阿克伦大学研制了可作为医疗设备例如移植体上纳米丝的含NO L-PEI的分子，示出了当移植这种设备时愈合过程以及减少发炎的重大改 进。根据US 6,737,447，医疗设备涂层采用线性聚(乙烯亚胺)-二醇二 氮烯翁(diazeniumdiolate )的纳米纤维传送氧化氮。线性聚(乙烯亚胺) -二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate )控制地向组织和器官释放氧化氮(NO ) 以有助于愈合过程以及防止受损伤时损伤组织。但是，在US6,737,447上下文中"控制"的含义仅仅涉及在一段时间 从涂层緩释氧化氮的事实。因此，关于US6,737，447的"控制，，的解释与 本发明中"调节"的含义不同。根据本发明，"调节"期望解释为改变氧 化氮緩释从而获得不同系统曲线的可能性。
线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate )的静电纺丝 纳米纤维向围绕医疗设备的组织传送治疗级的NO，同时尽量减少设备性 质的改变。因为单位纳米纤维质量尺寸小、表面积大，纳米纤维涂层单位 质量的表面积大大多，同时尽量减少设备其它性质的改变。糖尿病溃疡、血管紧缩病变和血管扩张及硬化现有技术的改进，也未涉及 氧化氮的抗病原潜力。因此，需要一种改进且更有利的治疗和/或防止神经病变例如糖尿病神 经病变、糖尿病溃疡和大血管病变的设备。期望所述设备增进感染区域的 循环同时正面影响神经、具有血管扩张效应、降低疼痛并治愈创伤，此设 备易于使用并且节省成本，并且不会产生对活性药物的抗药性，不会引起 局部皮肤或眼睛刺激、疼痛等等，这样的设备是有利的，特别是允许神经 病变例如糖尿病神经病变、糖尿病溃疡、和血管扩张及硬化乾向防止和治 疗的设备将是有利的。发明概述因此，本发明优选希望单独或联合地减轻、緩解或者消除本领域的一 个或多个上述不足以及缺点，其中通过根据附加权利要求书的设备解决上 述问题。根据本发明的一个方面，提供一种能够耙向治疗和/或防止神经病变例 如糖尿病神经病变、糖尿病溃疡、血管紧缩病变和大血管病变的设备。此 设备包括设置为与感染区接触的氧化氮(NO)緩释聚合物，从而从所述氧 化氮緩释聚合物向所述区域緩释治疗剂量的氧化氮。根据本发明的另一方面，提供这种设备的制造方法，其中此方法为形 成能够靶向和/或防止神经病变例如糖尿病神经病变、糖尿病溃疡和大血管 病变设备的方法。此方法包括选择多个氧化氮緩释聚合物纤维、将所述氧 化氮緩释纤维配置在所述设备中包括的乳胶套/护套、膜片/辅料或者带/涂 层中。
才艮据本发明另 一方面，提供一种氧化氮在治疗或防止神经病变药物中 的用途。本发明对现有技术的优点至少在于使受感染区目标暴露在NO中，从 而可增加受感染区域中的循环、血管扩张效应、对神经的正面效应、减少 疼痛和促进创伤愈合，同时又不会对活性药物产生抗药性、不会产生局部 皮肤或眼睛刺激、疼痛等等。附图简介从下面参考附图对本发明实施例的描述可清楚和说明本发明可实现的 这些及其它方面、特征和优势，其中

图1A是治疗设备实施例IO的示意图，图1B是根据本发明实施例的短袜12的示意图，图2是^f艮据本发明另一个实施例的带或涂层20的示意图，图3是根据本发明另一个实施例的护套/膏药30的示意图，图4是描述不同的从两种聚合物混合物緩释氧化氮的示图。实施例描述下面的描述集中于本发明适用于设备、设备制造方法以及氧化氮用途 的实施例，此设备能够同时靶向治疗和/或防止神经病变，例如糖尿病神经 病变、糖尿病周围神经病变、或者神经病变和所述神经病变引起的溃疡。关于氧化氮(一氧化氮，NO)，其生理和医药作用已经引起了极大注 意，并因此对其进行了研究。由氧化氮合酶(NOS )从精氨酸将NO合成 为基层。NOS分为即使在活体常态下也会出现的组成酶cNOS，和响应某 刺激大量产生的诱导酶。已知和cNOS产生的NO浓度相比iNOS产生的 NO浓度高2至3个数量级，还已知iNOS产生大量的NO。在如iNOS产生NO —样产生大量NO的情况下，已知NO不仅和活 性氧相互反应以攻击微生物和癌细胞，而且引起发炎和组织损伤。另一方 面，在如cNOS产生NO —样产生少量NO的情况下，认为NO负责通过 环磷鸟苷(CGMP)对活体进行各种保护作用，例如血管扩充作用、改善 血液循环、抗血小板聚集作用、抗细菌作用、抗癌作用、加速消化道吸收、 肾功能调节、神经传递作用、勃起(生殖)、学习、食欲等等。迄今，为防止发炎和组织损伤已经试验了 NOS的酶活性抑制剂，认为其可归于在 活体中大量产生的NO。但是，没有为显示通过提高NOS的酶活性并适当 产生NO的各种活体保护作用而试,险提高NOS (特别是cNOS)的酶活性 (或者表示的量)。近年来，研究集中于在与水接触时能够释放氧化氮的聚合物。这样的 聚合物例如聚环亚胺烷(polyalkyleneimines),如L-PEI (线性聚乙烯亚 胺)以及B-PEI (支化聚乙烯亚胺)，这些聚合物利用了释放氧化氮后的 生物相容性。可通过电纺法、气纺法、空气纺法、湿纺法、干纺法、熔化纺纱、和 凝胶纺法制造本发明实施例中的聚合物。电纺法是悬浮聚合物借以放电的 过程。在特征电压下，响应于由施加电场与射流携带电荷相互作用而产生 的扩张力从表面释放聚合物的细射流。此过程产生一束聚合物纤维，例如 纳米纤维。此聚合物纤维射流可指向待处理表面。