作为大麻素CB₁受体调节剂的4，5-二氢-(1H)-吡唑衍生物的制作方法

专利名称：作为大麻素CB₁受体调节剂的4，5-二氢-(1H)-吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)化合物
其中 R代表C2-10烷基，C4-10链烯基，C4-10炔基，C2-10-杂烷基，C5-8-环烷基-C1-5-烷基或C5-8-杂环烷基-C1-5-烷基，其中杂原子是N、O或S，该C2-10烷基，C4-10链烯基，C4-10炔基，C2-10-杂烷基，C5-8-环烷基-C1-5-烷基或C5-8-杂环烷基-C1-5-烷基可以被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或者R代表芳基-C1-3-烷基或芳基-C1-3-杂烷基，其中该芳基可以被1-5个取代基Y取代，它可以是相同或不同的，选自C1-3-烷基或烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，单或二烷基(C1-2)-氨基，单或二烷基(C1-2)-酰氨基，(C1-3)-烷基磺酰基，二甲基磺酰氨基(sulfamido)，C1-3-烷氧基羰基，羧基，三氟甲基-磺酰基，氰基，氨甲酰基，氨磺酰基，苯基和乙酰基，或者R代表环丙基，该环丙基可以被1-5个选自甲基、乙基、氟的取代基取代，或者被C3-5直链或支链烷基或者被苄基或芳基取代，其中该芳基或苄基可以被1-5个取代基Y取代， R1代表氢，羟基，C1-3-烷氧基，乙酰氧基或丙酰氧基， R2代表芳基，它可以被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义， n是0或1， R3代表直链C3-10烷基，支链C5-10烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环庚基或环辛基，C5-10双环烷基，C6-10三环烷基或C8-11四环烷基，这些基团可以被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基、氟的取代基取代，或者R3代表C3-8环烷基，该C3-8环烷基被芳基取代，该芳基可以被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R3代表2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基，或者R3代表环己基，该基团被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或者R3代表C5-8杂环烷基，C6-10双环杂烷基，C7-10三环杂烷基，该基团可以被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或者R3代表C3-8环烷基-C1-3-烷基，C5-10-双环烷基-C1-3-烷基，C6-10-三环烷基-C1-3-烷基，该基团可以被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或者R3代表支链或直链C3-8杂环烷基-C1-3-烷基，C5-10双环杂烷基-C1-3-烷基，C6-10三环杂烷基-C1-3-烷基，该基团可以被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或者R3代表芳基，该基团可以被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R3代表芳基-C1-5-烷基或二芳基-C1-5-烷基，在这些基团中苯基或杂芳族环可以被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R3代表直链或支链C4-8链烯基或C4-8炔基，该直链或支链C4-8链烯基或C4-8炔基可以被1-3个氟原子取代，或者当n＝1时，R3代表支链或直链C2-10杂烷基，含有1-2个选自N、O或S的杂原子， R4代表氢原子，C1-4烷基，或者R3和R4-与它们所键合的氮原子一起-构成具有5至11个环原子的饱和或不饱和的、非芳族或部分芳族的、单环、二环或三环杂环基团，该杂环基团可以被1-5个选自芳基、芳基-C1-3-烷基，二芳基甲基或Y的取代基取代，其中Y具有上述含义，A代表羰基(C＝O)，硫代羰基(C＝S)或磺酰基(SO2)，其条件是当A代表硫代羰基(C＝S)时，n是1， 及其立体异构体、前体药物和N-氧化物，和式(I)化合物的同位素-标记化合物，以及所述式(I)化合物及其立体异构体、前体药物、N-氧化物或同位素-标记类似物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、复合物和结合物。
本发明具体地涉及如下通式(I)化合物，其中R1代表氢原子，其他符号具有如上给出的含义。
更具体地，本发明涉及如下通式(I)化合物，其中R1代表氢原子，A代表羰基，其他符号具有如上给出的含义。
进而更具体地，本发明涉及如下通式(I)化合物，其中R1代表氢原子，A代表羰基，R2代表苯基、噻吩基或吡啶基，该苯基、吡啶基或噻吩基可以被1、2或3个取代基Y取代，其他符号具有如上给出的含义。
也具体地，本发明涉及如下通式(I)化合物，其中n＝1，R1代表氢原子，A代表羰基，R2代表苯基、噻吩基或吡啶基，该苯基、吡啶基或噻吩基可以被1、2或3个取代基Y取代，其他符号具有如上给出的含义。
同样，本发明具体地涉及如下通式(I)化合物，其中n＝1，R1和R4代表氢原子，A代表羰基，R2代表苯基、噻吩基或吡啶基，该苯基、吡啶基或噻吩基可以被1、2或3个取代基Y取代，其他符号具有如上给出的含义。
最具体地，本发明涉及如下通式(I)化合物，其中n＝1，R代表C3-8支链或直链烷基，该C3-8支链或直链烷基可以被1-3个氟原子取代，R1和R4代表氢原子，R2代表苯基或吡啶基，该苯基或吡啶基可以被1、2或3个取代基Y取代，其他符号具有如上给出的含义。
通式(I)的本发明化合物以及其药理学上可接受的盐具有大麻素CB1受体调节活性。它们可用于治疗其中牵涉大麻素受体或者经由这些受体的控制得以治疗的障碍。
本发明还涉及 治疗例如可以通过调节大麻素CB1受体治疗的障碍或病症的药物组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体； 治疗可以通过调节大麻素CB1受体治疗的障碍或病症的方法，该方法包含对需要这类治疗的哺乳动物给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐； 治疗例如选自下组的障碍或病症的药物组合物精神病、焦虑、抑郁、注意涣散、记忆障碍、认知障碍、食欲障碍、肥胖、成瘾、癖好、药物依赖、神经变性障碍、痴呆、张力障碍、肌肉痉挛、震颤、癫痫、多发性硬化、创伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、脑局部缺血、脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、神经炎症、斑性硬化、病毒性脑炎、脱髓鞘相关性障碍的药品，以及治疗疼痛症，包括神经病性疼痛症、脓毒性休克、青光眼、糖尿病、癌症、呕吐、恶心、胃肠障碍、胃溃疡、腹泻、性功能障碍、冲动控制障碍和心血管障碍； 治疗选自本文所列障碍组的障碍或病症的方法，该方法包含对需要这类治疗的哺乳动物给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐； 治疗选自本文所列障碍组的障碍或病症的药物组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体； 治疗可以通过调节大麻素CB1受体治疗的障碍或病症的方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐； 拮抗大麻素CB1受体的方法，该方法包含对有需要的受治疗者给予有效量的式(I)化合物。
本发明还提供根据式(I)的化合物或盐制备药物的用途。
本发明进一步涉及联合疗法，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或几种治疗剂并行或先后或者作为联合制备物给药，用于治疗一种或多种所列举的病症。这类其他治疗剂可以在本发明化合物的给药之前、同时或之后给药。
本发明还提供治疗可以通过调节大麻素CB1受体治疗的障碍或病症的化合物、药物组合物、药盒和方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物具备大麻素CB1受体调节活性。本发明化合物的拮抗/激动活性是容易证明的，例如利用一种或多种本文所述或本领域已知的测定法。
本发明还提供制备本发明化合物的方法和用在这些方法中的中间体。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，因而可以存在外消旋物与外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单个非对映体。