另外，US6，382，526、 US6,520,425和US6，695,992公开了制造这种聚 合物纤维的过程和装置。这些技术通常基于能够形成纤维的液体和/或溶液 的气流纺纱，在纤维制造工业中也称作空气纺法。气流纺纱适合于制造本 发明实施例的设备。在本发明的一个实施例中，根据附图1B，设备10为短袜12,作为 L-PEI或其它NO-緩释聚合物的组合，例如氨基纤维素、氨基右旋糖酐、 壳聚糖、氨化壳聚糖、聚乙烯亚胺、PEI-纤维素、聚丙烯亚胺、聚丁烯亚 胺、聚亚安酯、poly(buthanediol spermate)、聚(碳酸亚氨)、多肽、羧曱 基纤维素(CMC)、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚二甲基硅氧烷、或其组合， 并且这些聚合物嫁接到惰性主链上，例如多聚糖主链或者纤维素主链，以 及其它合适的载体材料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚 乙烯醋酸纤维素、聚乳酸酯、淀粉、纤维素、聚羟基烷酸、聚酯、聚己内 酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚^5友酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、可降解聚合物、棉花和 乳液，或者这些物质的组合，作为基础材料所述短袜可膨胀，这里NO可 緩释，在所述短袜内部覆盖NO緩释L-PEI的纳米纤维。短袜的基础材料 还可以是棉花、聚丙烯酸酯或者在服装工业中使用的其它织物，其中基础 材料承载本发明的NO緩释聚合物。本发明还容易使用短袜，其适于以和 常规敷料相同的方式应用于感染区域。在本发明另一个实施例中，在短袜 内部覆盖上述任何其它合适聚合物的纳米纤维。这样的聚合物例如其它聚 环亚胺烷(polyalkyleneimines)，如B-PEI (支化聚乙烯亚胺)，这些聚 合物利用了释放氧化氮后的生物相容性。US-5，770，645中给出了 NO緩释聚合物的其它实例，其中公开了聚合 物每1200个原子质量单位衍生至少一个-NOx团的聚合物，X为1或2。 一 个实例为S-亚硝酰基，并通过使聚硫醇盐聚合物与亚硝酰基制剂在适合于 硫醇基亚硝酰化的条件下反应而制备。阿克伦大学研制了可纳米纺纱在永久植入的医疗设备例如移植体表 面上的NO -緩释L-PEI分子，示出了当移植这种设备时愈合过程以及减 少发炎的重大改进。根据US 6,737,447，医疗设备涂层采用线性聚(乙烯 亚胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)的纳米纤维传送氧化氮。线性 聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)可控制地释ii氧化氮 (NO) c但是，US 6,737,447上下文中"控制"的含义是指在某段时间期间从 涂层緩释氧化氮的事实，即氧化氮并非一次緩释。因此，关于US 6,737,447 "控制"的解释与本发明中"调节"的含义不同。根据本发明，"控制或 调节"欲解释为改变氧化氮緩释从而获得不同緩释曲线的可能性。由O -亚硝酰基组成的聚合物也是一种可能的氧化氮緩释聚合物。因 此，在本发明的一个实施例中，氧化氮緩释聚合物包括二醇二氮烯翁基、 S _亚硝酰基和O -亚硝酰基或者其组合。在本发明另一个实施例中，所述的氧化氮緩释聚合物为聚(乙烯亚胺) -二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate ),例如L-PEI-NO (线性聚(乙烯 亚胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)),在这里所述的氧化氮緩释 聚合物通过二醇二氮烯翁基携带氧化氮，并设置为在治疗部位释放氧化氮。从氨基纤维素、氨基右旋糖酐、壳聚糖、氨化壳聚糖、聚乙烯亚胺、 PEI-纤维素、聚丙烯亚胺、聚丁烯亚胺、聚亚安酯、poly(buthanediol spermate)、聚(碳酸亚氨)、多肽、羧曱基纤维素(CMC)、聚苯乙烯、 聚氯乙烯和聚二曱基硅氧烷、或者是它们的组合合适氧化氮緩释聚合物的 其它实例，并且这些聚合物嫁接到惰性主链上，例如多聚糖主链或者纤维 素主链。在本发明另一个实施例中，氧化氮缓释聚合物可以是O-衍生NO (Noate)。这种聚合物常常需要酶反应以释放氧化氮。描述作为氧化氮緩释聚合物合适的聚合物的其它方法为包括二胺基 (-N-H)的聚合物，例如L-PEI,或者将二胺基(=N-H)作为一个侧基的 聚合物，例如氨基纤维素。最优选的是，在本发明NO緩释短袜中的纳米纺纱纤维包括L-PEI。 而且待编织为短袜的氧化氮緩释纤维适于从L-PEI制造并承载NO以在使 用时释放。在本发明中术语"纳米纺纱纤维"指获得所有纳米尺寸的过程制造纤 维的纤维，例如电纺法、空气纺法、湿纺法、干纺法、熔化纺纱、凝胶纺 法。短袜可以是任何适合的尺寸，例如覆盖待治疗部位的合适尺寸，如脚 或者单个脚趾、小腿、大腿、全部或一部分腹部、颈部、全部或者一部分 头部、肩部、上臂、前臂、手或者单个手指。4艮据待治疗患者尺寸，这些 尺寸例如例如从小、中到大尺寸短袜。当根据本发明此实施例的NO緩释短袜12如图IB用于待治疗区域， 并与如分泌的汗或喷撒质子供体形式的湿气接触时，NO緩释短袜开始向 待治疗区释放NO。