所有本发明化合物确实含有至少一个手性中心(在4，5-二氢吡唑环的4-位)。依赖于分子上各种取代基的性质，可能存在额外的不对称中心。每一这类不对称中心将独立地生成两种旋光异构体，在本发明的范围内旨在包括所有可能的旋光异构体和非对映体的混合物以及纯的或部分纯化的化合物。本发明意味着涵盖这些化合物的所有这类异构形式。通过适当地调整本文公开的方法，可以实现这些非对映体的独立合成或者它们的色谱分离，这是本领域已知的。借助结晶性产物或结晶性中间体的X-射线结晶学可以测定它们的绝对立体化学，如果必要的话，可以用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离到单个的对映体。分离可以借助本领域熟知的方法进行，例如化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联，生成非对映体混合物，继之以借助标准方法分离单个的非对映体，例如分步结晶或色谱。偶联反应经常使用对映体纯的酸或碱形成盐，例如(-)-二-对-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸。然后通过裂解所加成的手性残基，可以将非对映体衍生物转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物也可以直接借助利用手性固定相的色谱方法分离，这些方法是本领域熟知的。作为替代选择，使用已知构型的光学纯的原料或试剂，借助本领域熟知的方法进行立体选择性合成，可以得到化合物的任何对映体。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的顺式和反式异构体也在本发明的范围内，这也适用于式(I)化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体。
有些化合物的结晶形式可以以多晶型存在，因此旨在包括在本发明内。另外，有些化合物可以与水(也就是水合物)或普通有机溶剂生成溶剂化物，在本发明范围也旨在涵盖这类溶剂化物。
同位素-标记的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、包括同位素-标记为可由PET或SPECT检测的式(I)化合物也包括在本发明的范围内，这同样适用于用[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-或其他同位素富集原子标记的式(I)化合物，适合于受体结合或代谢研究。
化学术语的定义 术语“烷基”表示直链或支链饱和烃原子团。“烷基(C1-3)”例如表示甲基、乙基、正丙基或异丙基，“烷基(C1-4)”表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。术语“链烯基”表示具有一条或多条碳-碳双键的直链或支链烃原子团，例如乙链烯基、烯丙基、丁链烯基等。在“炔基”中，直链或支链烃原子团具有一条或多条碳-碳叁键，例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基等。术语“酰基”表示烷基(C1-3)羰基、芳基羰基或芳基-烷基(C1-3)羰基。“杂烷基、杂芳族”等中的“杂”表示N、O或S。“杂烷基”包括在任何位置具有杂原子的烷基，因而包括N-键合、O-键合或S-键合的烷基。缩写“芳基”表示单环或稠合二环的芳族或杂芳族基团，该杂芳族基团含有一个或两个选自(N，O，S)组的杂原子。芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、二氢茚基、茚基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英(dioxin)-5-基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、萘基。缩写“卤素”表示氯、氟、溴或碘。缩写“C3-8-环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。缩写“C5-8杂环烷基”表示含有(N，O，S)杂原子的环，包括但不限于哌啶基、吗啉基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。缩写“C5-10二环烷基”表示碳-二环环系，包括但不限于双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.0]辛烷基或双环[3.1.1]庚烷基。缩写“C6-10三环烷基”表示碳-三环环系，包括但不限于1-金刚烷基、降金刚烷基或2-金刚烷基。缩写“C8-11四环烷基”表示碳-四环环系，包括但不限于立方烷基(cubyl)、高立方烷基或双高立方烷基。
本文作为另一基团一部分所用的术语“氧代”、“硫代”和“羰”分别表示氧原子、硫原子和羰基(C＝O)，充当两种基团之间的连接基团，例如羟基、氧代烷基、硫代烷基、羧基烷基等。本文单独或者作为另一基团一部分所用的术语“氨基”表示可以处于末端或者是两种其他基团之间连接基团的氮原子，其中该基团可以是伯、仲或叔胺(分别为两个氢原子键合于该氮原子、一个氢原子键合于该氮原子和没有氢原子键合于该氮原子)。本文作为另一基团一部分所用的术语“亚磺酰基”和“磺酰基”分别表示-SO-或-SO2-基团。
除非另有注解，本文所用的术语“离去基团”应当表示带电或不带电的原子或基团，它在取代或置换反应期间离开。适合的实例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
上述化合物的N-氧化物也在本发明的范围内。叔胺可以或者可以不生成N-氧化物代谢产物。N-氧化发生的程度从痕量到接近定量转化不等。N-氧化物可以比它们对应的叔胺有更大或更小的活性。尽管N-氧化物容易借助化学手段还原为它们对应的叔胺，不过在人体中发生的程度不同。有些N-氧化物经历几乎定量的还原性转化，得到对应的叔胺，在其他情况下转化仅仅是痕量反应或者甚至完全不存在(Bickel，1969)。
其它术语的定义 关于取代基，术语“独立地”意味着当一个以上这类取代基是可能的时，这类取代基可以是彼此相同或不同的。
为了提供简洁的说明，本文给出的有些量化表达方式没有用术语“约”限定。不言而喻无论是否明确地使用术语“约”，本文给出的每种量都表示实际给出的数值，也表示这类所给出数值基于本领域一般技能合理推断的近似值，包括由这类所给出数值的实验和/或测量条件引起的近似。
任何能够体内转化得到生物活性成分(也就是式(I)化合物)的化合物是本申请范围和精神内的前体药物。前体药物也是治疗剂，它们本身是无活性的，但是转化为二种或多种活性代谢产物。因而，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应当涵盖用具体公开的化合物或者用可能没有具体公开、但是在对患者给药后体内转化为指定化合物的化合物治疗所述各种障碍。前体药物是药物分子的生物可逆性衍生物，用于克服一些对母体药物分子应用的屏障。这些屏障包括但不限于溶解性、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶向限制(Bundgaard，1985；King，1994；Stella，2004；Ettmayer，2004；

，2005)。前体药物、也就是在借助任何已知途径对人给药时被代谢为式(I)化合物的化合物属于本发明。确切而言，这涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物能够与有机酸反应生成式(I)化合物，其中存在在给药后容易除去的额外基团，例如但不限于脒、烯胺、Mannich碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含预定量或比例的指定成分的产物以及任何直接或间接从指定量指定成分的组合所得产物。关于药物组合物的该术语旨在涵盖包含一种或多种活性成分和可选的包含惰性成分的载体的产物，以及任何直接或间接从任何两种或多种成分的组合、配合或聚集、或者从一种或多种成分的离解、或者从一种或多种成分的其他类型反应或相互作用所得产物。一般而言，药物组合物是如下制备的，使活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或此二者均匀和紧密地缔合，然后如果必要的话，使产物成形为所需的制剂。在药物组合物中包括活性目标化合物的量足以对疾病的进程或条件产生所需的效应。因此，本发明的药物组合物涵盖任何通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体所制成的组合物。“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分是可相容的并且对其接受者是无害的。
剂量 如下所述测定本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性。从所测量的给定式(I)化合物的结合亲和性，人们可以估计理论最低有效剂量。在等于所测量的Ki-值两倍的化合物浓度下，几乎100％的大麻素CB1受体有可能将被化合物所占据。转化该浓度为mg化合物/kg患者，得到理论最低有效浓度，假定具有理想的生物利用度。药动学、药效学和其他考虑因素可以改变实际给药剂量为更高或更低的值。所要给予化合物的剂量将依赖于相关适应症、患者的年龄、体重与性别，可以取决于医师。剂量优选地将在0.01mg/kg至10mg/kg的范围内。活性成分的典型每日剂量在宽泛的范围内变化，将依赖于各种因素，例如相关适应症、给药的途径、患者的年龄、体重与性别，可以取决于医师。一般而言，口服和肠胃外剂量将在0.1至1,000mg每天的总活性成分的范围内。
本文所用的术语“治疗有效量”表示治疗剂治疗或预防可通过本申请组合物给药治疗的病症的量。该量足以在组织系统、动物或人类中表现可检测的治疗性、预防性或改善性响应。该效应例如可以包括治疗或预防本文所列举的病症。就受治疗者而言精确的有效量将依赖于受治疗者的大小与健康、所治疗病症的属性与程度、主治医师(研究人员、兽医、临床医生或其他医师)的推荐和选择供给药的治疗剂或治疗剂组合。因而，预先指定确切的有效量是没有用的。
术语“药学上可接受的盐”表示在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物组织接触而没有毒性、刺激性、变态反应等的那些盐，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。盐可以是在最后的本发明化合物分离和纯化期间就地制备的，或者是单独制备的，使本发明化合物与药学上可接受的无毒性碱或酸反应，包括无机或有机碱和无机或有机酸。
本文所用的术语“治疗”表示任何对哺乳动物、优选人类病症或疾病的处置，包括(1)预防受治疗者中该疾病或病症的发生，该受治疗者可能有疾病的倾向，但是尚未被诊断为患有疾病，(2)抑制该疾病或病症，也就是阻止其发展，(3)减轻该疾病或病症，也就是导致该病症的消退，或者(4)减轻由该疾病所导致的病症，也就是终止该疾病的症状。
本文所用的术语“医药疗法”旨在包括以体内或来自体内方式对人或其他哺乳动物所进行的预防性、诊断性和治疗性制度。
本文所用的术语“受治疗者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人，其已经成为治疗、观察或实验的对象。
缩写 ACN乙腈 API-ES 大气压电离-电子喷射 BOC叔丁氧羰基 BSA牛血清白蛋白 CB1大麻素受体亚型-1 CB2大麻素受体亚型-2 CHO中国仓鼠卵巢(细胞) CNS中枢神经系统 CUR气帘 DF 导向电压 DIPEA N，N-二异丙基乙胺 DMAP 4-二甲氨基吡啶 DMEM Dulbecco氏改性Eagle氏培养基 DMSO 二甲基亚砜 DSC示差扫描量热法 EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 EP 入口电位 FP 聚焦电位 g 克 h 小时 HOBt N-羟基苯并三唑 HPLC 高效液相色谱 IBMX 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤 IS 离子喷射电压 MeOH 甲醇 mg 毫克 min 分钟 ml毫升 m.p. 熔点或熔化范围 MTBE 甲基叔丁基醚 NEB 雾化气 NMM N-甲基吗啉 PBS 磷酸盐缓冲盐水 PET 正电子发射X-射线断层摄影 Rf保留因子(薄层色谱) Rt保留时间(LC/MS) RT室温 SPECT 单光子发射计算机X-射线断层摄影 TEM 温度 THF 四氢呋喃 实施例 实施例1材料和方法 在Varian 300 MHz仪器或Varian UN400仪器(400MHz)上记录1H NMR光谱，使用DMSO-d6或CDCl3作为溶剂，以四甲基硅烷作为内标。在Varian UN400仪器上记录13C NMR光谱，使用CDCl3作为溶剂。化学位移以从四甲基硅烷下游的ppm(δ标度)给出。偶合常数(J)以Hz表示。利用硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)进行快速色谱。利用硅胶60(0.063-0.200mm，Merck)进行柱色谱。利用Supelco设备VersaFLASHTM柱、VersaPakTM二氧化硅药筒、Büchi UV监测器C-630、Büchi泵模块C-605、Büchi级分收集器C-660和Büchi泵控制器C-615进行Sepacore色谱分离。在Büchi B-545熔点仪上记录熔点，或者用DSC(示差扫描量热)法测定。在旋光活性偏振计上测量旋光度([α]D)。比旋度以deg/dm给出，浓度值以g/100mL指定溶剂报道，并在23℃下记录。
方法A和方法B的LC-MS仪器硬件使用Agilent 1100 LC/MS系统，其组成为 G1322A溶剂脱气器 G1311A四元泵 G1313A自动进样器 G1316A柱子烘箱+开关 G1315BDAD+标准流式池 G1946D(SL)-MSD 方法A 柱子 Discovery C18(150x4.6mm)Supelco 流动相100％溶液B(16min) 流速 1.0ml/min. UV波长216 & 251nm 样品 ～1mg/ml的MeOH溶液 注射体积 3μl 温度 22℃ 质量检测 API-ES阳性 溶液B 9.65g乙酸铵；250ml H2O；1350ml MeOH；900ml 乙腈 方法B 柱子Agilent Zorbax Extend-C18(4.6*50mm；3.5μm) 流动相 梯度0-3分钟溶液A/溶液B＝20/80(v/v))；＞ 3分钟溶液B，另有指示除外。
流速1.0ml/min. UV波长 218和250nm 样品 ～1mg/ml的MeOH溶液 注射体积 1.0μl 温度 22℃ 质量检测 API-ES阳性和阴性 溶液A9.65g乙酸铵；2250ml H2O；150ml MeOH；100ml 乙腈 溶液B9.65g乙酸铵；250ml H2O；1350ml MeOH；900ml 乙腈 方法C的制备型LC/MS仪器和工艺 Sciex API 150 EX质谱计，带有电子喷射， 2 Shimadzu LC8A LC泵， Shimadzu SCL-10A VP系统控制器， Shimadzu SPD-10A VP UV计， Gilson 215注射器/收集器， 柱子Phenomenex Luna C18(2) 150x21.2x5μ 洗脱剂 A 100％水+0.1％甲酸，pH＝3 B 100％乙腈+0.1％甲酸 注射2.5ml 分流器 1至50,000补充流速0.2ml/min (25％H2O/75％ACN含有(met)0.25％HCOOH) MS扫描 100-900amu，步进1amu，扫描时间1sec 方法流速和梯度特征 方法D的制备型LC/MS仪器和工艺 分析型3分钟方法 LC-MS系统由2个Perkin-Elmer 200系列微量泵组成。泵通过50μl T型混合机彼此连接。混合机与Gilson 215自动进样器连接。
LC方法为 步骤 总时间 流速(μl/min) A(％) B(％) 0 0 2300 95 5 1 1.8 2300 0 100 2 2.5 2300 0 100 3 2.7 2300 95 5 4 3.0 2300 95 5 A＝100％水，含有0.2％HCOOH和10mmol NH4COOH，pH＝+/-3 B＝100％ACN，含有0.2％HCOOH 自动进样器具有2μl注射回路。自动进样器与Waters AtlantisC1830*4.6mm柱连接，粒径3μm。在40摄氏度Perkin-Elmer 200系列柱烘箱中使柱子恒温。柱子与Applied Biosystems ABI 785 UV计连接，带有2.7μl流式池。波长设置为254nm。UV计与Sciex API150EX质谱计连接。质谱计具有下列参数 扫描范围150-900Amu 极性阳性 扫描模式轮廓 解析Q1 UNIT 步长0.10amu 每次扫描时间0.500sec NEB 10 CUR 10 IS 5200 TEM 325 DF 30 FP 225 EP 10 散射光检测器与Sciex API 150连接。散射光检测器为Polymerlabs PLS2100，在70℃和1.7巴N2压力下操作。全部系统受到Dell precision 370计算机的控制，在Windows 2000下操作。
实施例2合成的一般方面 吡唑啉衍生物可以借助已公布的方法获得(Barluenga，1999(和其中引用的参考文献)；Wang，2003)。式(I)化合物的合成如流程1所述。通式(II)酮衍生物可以借助本领域技术人员已知的各种方法制备。实例为所谓的Weinreb酰胺RC(＝O)N(OCH3)CH3的应用，它可以与Grignard试剂R2CH2MgCl或R2CH2MgBr反应，或者RMgBr或RMgCl与通式R2CH2C(＝O)N(OCH3)CH3的Weinreb酰胺反应。作为替代选择，Grignard试剂R2CH2MgCl或R2CH2MgBr可以与氰化物类似物R1CN反应，继之以酸水解，例如使用盐酸。其中R和R2具有上述含义的通式(II)酮衍生物可以与甲醛反应，反应条件是在胺和酸的存在下，胺例如哌啶，酸例如乙酸，在惰性有机溶剂中，例如甲醇，得到通式(III)化合物，其中R和R2具有上述含义。这种反应可以被归入所谓的Mannich反应，继之以消去所应用的胺。作为替代选择，其中R和R2具有上述含义的通式(II)酮衍生物可以与N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷在乙酸酐中反应，得到通式(III)化合物，其中R和R2具有上述含义(Ogata，1987a，1987b)。通式(III)化合物可以与肼或水合肼反应，反应条件是在惰性有机溶剂的存在下，例如乙醇，得到通式(IV)吡唑啉衍生物，其中R和R2具有上述含义，R1代表氢原子。作为替代选择，通式(III)化合物可以用氧化试剂氧化，例如过氧化氢，得到通式(V)环氧酮衍生物，其中R和R2具有上述含义。通式(V)化合物可以与肼或水合肼反应，反应条件是在惰性有机溶剂的存在下，例如乙醇，得到通式(IV)吡唑啉衍生物，其中R和R2具有上述含义，R1代表羟基。