在本发明的另 一个实施例中，在短袜内部覆盖NO緩释纳米颗粒或者聚合物形成，这些材料例如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚乙 烯醋酸纤维素、聚乳酸酯、淀粉、纤维素、聚羟基烷酸、聚酯、聚己内酯 多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、可降解聚合物、棉花和乳 液，或者这些物质的组合。当根据此实施例的纳米颗粒或者微米球与短袜 内部的分泌湿气如汗或喷撒质子供体接触时，其开始向待治疗区释放NO。 在本发明的上下文中，术语"封装"期望解释为将氧化氮緩释聚合物 固定在三维基质中，例如泡沫、薄膜、纳米纤维或者纤维的无纺垫，其它 材料可固定NO緩释聚合物，或者将氧化氮聚合物包容在任何合适的材料 中。而在本发明另一个实施例中，短袜包括小水袋或密封的水纱布。此水 袋或者密封的水纱布用于活化从纳米緩释聚合物、纳米颗粒、和/或微米球 对NO的緩释。可利用此实施例帮助不易出汗的患者。在本发明另 一个实施例中，提供一种和/或微米封装质子供体组合的氧 化氮緩释聚合物。例如通过包含质子供体如水或者含水液体的第一质子微嚢以本领域 的方式实现。这些微嚢然后施加至NO緩释聚合物。可通过粘贴例如模制 粘贴或者替换的将NO緩释聚合物纺至所述微嚢上而实现将微嚢施加至 NO緩释聚合物上。以这种方法制造包括NO緩释聚合物和微米封装质子 供体的设备或者系统。当设备或者緩释施加至目标区域时，压缩或者挤压 此设备或者系统。所述压缩或者挤压造成微嚢破坏。因此，NO緩释聚合 物暴露在质子供体中，并在目标区域引发从NO緩释聚合物缓释NO。在 本发明的其它实施例中，通过力。热或者剪切微嚢直到微嚢破裂而释放微嚢 中的质子供体。在另一个实施例中，微嚢形成膜、带或者护套。其后，NO緩释聚合 物的膜、带或者护套粘贴至微嚢的膜、带或者护套上。优选地，以模制方
式将NO緩释聚合物的膜、带或者护套粘贴至微嚢的膜、带或者护套上。 获得的模式包括没有胶的空间，其中一旦通过压缩或者挤压而破坏微嚢，则质子供体传送至NO緩释聚合物。当质子供体与NO緩释聚合物接触时， NO緩释开始。因此，可对目标区域组合微嚢和NO緩释聚合物的膜、带 或者护套。其后，压缩或者挤压组合，这使得目标区域暴露在NO中。而在另一个实施例中，NO緩释聚合物直接纺至包括质子供体的微嚢 的膜、带或者护套上。可对目标区域组合微嚢和NO緩释聚合物的膜、带 或者护套。其后，压缩或者挤压组合，这使得目标区域暴露在NO中。在本发明另一个实施例中，设备或者系统具有活化指示剂。此活化指 示器表示微嚢何时希望被破坏，因此表示NO緩释聚合物何时受到充分的 质子供体作用以緩释足量的NO。例如通过染色在微嚢内部俘获的质子供 体获得此活化指示剂。当微嚢破坏时，彩色质子供体从微嚢逃逸，并且当 充分润湿NO緩释聚合物时显示颜色。另外一种获得活化指示剂的方法为 选择制造材料中的微嚢，或者选择当微嚢破裂时产生声音的所述微米颗粒 壁厚。这会造成当质子供体在微嚢破裂后飘逸时，设备或系统用户会闻到 香味。在另 一个实施例中，当与水接触时改变颜色的物质可组合在设备中。 这样，当水嚢或者水袋破裂时，物质改变颜色，从而表示材料活化。在本发明的另 一个实施例中，设备或系统仅仅允许NO在一个方向上 緩释。在这种实施例中，此设备的一侧对氧化氮具有低渗透性或者根本不 能渗透。可通过在本发明设备不能渗透NO的一侧上施加材料而实现这一 点。这样的材料可从普通塑料中选择，例如合氟聚合物、聚乙烯、聚丙烯、 聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚乳酸酯、淀粉、纤维素、聚 羟基烷酸、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸 酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、 可生物分解的聚合物、棉花和乳液，或者这些物质的组合。因为NO緩释 聚合物例如L-PEI (或者将在下文更详细描述的氧化氮緩释材料和载体材 料)可静电或者气体喷射至本发明设备例如上述塑料、乳液或者棉表面上，
所以此实施例还容易制造。在设备的另 一个实施例中，在设备可渗透氧化氮的第 一侧4是供薄膜， 在所述设备第二侧提供对氧化氮具有低渗透性或者根本不渗透的另一个 薄膜。此实施例可将緩释液引导至设备的第一侧，同时基本上防止了氧化 氮在第二侧上的緩释。因此，更大数量的氧化氮可到达待处理的表面。可通过使所述聚合物与合适的质子供体接触而活化氧化氮緩释聚合 物。 一个实施例中，可从水、体液(血液、淋巴液、胆汁等等)、乙醇(曱 醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多羟基化合物等等)、 含水酸性緩沖剂(磷酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐、醋酸盐、曱酸盐、丙酸盐、 丁酸盐、脂肪酸、氨基酸等等)或者这些物质的组合中选择质子供体。通过在质子供体中加入表面活性剂，可促进设备的润湿。表面活性剂 降低了表面张力，并且通过此设备容易传送活性剂。在本发明设备的另一个实施例中，可根据图2以聚亚胺酯、或者聚乙 烯、带或涂层形式制造。此聚亚胺酯带或者涂层容易缠绕在待治疗的身体部位周围。