通式(IV)化合物可以与羧酸R3-CO2H反应，其中R3具有上述含义，反应条件是在所谓的活化试剂或偶联试剂的存在下，在惰性有机溶剂中，例如二氯甲烷，得到通式(I)吡唑啉衍生物，其中n＝0，A代表羰基，所有其他符号具有如上给出的含义。关于活化和偶联胺与羧酸的方法的额外信息可以参见文献(Bodanszky and Bodanszky，1994；Aka ji，1994；Albericio，1997；Montalbetti and Falque，2005)。
作为替代选择，其中R、R1和R2具有上述含义的通式(IV)化合物可以与酰氯R3-COCl反应，其中R3具有上述含义，得到通式(I)吡唑啉衍生物，其中n＝0，A代表羰基，所有其他符号具有如上给出的含义。
其中R、R1和R2具有上述含义的通式(IV)化合物可以与异氰酸酯衍生物R3-N＝C＝O(VII)反应，其中R3具有上述含义，反应条件是在惰性有机溶剂的存在下，例如二乙醚，得到通式(I)吡唑啉-1-酰胺衍生物，其中n＝1，R4代表H，A代表羰基，所有其他符号具有如上给出的含义。异氰酸酯R3-N＝C＝O也可以从对应的胺R3-NH2和所谓的羰基供体就地制备，所述供体例如光气、二光气(三氯甲基氯甲酸酯)或三光气(双(三氯甲基)碳酸酯)。作为替代选择，异氰酸酯R3-N＝C＝O可以从对应的羧酸R3-COOH经由酰基叠氮化物R3-CON3在所谓的Curtius重排中制备。
其中R3和R4具有上述含义的通式R3R4NH胺可以与羰基化剂反应，例如光气等，反应条件是在惰性有机溶剂的存在下，例如甲苯或苯，得到通式(VI)化合物，其中L代表所谓的离去基团，例如氯。其中L代表所谓的离去基团的通式(VI)化合物可以与其中R、R1和R2具有上述含义的通式(IV)化合物反应，得到通式(I)吡唑啉衍生物，其中n＝1，所有其他符号具有如上给出的含义。优选地，在这类反应中可以加入碱，例如三乙胺或Hünigs碱。此外，4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)可以在这类反应中充当催化剂。
其中R、R1和R2具有上述含义的通式(IV)化合物可以与异硫氰酸酯衍生物R3-N＝C＝S(VIIa)反应，其中R3具有上述含义，反应条件是在惰性有机溶剂的存在下，例如四氢呋喃，得到通式(I)吡唑啉-1-硫代酰胺衍生物，其中n＝1，R4代表H，A代表硫代羰基，所有其他符号具有如上给出的含义。

方案1 作为替代选择，其中R和R2具有上述含义、R1代表氢原子的通式(IV)化合物可以与光气、二光气或三光气反应，得到通式(VIII)化合物，其中R和R2具有上述含义，R1代表氢原子(方案2)。通式(VIII)化合物可以与化合物R3R4NH反应，得到通式(I)吡唑啉-1-酰胺衍生物，其中n＝1，A代表羰基。
其中R和R2具有上述含义、R1代表氢原子的通式(IV)化合物可以与通式R3SO2Cl磺酰氯衍生物反应，得到通式(I)吡唑啉衍生物，其中n＝0，A代表磺酰基，所有其他符号具有如上给出的含义。优选地，在这类反应中可以加入碱，例如三乙胺或Hünigs碱(DIPEA)。

方案2 其中R和R2具有上述含义、R1代表氢原子的通式(IV)化合物可以与通式R3R4NSO2Cl化合物反应，得到通式(I)吡唑啉衍生物，其中n＝1，A代表磺酰基，所有其他符号具有如上给出的含义。优选地，在这类反应中可以加入碱，例如三乙胺或Hünigs碱(DIPEA)。
通式R3R4NSO2Cl化合物可以从氨基磺酸衍生物R3R4NSO2OH与氯化剂、例如POCl3的反应获得，反应条件是在惰性有机溶剂中，例如二氯甲烷。通式R3R4NSO2OH化合物可以从胺R3R4NH与氯代磺酸的反应获得，反应条件是在惰性有机溶剂中，例如二氯甲烷。优选地，在这类反应中可以加入碱，例如三乙胺或Hünigs碱(DIPEA)。
特定合成工艺的选择依赖于本领域技术人员已知的因素，例如官能团与所用试剂的相容性、使用保护基团、催化剂、活化与偶联试剂的可能性和存在于所制备的最终化合物中的最终结构特性。
通式(III)化合物是新的，其中R代表苯基，它被1-3个取代基Y1取代，其中Y1代表卤素，CF3，OCF3或OCH3，或者R代表吡啶基或噻吩基，R2代表正丁基，正丙基，1，1-二甲基丙基，1，1-二甲基丁基，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基或1，1-二甲基-3，3，3-三氟丙基，或者R代表苯基，R2代表1，1-二甲基丙基，1，1-二甲基丁基，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基或1，1-二甲基-3，3，3-三氟丙基。这类化合物可用于通式(I)化合物的合成。
通式(IV)化合物是新的，其中R和R1具有如权利要求1所给出的相同含义，R2代表苯基，它可以被1-5个取代基Y2取代，它可以是相同或不同的，选自C1-3-烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单或二烷基(C1-2)-氨基、单或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基-磺酰基、氰基、氨甲酰基、氨磺酰基、邻-卤素、间-卤素、邻-C1-3-烷基、间-C1-3-烷基和乙酰基，或者R2代表噻吩基或吡啶基，该基团可以被一个或两个取代基Y取代，该Y基团具有如权利要求1的含义。这类化合物可用于式(I)化合物的合成。
通式(VIII)化合物是新的，其中R和R2具有如上给出的相同含义，R1代表氢。这类化合物可用于其中n＝1的通式(I)化合物的合成。
药学上可接受的盐可以利用本领域熟知的标准工艺获得，例如混合本发明化合物与适合的酸，例如无机酸，例如盐酸，或者有机酸，例如富马酸。
按照这些工艺，制备了下文所述化合物。它们旨在进一步详细阐述发明，因此不被视为以任何方式限制发明的范围。考虑本文公开的发明的说明和实施，其他发明实施方式将为本领域技术人员所显而易见。因而说明书和实施例仅被视为示范。
实施例3中间体的合成和光谱数据 中间体II-1
在0℃下，向磁搅拌着的己酸甲氧基-甲基-酰胺(12.2g，77mmol)的四氢呋喃(THF)溶液缓慢加入苄基氯化镁(20wt％THF溶液，90ml，116mmol)，使所得混合物反应2小时。将反应混合物倒在过量盐酸水溶液(4N)中，用叔丁基-甲基醚(MTBE)萃取。在真空中浓缩，继之以快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝40/1(v/v))，得到1-苯基庚烷-2-酮(中间体II-1)(11.6克)，其为油；1H-NMR(300MHz，CDCl6)δ0.86(t，J＝7，3H)，1.20-1.27(m，4H)，1.52-1.60(m，2H)，2.40-2.46(m，2H)，3.68(s，2H)，7.18-7.33(m，5H). 中间体II-2
在N-羟基苯并三唑(HOBt)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.HCl(EDCl)和N-甲基吗啉(NMM)的存在下，以二氯甲烷作为溶剂，从4，4，4-三氟丁酸(6.77g，0.0477mol)与N-甲基-N-甲氧基-胺.HCl的反应(室温，16小时)获得4，4，4-三氟-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(7.68g)，收率87％，其为油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40-2.54(m，2H)，2.67-2.73(m，2H)，3.20(s，3H)，3.71(s，3H). 类似于中间体II-1的合成所述工艺，在0℃下、在四氢呋喃(THF)中，用苄基氯化镁转化4，4，4-三氟-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(7.68g)，得到6.37克(71％)5，5，5-三氟-1-苯基戊烷-2-酮(中间体II-2)。利用色谱sepacore纯化法(石油醚/二乙醚＝47/1(v/v))纯化中间体II-2。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.31-2.44(m，2H)，2.68-2.75(m，2H)，3.73(s，2H)，7.18-7.38(m，5H). 中间体II-3
在0℃下、在四氢呋喃中，类似于中间体II-1，从5，5，5-三氟戊酸甲氧基-甲基-酰胺和苄基氯化镁(20wt％THF溶液)制备中间体II-3(6，6，6-三氟-1-苯基-己烷-2-酮)，其为油；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.85(m，2H)，1.98-2.11(m，2H)，2.55(t，J＝7，2H)，3.69(s，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.26-7.37(m，3H). 5，5，5-三氟戊酸甲氧基-甲基-酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.86-1.95(m，2H)，2.11-2.24(m，2H)，2.53(br t，J＝7，2H)，3.19(s，3H)，3.69(s，3H)。在N-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.HCl和N-甲基吗啉的存在下，在二氯甲烷中，从5，5，5-三氟戊酸与N-甲基-N-甲氧基-胺.HCl的反应获得5，5，5-三氟戊酸甲氧基-甲基-酰胺。
中间体II-4
在0℃下、在四氢呋喃中，类似于中间体II-1，从4，4，4-三氟-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺和苄基氯化镁(20wt％THF溶液)制备中间体II-4(6，6，6-三氟-1-苯基-戊烷-2-酮)，其为油；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.31-2.44(m，2H)，2.71(t，J＝7，2H)，3.73(s，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.26-7.38(m，5H). 4，4，4-三氟-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41-2.53(m，2H)，2.70(br t，J＝7，2H)，3.20(s，3H)，3.71(s，3H)。在N-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.HCl和N-甲基吗啉的存在下，在二氯甲烷中，从4，4，4-三氟丁酸与N-甲基-N-甲氧基-胺.HCl的反应获得4，4，4-三氟-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺。
中间体II-5
在0℃下、在四氢呋喃中，类似于中间体II-1，从2，2-二甲基戊酸甲氧基-甲基-酰胺和苄基氯化镁(20wt％THF溶液)制备中间体II-5(3，3-二甲基-1-苯基-己烷-2-酮)，其为油；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7，3H)，1.14-1.23(m，8H)，1.53-1.60(m，2H)，3.76(s，2H)，7.15-7.33(m，5H). 2，2-二甲基戊酸甲氧基-甲基-酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7，3H)，1.20-1.29(m，8H)，1.55-1.60(m，2H)，3.17(s，3H)，3.67(s，3H)。在N-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.HCl和N-甲基吗啉的存在下，在二氯甲烷中，从2，2-二甲基戊酸与N-甲基-N-甲氧基-胺.HCl的反应获得2，2-二甲基戊酸甲氧基-甲基-酰胺。
中间体II-6
在0℃下、在四氢呋喃中，类似于中间体II-1，从2，2，N-三甲基-N-甲氧基-丁酰胺和苄基氯化镁(20wt％THF溶液)制备中间体II-6(3，3-二甲基-1-苯基-戊烷-2-酮)，其为油；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(t，J＝7，3H)，1.15(s，6H)，1.64(q，J＝7.5，2H)，3.76(s，2H)，7.15-7.33(m，5H). 2，2，N-三甲基-N-甲氧基-丁酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.21(s，6H)，1.61-1.69(m，2H)，3.18(s，3H)，3.67(s，3H)。在N-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.HCl和N-甲基吗啉的存在下，在二氯甲烷中，从2，2-二甲基丁酸与N-甲基-N-甲氧基-胺.HCl的反应获得2，2，N-三甲基-N-甲氧基-丁酰胺。
中间体II-7
在0℃下、在四氢呋喃中，类似于中间体II-1，从4，4，4-三氟-2，2，N-三甲基-N-甲氧基-丁酰胺和苄基氯化镁(20wt％THF溶液)制备中间体II-7(3，3-二甲基-5，5，5-三氟-1-苯基-戊烷-2-酮)，其为油；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(s，6H)，2.47(d，J～12，1H)，2.52(d，J～12，1H)，3.84(s，2H)，7.15(br d，J～8，2H)，7.23-7.36(m，3H). 4，4，4-三氟-2，2，N-三甲基-N-甲氧基-丁酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(s，6H)，2.55(d，J～12，1H)，2.60(d，J～12，1H)，3.19(s，3H)，3.70(s，3H)。在N-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.HCl和N-甲基吗啉的存在下，在二氯甲烷中，从4，4，4-三氟-2，2-二甲基丁酸与N-甲基-N-甲氧基-胺.HCl的反应获得4，4，4-三氟-2，2，N-三甲基-N-甲氧基-丁酰胺。
中间体II-8
在无水二乙醚(85ml)中，使用镁(3.17g)，在催化量碘和1，2-二溴乙烷的存在下，将3-氟苄基溴(25g，0.132mol)转化为3-氟苄基溴化镁。在甲苯(100ml)中、在110℃下，使就地生成的3-氟苄基溴化镁与戊腈(11ml)反应2小时。所得混合物用浓盐酸(12N)在80℃下水解4小时，随后用甲苯萃取，得到1-(3-氟苯基)-己烷-2-酮，收率86％，其为油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7，3H)，1.22-1.33(m，2H)，1.50-1.59(m，2H)，2.46(t，J＝7，2H)，3.68(s，2H)，6.90-7.00(m，3H)，7.26-7.32(m，2H). 中间体II-9
在无水二乙醚中，使用镁，在催化量碘和1，2-二溴乙烷的存在下，类似于中间体II-8的合成所述工艺，将2-氟苄基溴转化为2-氟苄基溴化镁。在甲苯中、在110℃下，使就地形成的2-氟苄基溴化镁与戊腈反应2小时。所得混合物用浓盐酸(12N)在80℃下水解20小时，得到1-(2-氟苯基)-己烷-2-酮，收率70％，其为油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(t，J＝7，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.53-1.62(m，2H)，2.48(t，J＝7，2H)，3.72(br s，2H)，6.98-7.28(m，4H). 中间体II-10
在-15℃下，向磁搅拌着的N-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)乙酰胺(12g，67mmol)的四氢呋喃(THF)溶液缓慢加入正丁基氯化镁(2MTHF溶液，75ml，150mmol)，使所得混合物在-15℃下反应1小时，在室温下连续搅拌过夜。将反应混合物倒在过量NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。在真空中浓缩，继之以sepacore色谱纯化(乙酸乙酯)，得到1-(吡啶-3-基)己烷-2-酮(中间体II-10)(5.95克，50％收率)，其为油；1H-NMR(400MHz，CDCl6)δ0.89(t，J＝7，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，2.50(t，J＝7，2H)，3.70(s，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.52-7.57(m，1H)，8.45(br d，J＝2，1H)，8.52(dd，J～6和2，1H). 中间体III-1
向磁搅拌着的1-苯基庚烷-2-酮(中间体II-1)(11.6克，61mmol)的甲醇(100ml)溶液加入哌啶(1ml)和乙酸(1ml)，继之以甲醛溶液(20ml 35％水溶液，226mmol)，将所得混合物在55℃下搅拌60小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，溶于MTBE与水的混合物。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-苯基-辛-1-烯-3-酮(中间体III-1)(11.4克)，其为油。中间体III-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(t，J＝7，3H)，1.18-1.30(m，4H)，1.54-1.63(m，2H)，2.65(t，J＝7，2H)，5.80(s，1H)，6.02(s，1H)，7.20-7.32(m，5H). 中间体III-2