至少在朝向身体部位的侧面覆盖NO緩释纳米颗粒、微球、或 者NO緩释L-PEI的纳米纤维。当这些颗粒或者灯丝与带或涂层内部汗液 形式的湿气接触时，NO的緩释开始。此实施例可获得施加至难以与短袜接触部位的设备，例如脚趾或者手 指之间、腹股沟、腋窝等等。在本发明的其它实施例中，可通过其它合适的材料制造带或涂层，例 如橡胶和聚乙嫦、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚 乳酸酯、淀粉、纤维素、聚羟基烷酸、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯醇、 聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、 蛋白质基聚合物、凝胶、可生物分解的聚合物、棉花和乳液，或者这些物 质的组合。在另一个实施例中，这些纳米颗粒或者微球可在可溶膜中结合，此膜 在短袜或者带/涂层内部分解，以当可溶膜与湿气接触时在所关心区域緩释 NO,其中的湿气可以是汗液或者来自水袋或者密封的水纱布或者喷洒在待
治疗区域上的水。当置于待治疗的区域时，此设备靶向治疗和/或防止神经病变，例如糖 尿病神经病变、糖尿病溃疡、和大血管病变。在本发明的另一个实施例中，设备仅仅允许一个方向上的NO緩释。在这种实施例中，短袜或者带/涂层的一侧不能渗透NO。可通过在短袜或 者带/涂层不能渗透NO的一侧施加材料实现这一点。这些材料可选自塑料， 例如橡胶和聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚乙烯醋酸纤维素、 聚乳酸酯、淀粉、纤维素、聚羟基烷酸、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯 醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、 蛋白质基聚合物、凝胶、可生物分解的聚合物、棉花和乳液，或者这些物 质的组合。在本发明另一个实施例中，设备为图3的涂敷NO緩释聚合物的聚亚 胺酯或者聚乙烯护套或者乳膏、垫或者辅料形式。乳膏或者护套可借助粘 接材料例如胶水等等施加至待治疗区域。此实施例具有如下优点，即当不 需要或者如果待治疗患者觉得在整个身体部位上覆盖短袜或者涂层/带不 舒服时，此设备适合于施加至更小的区域或者伤口。另一个优点在于，乳 膏或者护套或者垫或者敷料形式的设备需要较少材料，从而制造成本较 低。此实施例的设备还可覆盖从NO緩释聚合物例如L-PEI纳米纤维制造 的颗粒。而在本发明的另一个实施例中，NO緩释设备用作药物緩释小片的激 发-剂，例如药物、维生素、尼古丁、硝,吏甘油等等。此实施例提供^H更 备，其优点在于在一个治疗方案中组合具有重要价值的两个治疗方案。因 此，当从设备緩释NO时，可通过这样的设备获得协同效应。NO在包括 此组合化合物的设备驱动的部位具有血管扩张效应。血管扩张组织更易受 到某些药物作用，也因此更易由药品治疗，并且NO除了具有抗发炎效应 外，还具有抗病菌效应等等。因此，提供了更令人意外的有效治疗。在本发明设备的另一个实施例中，可在作为涂敷或者压缩结构的凝胶
中结合纤维、纳米颗粒或者微球。然后可通过在所述凝胶上施加浸泡在水 中的小片而启动NO的緩释。还可在使用前直接混合的水凝胶中结合纤维、 纳米颗粒或者微球。此实施例具有可穿透皮肤小穴和角落以在待治疗区域更近緩释NO的优点。而在另一个实施例中，氧化氮緩释聚合物例如颗粒、纳米颗粒或者孩i 球可组合在泡沫中。此泡沫具有开槽结构，其有助于将质子供体传送至氧 化氮緩释聚合物。泡沫可以是任何合适的聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、 聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚乳酸酯、淀粉、纤维素、聚 羟基烷酸、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、 可生物分解的聚合物、棉花、聚烯烃、和乳液，或者这些物质的组合，或 者乳液。另一个实施例中，设备为乳膏、凝胶的形式或者两者组合。因为通过 质子供体活化氧化氮緩释聚合物，所以氧化氮緩释聚合物必须与质子供体 分离直到想要开始緩释氧化氮即使用设备。实现这一点的一种方法在于采 用具有两个分离腔的注射器。 一个腔中具有基于质子供体的凝胶，另一个 腔中具有非基于质子供体的凝胶，包括氧化氮緩释聚合物。在使用这种设 备时，从注射器中挤出两种凝胶并混合在一起，第一凝胶中的质子供体与 第二凝胶中的氧化氮緩释聚合物接触，并且氧化氮緩释开始。设备从治疗剂量的所述緩释聚合物緩释氧化氮(NO)，例如在0.001 至5000ppm之间，例如0.01至3000ppm之间，例如0.1至1000ppm之间， 例如1,2, 3, 4, 5, 6, 7， 8, 9， 10, 11, 12， 13， 14, 15, 16, 17, 18， 19, 20， 21,22, 23, 24， 25, 26， 27， 28, 29， 30, 31, 32, 33, 34, 35， 36, 37， 38, 39, 40, 41， 42， 43, 44,45,46, 47, 48, 49, 50， 51, 52, 53, 54, 55， 56, 57， 58, 59, 60, 61， 62, 63, 64, 65, 66, 67,68，69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89,90,91,92， 93, 94， 95， 96， 97， 98， 99， 100ppm。