类似于中间体III-1的合成所述工艺，使5，5，5-三氟-1-苯基戊烷-2-酮(中间体II-2)在甲醇中与哌啶和乙酸反应，继之以与甲醛溶液(35％水溶液)反应，将所得混合物在55℃下搅拌60小时，得到6，6，6-三氟-4-甲氧基甲基-2-苯基-己-1-烯-3-酮(中间体III-2)，收率16％。利用色谱sepacore纯化法(石油醚/二乙醚＝19/1(v/v))纯化中间体III-2。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.28-2.42(m，1H)，2.70-2.85(m，1H)，3.29(s，3H)，3.47-3.60(m，2H)，3.68-3.76(m，1H)，6.01(s，1H)，6.13(s，1H)，7.28-7.40(m，5H). 中间体III-3
类似于中间体III-1制备中间体III-3(2-苯基-庚-1-烯-3-酮)，使1-苯基己烷-2-酮、哌啶、乙酸和甲醛溶液(35％水溶液)在55℃下反应60小时。中间体III-31H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7，3H)，1.30-1.40(m，2H)，1.59-1.69(m，2H)，2.73(t，J＝7，2H)，5.87(s，1H)，6.09(s，1H)，7.28-7.40(m，5H). 中间体III-4
类似于中间体III-1制备中间体III-4(7，7，7-三氟-2-苯基-庚-1-烯-3-酮)，使6，6，6-三氟-1-苯基己烷-2-酮、哌啶、乙酸和甲醛溶液(35％水溶液)在55℃下反应60小时。中间体III-41H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.89-1.98(m，2H)，2.09-2.22(m，2H)，2.84(t，J＝7，2H)，5.91(s，1H)，6.13(s，1H)，7.26-7.40(m，5H). 中间体III-5
类似于中间体III-1制备中间体III-5(6，6，6-三氟-2-苯基-己-1-烯-3-酮)，有一些调整(温度和甲醛的用量)，使5，5，5-三氟-1-苯基戊烷-2-酮、哌啶、乙酸和甲醛溶液(1.1摩尔当量CH2O，35％水溶液)在40℃下反应40小时，收率57％。借助sepacore色谱纯化法进行纯化(石油醚/二乙醚＝39/1(v/v))。Rf＝0.4(石油醚/二乙醚＝9/1(v/v))。中间体III-51H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.43-2.56(m，2H)，3.03(t，J＝7，2H)，5.97(s，1H)，6.19(s，1H)，7.26-7.40(m，5H). 中间体III-6
类似于中间体III-1制备中间体III-6(4，4-二甲基-2-苯基-庚-1-烯-3-酮)，使3，3-二甲基-1-苯基己烷-2-酮、哌啶、乙酸和甲醛溶液(35％水溶液)在55℃下反应60小时。中间体III-61H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，J＝7，3H)，1.02(s，6H)，1.10-1.19(m，2H)，1.40-1.50(m，2H)，5.13(s，1H)，5.45(s，1H)，7.09-7.38(m，5H). 中间体III-7
类似于中间体III-1制备中间体III-7(4，4-二甲基-2-苯基-己-1-烯-3-酮)，使3，3-二甲基-1-苯基戊烷-2-酮、哌啶、乙酸和甲醛溶液(35％水溶液)在55℃下反应60小时。中间体III-71H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(t，J＝7，3H)，1.09(s，6H)，1.59(q，J＝7，2H)，5.20(s，1H)，5.52(s，1H)，7.29-7.37(m，5H). 中间体III-8
类似于中间体III-1制备中间体III-8(4，4-二甲基-6，6，6-三氟-2-苯基-己-1-烯-3-酮)，使3，3-二甲基-5，5，5-三氟-1-苯基戊烷-2-酮、哌啶、乙酸和甲醛溶液(35％水溶液)在55℃下反应60小时。中间体III-81H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(s，6H)，2.49(d，J～12，1H)，2.56(d，J～12，1H)，5.29(s，1H)，5.57(s，1H)，7.29-7.39(m，5H). 中间体III-9
类似于中间体III-1制备中间体III-9(2-(3-氟苯基)-庚-1-烯-3-酮)，使1-(3-氟苯基)-己烷-2-酮、哌啶、乙酸和甲醛溶液(35％水溶液)在55℃下反应60小时。中间体III-91H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7，3H)，1.30-1.41(m，2H)，1.60-1.69(m，2H)，2.75(t，J＝7，2H)，5.93(s，1H)，6.15(s，1H)，7.00-7.09(m，3H)7.28-7.35(m，1H). 中间体III-10
类似于中间体III-1制备中间体III-10(2-(2-氟苯基)-庚-1-烯-3-酮)，使1-(2-氟苯基)-己烷-2-酮、哌啶、乙酸和甲醛溶液(35％水溶液)在55℃下反应60小时。中间体III-101H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7，3H)，1.30-1.40(m，2H)，1.59-1.69(m，2H)，2.70(t，J＝7，2H)，5.88(s，1H)，6.26(s，1H)，6.98-7.37(m，4H). 中间体III-11
在0℃下，向磁搅拌着的、冰冷却的1-(吡啶-3-基)己烷-2-酮(6g，34mmol)与N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷溶液(7ml，51mmol)中缓慢加入乙酸酐(Ac2O)(4.8ml，51mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌30分钟，连续冷却至室温。将反应混合物倒在过量冰中，加入盐水。用乙酸乙酯(2x)和二氯甲烷萃取，继之以合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物。随后sepacore色谱纯化(乙酸乙酯)，得到2-(吡啶-3-基)庚-1-烯-3-酮(中间体III-11)(3.86克，60％收率)；1H-NMR(400MHz，CDCl6)δ0.93(t，J＝7，3H)，1.32-1.43(m，2H)，1.62-1.71(m，2H)，2.81(t，J＝7，2H)，6.06(s，1H)，6.28(s，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.63-7.68(m，1H)，8.53-8.58(m，2H). 中间体III-12
类似于中间体III-1制备中间体III-12(2-(4-氯苯基)-庚-1-烯-3-酮)，使1-(4-氯苯基)-己烷-2-酮、哌啶、乙酸和甲醛溶液(35％水溶液)在55℃下反应60小时。中间体III-121H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7，3H)，1.30-1.41(m，2H)，1.59-1.68(m，2H)，2.74(t，J＝7，2H)，5.92(s，1H)，6.13(s，1H)，7.24(br d，J＝8，2H)，7.32(br d，J＝8，2H). 中间体III-13
类似于中间体III-1制备中间体III-13(2-(噻吩-3-基)-庚-1-烯-3-酮)，使1-(噻吩-3-基)己烷-2-酮、哌啶、乙酸和甲醛溶液(35％水溶液)在55℃下反应60小时。中间体III-131H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7，3H)，1.31-1.42(m，2H)，1.61-1.69(m，2H)，2.77(t，J～8，2H)，6.03(s，1H)，6.04(s，1H)，7.18(dd，J＝6 and 2，1H)，7.28(dd，J～6 and 3，1H)，7.51-7.53(m，1H). 中间体IV-2
类似于3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑(中间体IV-1，参见化合物1的制备)制备中间体IV-2(3-(正丁基)-4-(3-氟苯基-4，5-二氢吡唑))，使2-(3-氟苯基)-庚-1-烯-3-酮和水合肼反应。一些特征性吡唑啉环质子NMR信号(400MHz，CDCl3)δ3.37(t，J～10，1H，H5)，3.81(t，J～10，1H，H5)，3.99(t，J～9，1H，H4). 中间体IV-3
类似于3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑(中间体IV-1)制备中间体IV-3(3-(正丁基)-4-(2-氟苯基-4，5-二氢吡唑))，使2-(2-氟苯基)-庚-1-烯-3-酮和水合肼反应。一些特征性吡唑啉环质子NMR信号(400MHz，CDCl3)δ3.37(t，J～9，1H，H5)，3.78(t，J～10，1H，H5)，4.35(t，J～10，1H，H4). 中间体VII-1
在0℃下，向磁搅拌着的二光气(4.26ml，0.0353mol)的二氯甲烷(90ml)溶液缓慢加入内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基胺(CAS 32511-34-5)与N，N-二甲基苯胺(15.2ml，0.12mol)的二氯甲烷(90ml)溶液。使所得混合物达到室温，搅拌30分钟。浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷，洗涤(3x1N HCl和1x盐水)，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到内型-2-异氰酸根合-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷(10.43g，97％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H)，0.86(s，3H)，0.89(s，3H)，1.11(dd，J＝13.2和4.2，1H)，1.21-1.28(m，1H)，1.30-1.38(m，1H)，1.67(t，J＝4，1H)，1.71-1.83(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，3.75(ddd，J＝10.5，4.1和2.3，1H).旋光度([α]D)＝+40.2(c＝1.07，二氯甲烷). 中间体VII-2
在DIPEA的存在下，在二氯甲烷中，在0℃下，从(-)-3-氨基-[(1R，2R，3R，5S)-2，7，7-三甲基双环[3.1.1]庚烷(CAS 69460-11-3)和三光气的反应制备3-异氰酸根合-[(1R，2R，3R，5S)-2，7，7-三甲基双环[3.1.1]庚烷(中间体VII-2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(s，3H)，1.00(d，J＝9，1H)，1.13(d，J＝7，3H)，1.23(s，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.93-2.00(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.38-2.44(m，1H)，2.49-2.58(m，1H)，3.80-3.88(m，1H)，. 中间体VII-3
类似于中间体VII-1所述工艺，从二光气、枯基胺和N，N-二甲基苯胺的二氯甲烷溶液制备中间体VII-3。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71(s，6H)，7.22-7.29(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.42-7.46(m，2H). 中间体VII-4
类似于中间体VII-1所述工艺，从二光气、1-(4-氟苯基)-1-(甲基)乙基胺和N，N-二甲基苯胺的二氯甲烷溶液制备中间体VII-4。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(s，6H)，6.99-7.05(m，2H)，7.37-7.43(m，2H). 3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-碳酰氯 中间体VIII-1
在0℃下，向磁搅拌着的粗的3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑(中间体(IV-3)(2.0克，最多8.93mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液连续加入DIPEA(1.50g，2.0ml，11.61mmol)和三光气(0.79g，2.68mmol，溶于10ml二氯甲烷)，使所得溶液达到室温，随后在室温下反应1小时。柱色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷)得到纯的3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-碳酰氯(中间体VIII-1)(1.26g，～50％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7，3H)，1.22-1.36(m，2H)，1.42-1.60(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，2.27-2.40(m，1H)，3.96(dd，J＝12 and 7，1H)，4.34(t，J＝12，1H)，4.54-4.64(m，1H)，7.08-7.22(m，3H)，7.30-7.38(m，1H). 3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-碳酰氯 中间体VIII-2
在0℃下，向磁搅拌着的3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑溶液(116ml 0.25M二氯甲烷溶液)加入DIPEA(116ml 0.30M二氯甲烷溶液)和三光气(0.3mol当量的二氯甲烷溶液)，使所得溶液达到室温，随后在室温下反应1小时，得到粗的3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-碳酰氯(中间体VIII-2)的储备溶液。这种储备溶液用在各种胺的平行反应中，制备化合物103-123。
实施例4具体化合物的合成 化合物1
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-酰胺 步骤A向磁搅拌着的2-苯基-辛-1-烯-3-酮(中间体III-1)(5克，24.7mmol)的乙醇(30ml)溶液加入水合肼(2.46ml，50.7mmol)，将所得溶液在回流温度下加热4小时。使所得溶液达到室温，浓缩，溶于MTBE与水的混合物。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗的3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑(中间体IV-1)(4.8克)，其为不纯的油，立即用于下一步(中间体IV-1)。一些特征性吡唑啉环质子NMR信号(400MHz，CDCl3)δ3.36(t，J～10，1H)，3.81(t，J～10，1H)，4.00(t，J～10，1H). 步骤B向磁搅拌着的(-)-顺式-桃金娘烷胺(2.4ml，14.2mmol)(CAS 38235-68-6)的二氯甲烷(40ml)溶液加入三乙胺(2ml，14.2mmol)。将所得溶液缓慢加入到三光气(1.4克，4.7mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物倒在水中，用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到顺式-桃金娘烷基异氰酸酯(2.12克)，其为油。
步骤C将3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑(2.2克，10.3mmol)溶于苯(25ml)，用顺式-桃金娘烷基异氰酸酯(2.12g，11.8mmol)和5滴三乙胺处理，将所得溶液在室温下搅拌16小时。浓缩溶液，继之以快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝6∶1(v/v))，得到N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺]，其为油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-0.95(m，4H)，1.06(s，3H)，1.19-1.31(m，7H)，1.38-1.60(m，3H)，1.82-2.41(m，9H)，3.22-3.40(m，2H)，3.83-3.90(m，1H)，4.12(dd，J＝12和7，1H)，4.18-4.26(m，1H)，5.92-5.96(m，1H)，7.15(br d，J～8，2H)，7.25-7.37(m，3H). LC/MS(方法A).保留时间7.07分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝396. 类似地制备化合物2-84 化合物2
N-(1-金刚烷基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法A).保留时间8.04分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝394.Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.3. 化合物3