浓度可根据测量位置发生大的变化。 如果在靠近实际NO緩释聚合物的位置测量浓度，则浓度可高达数千ppm, 而这种情况下组织内部的浓度j氐得多例如处于1到1000ppm之间。在本发明的实施例中，适合于控制或调节从本发明设备释放NO的时 间跨度。可通过在所述设备中结合其它聚合物或者材料实现这一点。这些 聚合物或材料可选自任何合适的材料或者聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、 聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚乳酸酯、淀^^分、纤维素、聚 羟基烷酸、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸 酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、 可生物分解的聚合物、棉花和乳液，或者这些物质的组合、或者乳液。控制和调节从氧化氮緩释聚合物緩释氧化氮的三个重要因素为质子 供体与氧化氮释放聚合物例如二醇二氮烯翁基能多快接触；环绕氧化氮緩 释聚合物环境的酸性；以及环绕氧化氮释放聚合物环境的温度(更高的温 度促进氧化氮的緩释)。在本发明的一个实施例中，氧化氮緩释聚合物例如L-PEI-NO与载体 聚合物混合以减慢或者延长氧化氮的緩释。另外，在另一个实施例中，氧 化氮緩释聚合物可以与多种载体聚合物混合，从而缓释和释放可制作为适 应特殊需要。这样的需要例如第一阶段的低速緩释，这时氧化氮緩释聚合 物周围的环境为厌水；以及第二阶段的较快緩释，这时氧化氮緩释聚合物 周围的环境变得更为亲水。例如通过生物降解聚合物实现这一点，从而获 得第一阶段期间的低速緩释，其后，当溶解厌水聚合物时，亲水聚合物更 高速緩释氧化氮。这样，因为启动质子供体例如水或体液将较慢地渗入载 体聚合物，所以更厌水的载体聚合物会更慢緩释氧化氮。另一方面，亲水 聚合物以相反方式作用。亲水聚合物的一个实例为聚氧化乙烯，而厌水聚 合物的 一个实例为聚苯乙烯。这些载体聚合物和氧化氮緩释聚合物混合， 然后电纺法至合适的纤维上。本领域技术人员知道，其它聚合物可用于相 似目的。图4描述了两种不同聚合物混合物的两个緩释曲线(NO浓度对
时间)；氧化氮緩释聚合物在酸性环境(A)中与亲水载体聚合物混合，氧化氮緩释聚合物在中性环境(B)中与厌水载体聚合物混合。一个实施例中，由具有厌水或者亲水性质的另 一种材料替换此载体聚 合物。因此，本环境中的术语"载体材料，，可解释为包括载体聚合物和具 有亲水或者厌水性质的其它材料。在本发明另一个实施例中，质子的出现影响从氧化氮緩释聚合物例如L-PEI-NO緩释氧化氮。这意味着酸性更强的环境更快緩释氧化氮。通过以 酸液例如维生素C溶液激活氧化氮緩释聚合物或者氧化氮緩释聚合物与载 体材料的混合物，可加速氧化氮的緩释。上述载体聚合物和载体材料可影响除了调节氧化氮緩释外的其它性 质。这些性质的实例为机械强度。关于载体聚合物或者载体材料，氧化氮緩释聚合物可结合进本发明所 有实施例任意的这些材料中、与其纺纱在一起或者纺纱在上面。该纺纱包 括电纺法、空气纺法、干纺法、湿纺法、熔化纺纱、凝胶纺法。这样，可 制造包括氧化氮緩释聚合物和载体聚合物的聚合物混合物纤维，或者具有 预定氧化氮緩释性质的载体材料。这些性质可适于不同应用中的不同緩释 曲线。设备中的NO緩释聚合物可以和银组合，例如水激励(hydroactivated) 银。将银结合在设备中将大大促进愈合过程。优选地，从银离子形式的设 备可释放银。将银结合在本发明设备中有几个优点。其中一个优点实例为 银可保持设备本身不受细菌或者病毒的影响，同时氧化氮緩释聚合物緩释至目标部位治疗剂量的氧化氮。例如可通过电纺法L-PEI制造设备。L-PEI在特征电压下充电，而细 L-PEI射流释放为一束L-PEI聚合物纤维。此聚合物纤维射流可指向待处 理表面。待处理表面例如是关于设备的任何合适材料。L-PEI的电纺法纤 维然后附加在所述材料上并在本发明的设备上形成L-PEI的涂层/层。设备的基本材料可以是聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚乙 烯醋酸纤维素、聚乳酸酯、淀粉、纤维素、聚羟基烷酸、聚酯、聚己内酯
多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、可生物分解的聚合物、棉花、聚烯烃、和乳液，或者这些物质的组合，或者乳液。在本发明所有的实施例中，NO緩释聚合物可结合任意的这些材料、与任意的这些材料纺 纱在一起、或者纺纱在任意的这些材料上面。如前所述，氧化氮緩释聚合物可包括主链或者使用中的亚氨。这将产 生良好的氧化氮緩释聚合物。亚氨具有容易承载氧化氮的强负电荷。如果 存在靠近亚氨至氮原子的配合基，例如相邻原子，而且电负性比氮(N) 更高，则聚合物非常难以携带氧化氮。另一方面，如果存在靠近亚氨至氮 原子的正电配合基，例如相邻原子，则电负性将增加，从而提高了氧化氮 緩释聚合物携带氧化氮的可能。在本发明的一个实施例中，可以以盐稳定氧化氮聚合物。因为氧化氮 緩释基团例如二醇二氮烯翁基为负，相反的正离子例如阳离子可用于稳定 氧化氮緩释基团。此氧离子例如可从周期表中族1或族2阳离子基选择， 例如Na+、 K+、 Li+、 Be2+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+、和/或Sr2+。相同氧化氮 緩释聚合物的不同盐具有不同的性质。这样，可为不同的目的选择合适的 盐(或者阳离子)。阳离子稳定的聚合物实例为L-PEI-NO-Na，即以钠稳 定的L-PEI 二醇二氮烯翁，和L-PEI-NO-Ca,即以钙稳定的L-PEI 二醇二 氮烯翁。本发明的另 一个实施例包括混合氧化氮緩释聚合物和吸收剂，或者氧 化氮緩释聚合物和载体材料的混合物。因为经吸收剂的聚合物或者聚合物 混合物将更快吸收活性液例如水或者体液，所以此实施例具有加速緩释氧 化氮的优点。 一个实例中，80% (w/w)的吸收剂与氧化氮緩释聚合物混 合，或者氧化氮緩释聚合物和载体材料的混合物，而在另一个实施例中10 到50% (w/w)的吸收剂与氧化氮緩释聚合物混合，或者氧化氮緩释聚合 物和载体材料的混合物。因为质子供体例如水启动氧化氮的緩释，所以保持氧化氮緩释聚合物 或者氧化氮緩释聚合物和载体材料的混合物与所述质子供体接触是有利的。如果在延长周期内表示需要緩释氧化氮，则可保持质子供体与氧化氮 緩释聚合物或者氧化氮緩释聚合物和载体材料的混合物接触的系统是有 利的。因此，在本发明另一个实施例中，可通过添加吸收剂调节氧化氮的 緩释。吸收剂吸收质子供体例如水，并保持质子供体在延长周期内与氧化 氮緩释聚合物接触。可从聚丙稀酸酯、聚氧化乙烯、羧甲基纤维素、微晶 纤维素、棉花和淀粉中选择所述的吸收剂。此吸收剂还可用在填充剂。在 这种情况下，所述填充剂会使氧化氮緩释聚合物或者所述氧化氮緩释聚合 物和载体材料的混合物产生期望的结构。如上所述，当然可在本发明设备上电纺法其它NO緩释聚合物，而同 时仍处于本发明的范围内。一个实施例中，本发明设备中采用的NO緩释聚合物电纺法从而获得纯NO緩释聚合物。在设备上气流纺纱、空气纺法、湿纺法、干纺法、熔化纺纱、或凝胶纺法所述NO緩释聚合物也属于本发明的范围。制造过程具有下面的优点，NO緩释聚合物纤维或者微粒与待处理区 域的接触面积大，有效利用NO緩释聚合物，以及产生此设备的方法成本 有效。下文描述本发明的可能用途一种通过包括氧化氮緩释聚合物的设备，此氧化氮聚合物当用于所述 治疗使构造成緩释治疗剂量的氧化氮(NO),治疗和/或防止身体治疗部 位上的神经病变和溃疡的方法，包括当所述聚合物在使用时通过从所述氧 化氮緩释聚合物向所述治疗部位緩释治疗剂量的氧化氮而緩释氧化氮 (NO) -使所述体内或者体表的感染部位暴露在所述氧化氮中。根据上述的方法，其中所述部位为身体末端，并且其中所述方法包括 将乳胶套/护套、短袜、小片/垫/敷料和带/涂层施加至所述末端以进行所述暴露。治疗剂量氧化氮(NO)的用途，用于治疗和/或防止身体治疗部位上 的神经病变和溃疡。
可以以^壬何合适的形式实施本发明。可以以^壬何合适的方法物理、功 能和逻辑地实施根据本发明实施例的元素和组分。实际上，可在单个单元、 多个单元或者其它功能单元部分中实现此功能。尽管已经参考特定实施例在上面描述了本发明，但是不应理解为将本 发明限制在这里所列举的特别形式。而是，本发明仅仅由附加权利要求书 限制，在在这些附加权利要求书的范围内域上述特别实施例不同的实施例 同样可能。在权利要求书中，术语"包括"不排除出现其它元素或者步骤而且， 尽管单独列出，但是可实施多种方式、元素或者方法步骤。此外，尽管可 在不同的权利要求中包括单独的特征，但是可有利地组合这些特征，并且 不同权利要求中的内容并不意味着特征的组合不合理和/或有利。此外，单 数附图标记不排除复数。术语"一个，，、"第一"、"第二"等不排除复 数。权利要求书中的附图标记仅仅提供为澄清实例，而不应解释为以任何 方式限制权利要求书的范围。
权利要求
1.一种构造成治疗和/或防止身体目标侧神经病变，或者由所述神经病变引起的溃疡的设备，其中所述设备包括构造成当用于治疗和/或防止时缓释治疗剂量氧化氮(NO)的氧化氮(NO)缓释聚合物，并且其中所述设备构造成当使用的聚合物缓释氧化氮(NO)时使得所述体内或体表的目标部位暴露在所述氧化氮中，其特征在于所述氧化氮(NO)缓释聚合物与载体材料结合，从而所述载体材料在使用时调节并控制所述治疗剂量氧化氮(NO)的缓释。
2. 如权利要求1所述的设备，其中所述氧化氮(NO)緩释聚合物包括 二醇二氮烯翁基、S -亚硝酰基和O -亚硝酰基或者其组合。
3. 如权利要求1或2所述的设备，其中所述氧化氮(NO )緩释聚合物 为通过所述二醇二氮烯翁基、S-亚硝酰基和O-亚硝酰基或者其组合承 载氧化氮(NO),设置为在所述体内或者体表目标部位释放氧化氮(NO) 的L-PEI (线性聚乙烯亚氨)以治疗或防止所述部位的神经病变。
4. 如权利要求1所述的设备，其中所述氧化氮緩释聚合物从氨基纤维 素、氨基右旋糖酐、壳聚糖、氨化壳聚糖、聚乙烯亚胺、PEI-纤维素、聚 丙烯亚胺、聚丁烯亚胺、聚亚安酯、poly(buthanediol spermate)、聚(碳酸 亚氨)、多肽、羧甲基纤维素(CMC)、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚二曱基 硅氧烷、或者是它们的组合，并且这些聚合物嫁接到惰性主链上，例如多 聚糖主链或者纤维素主链。
5. 如权利要求1所述的设备，其中所述设备具有下面的形式，即构造 成靶向治疗和/或防止所述治疗部位的糖尿病神经病变、大血管病变、糖尿 病溃疡、和/或血管紧缩病变的短袜、带/涂层、小片或敷料以及乳膏。
6. 如权利要求5所述的设备，其中所述短袜、带/涂层或者乳膏从聚乙 烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚乳酸酯、淀粉、 纤维素、聚羟基烷酸、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚 醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、蛋白质基聚 合物、凝胶、可生物分解的聚合物、棉花、聚烯烃和乳液，或者这些物质 的组合制造，并且所述短袜、带/涂层或者乳膏包括构造成使用时緩释至所述目标部位的氧化氮(NO)的所述氧化氮緩释聚合物。
7. 如权利要求1至6任意一个所述的设备，质子供体袋、密封质子供 体纱布、或者微密封质子供体。
8. 如权利要求1至7任意一个所述的设备，其中当受到质子供体作用 时所述设备部分分解。
9. 如权利要求7或8所述的设备，其中所述质子供体选自水、血液、 淋巴液、胆汁、曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多 羟基化合物、磷酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐、醋酸盐、曱酸盐、丙酸盐、丁 酸盐、脂肪酸、氨基酸，或者这些物质的组合。
10. 如权利要求9所述的设备，所述质子供体添加表面活性剂，所 述表面活性剂在使用时促进所述设备的润湿。
11. 如权利要求1所述的设备，其中所述聚合物包括银，构造成暴 露所述目标部位。
12. 如权利要求1所述的设备，其中所述聚合物构造成在使用时用 作药物緩释小片的激发剂。
13. 如权利要求1所述的设备，其中所述氧化氮緩释聚合物为纳米 颗粒或者微球的形式。
14. 如权利要求13所述的设备，其中所述纳米颗粒或者微球封装在 合适的材料中，例如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚乙烯醋酸 纤维素、聚乳酸酯、淀粉、纤维素、聚羟基烷酸、聚酯、聚己内酯多元醇、 聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维 素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、可生物分解的聚合物、棉花、聚烯 烃和乳液，或者这些物质的组合。
15. 如权利要求13所述的设备，其中所述纳米颗粒或者微球结合在 凝胶、水凝胶、泡沫或者乳膏中。
16. 如权利要求1所述的设备，其中所述载体材料选自聚乙烯、聚 丙烯、聚丙烯腈、聚亚胺酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚乳酸酯、淀^^分、纤维 素、聚羟基烷酸、聚酯、聚己内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、可生物分解的聚合物、棉花、聚烯烃和乳液，或者这些物质的组合。
17. 如权利要求1所述的设备，其中所述氧化氮緩释聚合物包括主链中的仲胺或者作为侧基的仲胺。
18. 如权利要求17所述的设备，其中在仲胺相邻的原子上设置正配合基。
19. 如权利要求1或16所述的设备，包括吸收剂。
20. 如权利要求19所述的设备，其中所述吸收剂从聚丙稀酸酯、聚 氧化乙烯、羧曱基纤维素(CMC)、微晶纤维素、棉花或者淀粉、或者其 组合中选择。
21. 如权利要求l、 16、 17或18所述的设备，包括阳离子，所述阳 离子稳定氧化氮解脱聚合物。
22. 如权利要求21所述的设备，其中所述阳离子从Na+、 K+、 Li+、 Be2+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+、和/或Sr2 +或者其组合中选择。
23. 如权利要求l所述的设备，其中所述载体材料为水凝胶。
24. 如权利要求1所述的设备，其中可通过质子供体活化氧化氮緩 释聚合物，其中在使用前将氧化氮緩释聚合物与质子供体分开存储直到从 那里启动緩释氧化氮。
25. 如权利要求24所述的设备，其中所述设备为具有两个分隔腔的 注射器，其中第一腔中包含基于质子供体的NO释放活化剂，例如凝胶， 第二腔中包含非基于质子供体的凝胶，包括氧化氮緩释聚合物，其中注射 器型设备构造成混合调节治疗部位。
26. —种如权利要求1所述的构造成治疗和/或防止身体目标侧神经 病变，或者由所述神经病变引起的溃疡设备的制造方法，包括 选择氧化氮(NO)緩释聚合物，构造成当用于所述治疗和/或防止神经病变，或者由所述神经病变引起的溃疡时緩释治疗剂量的氧化氮(NO ), 选择载体材料，此载体材料构造成调节并控制所述治疗剂量氧化氮(NO),将NO緩释聚合物和所述载体材料组合进氧化氮緩释材料，从而在使 用所述设备时所述载体材料调节并控制所述治疗剂量氧化氮(NO )的緩释， 并且将所述氧化氮緩释材料配置成合适泡沫，或者载体上的涂层，以至少 形成所述设备的一部分，从而所述设备构造成当所述NO緩释聚合物使用 中緩释氧化氮(NO)时将治疗目标部位暴露给所述氧化氮。
27. 如权利要求26所述的制造方法，其中所述配置包括NO緩释聚 合物的电纺法、空气纺法、气纺法、湿纺法、干纺法、熔化纺纱、和凝胶 纺法。
28. 如权利要求26或27所述的制造方法，其中所述选择所述氧化 氮(NO)緩释聚合物包括选择多个氧化氮(NO)緩释聚合物颗粒，优选 为纳米纤维、纳米颗粒或者微球。
29. 如权利要求26或27所述的制造方法，其中将所述NO緩释聚 合物与所述承载材料组合在一起的操作包括将所述NO緩释聚合物结合 在所述承载材料中，将所述NO緩释聚合物与所述承载材料纺纱在一起， 或者将所述NO緩释聚合物纺在所述承载材料上，从而使所述设备具有预 定的氧化氮緩释特征。
30. 如权利要求26所述的制造方法，还包括将银结合在所述设备中。
31. 如权利要求26所述的制造方法，还包括将质子供体微粒封装在 微囊中，以及将所述^t嚢施加至所述氧化氮(NO)緩释材料上。
32. 如权利要求31所述的制造方法，其中所述施加包括模制粘贴， 或者将NO緩释聚合物纺至所述微嚢上。
33. 如权利要求31所述的制造方法，包括将微囊形成在第一膜、带 或者护套中，形成所述NO緩释材料的第二膜、带或者护套，以及 将微嚢的第一膜、带或护套粘贴至所述NO緩释材料的第二膜、带或 者护套上。
34. 如权利要求33所述的制造方法，其中所述粘贴包括模制粘贴， 从而获得包括胶水自由空间的模式。
35. 如权利要求31所述的制造方法，包括将微嚢形成在第一膜、带 或者护套中，并且将NO緩释材料直接纺纱在包括质子供体的微嚢膜、带 或者护套上。
36. 如权利要求31所述的制造方法，包括提供活化指示剂，其构造 成何时微嚢破裂，从而NO緩释材料受到所述质子供体的作用以緩释NO。
37. 如权利要求36所述的制造方法，其中所述提供活化指示剂包括 在微嚢中提供颜料。
38. 如权利要求36所述的制造方法，其中所述提供活化指示剂包括 选择微嚢材料，或者选择所述微嚢壁厚，当微嚢破裂时其形成破口。
39. 如权利要求36所述的制造方法，其中所述提供活化指示剂包括 将香料与微嚢混合。
40. 如权利要求36所述的制造方法，其中所述提供活化指示剂包括 提供一种物质，当与质子供体接触时其颜色改变。
41. 制造治疗神经病变，或者由所述神经病变引起的溃疡设备的氧 化氮(NO)緩释聚合物的用途，包括糖尿病周围神经病变，其中当用于身体目标部位时，将承载在所述设备上的氧化氮緩释为緩释来 自所述緩释聚合物治疗剂量的氧化氮(NO)。
42. 如权利要求41所述的用途，其中所述治疗剂量为0.001至 5000ppm之间，例如0.01至3000ppm之间，例如0.1至1000ppm之间， 例如1,2， 3, 4, 5, 6, 7， 8, 9, 10， 11， 12, 13, 14, 15, 16， 17, 18, 19, 20,21,22,23， 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34， 35, 36, 37, 38， 39， 40, 41,42, 43,44,45,46, 47， 48, 49， 50， 51, 52, 53, 54, 55， 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65， 66， 67,68,69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77， 78, 79， 80, 81,82, 83， 84， 85, 86, 87， 88， 89, 90,91,92, 93, 94, 95, 96， 97, 98， 99, 100ppm。
43. —种通过包括氧化氮緩释聚合物的设备，此氧化氮聚合物当用 于所述治疗使构造成緩释治疗剂量的氧化氮(NO),治疗和/或防止身体 治疗侧的神经病变、或者由所述神经病变引起的溃疡的方法，包括当所述聚合物在使用时通过从所述氧化氮緩释聚合物向所述治疗部 位緩释治疗剂量的氧化氮而緩释氧化氮(NO)使所述体内或者体表的感染 部位暴露在所述氧化氮中。
44. 如权利要求43所述的方法，其中所述部位为身体末端，并且其 中所述方法包括将乳胶套/护套、短袜、小片/垫/敷料和带/涂层施加至所述 末端以进行所述暴露治疗。
45. 治疗和/或防止身体治疗侧的神经病变和溃疡的治疗剂量氧化氮 (NO)的用途。
46. 治疗和/或防止身体治疗侧的神经病变和溃疡的药物中氧化氮 (NO)的用途。
47. 如权利要求45或46所述的氧化氮(NO)的用途，其中所述神 经病变为糖尿病周围神经病变。
全文摘要
本发明公开了一种治疗口腔疾病的设备和方法，以及制造所述设备的方法。此设备包括氧化氮(NO)缓释聚合物。氧化氮(NO)缓释聚合物配置成当用在口腔中时缓释治疗剂量的氧化氮(NO)。此设备可靶向治疗口腔内的感染或者创伤。包括氧化氮(NO)缓释聚合物的设备设置为与口腔内的感染区接触，从而从所述氧化氮缓释聚合物向所述区域缓释治疗剂量的氧化氮。氧化氮(NO)缓释聚合物与载体材料结合，从而所述载体材料在使用时调节并控制所述治疗剂量氧化氮(NO)的缓释。
文档编号A61L31/16GK101115514SQ200680004570
公开日2008年1月30日 申请日期2006年2月13日 优先权日2005年2月11日
发明者托尔·彼得斯 申请人:诺拉布斯有限公司