N-(外型-双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法A).保留时间9.26分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝354.Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.2. 化合物4
N-苯基-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法A).保留时间4.35分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝336.Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.4. 化合物5
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(苄基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-酰胺(始于从(-)-顺式-桃金娘烷胺(CAS 38235-68-6)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法A).保留时间4.96分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝416.Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.25. 化合物6
N-(1-金刚烷基)-3-(苄基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.75(m，6H)，2.06-2.13(m，9H)，3.20(d，J～14，1H)，3.65(d，J～14，1H)，3.84(dd，J～11和6，1H)，3.95-4.00(m，1H)，4.14(t，J～11，1H)，5.85(br s，1H)，7.05-7.11(m，4H)，7.22-7.36(m，6H). LC/MS(方法A).保留时间5.34分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝414.熔点61℃ 化合物7
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从(-)-顺式-桃金娘烷胺(CAS 38235-68-6)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法B).保留时间5.03分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝382.Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.2. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.90(m，3H)，0.92(d，J～10，1H)，1.06(s，3H)，1.21(s，3H)，1.22-1.60(m，5H)，1.82-2.41(m，8H)，3.23-3.40(m，2H)，3.87(ddd，J～11，7和2，1H)，4.12(br dd，J～11和7，1H)，4.18-4.26(m，1H)，5.95(br t，J～7，1H)，7.15(br d，J～8，2H)，7.25-7.37(m，3H). 化合物8
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-[3-(1-哌啶基)丙基]-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从(-)-顺式-桃金娘烷胺(CAS 38235-68-6)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝10，1H)，1.07(s，3H)，1.21(s，3H)，1.38-2.43(m，24H)，3.21-3.38(m，2H)，3.84-3.90(m，1H)，4.13(dd，J＝11和6，1H)，4.19-4.26(m，1H)，5.97(brt，J～7，1H)，7.15(br d，J～8，2H)，7.25-7.40(m，3H). 化合物9
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从(-)-顺式-桃金娘烷胺(CAS 38235-68-6)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-0.95(m，4H)，1.16(s，3H)，1.21(s，3H)，1.41-1.61(m，2H)，1.83-2.17(m，8H)，2.25-2.41(m，2H)，3.22-3.39(m，2H)，3.83-3.90(m，1H)，4.12(dd，J＝12和7，1H)，4.18-4.26(m，1H)，5.93-5.99(m，1H)，7.15(br d，J～8，2H)，7.26-7.36(m，3H). 化合物10
N-(苄基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法B).保留时间5.76分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝350.流动相梯度0-5分钟溶液A/溶液B＝30/70(v/v)).＞5分钟溶液B.Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.2. 化合物11
N-(1-金刚烷基)甲基-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法B).保留时间6.28分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝408.流动相梯度0-3分钟溶液A/溶液B＝20/80(v/v)).＞3分钟溶液B.Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.2. 化合物12
N-(环己基甲基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法B).保留时间7.01分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝356.流动相梯度0-5分钟溶液A/溶液B＝30/70(v/v)).＞5分钟溶液B.Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.2. 化合物13
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯(中间体VII-1)) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.69(m，10H)，1.74-1.83(m，1H)，2.00-2.22(m，2H)，2.33-2.45(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，4.09-4.27(m，3H)，6.02(br d，J～10，1H)，7.16(br d，J～8，2H)，7.27-7.37(m，3H). LC/MS(方法B).保留时间7.43分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝396.流动相梯度0-3分钟溶液A/溶液B＝20/80(v/v)).＞3分钟溶液B.Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.3. 化合物14
N-[内型-(1S)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从内型-(1S)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-胺(CAS 301822-76-4)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法B).保留时间5.83分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝396.流动相梯度0-5分钟溶液A/溶液B＝15/85(v/v)).＞5分钟溶液B. Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.3. 化合物15
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正丙基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从(-)-顺式-桃金娘烷胺(CAS 38235-68-6)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，4H)，1.15(s，3H)，1.20-2.40(m，18H)，3.20-3.39(m，2H)，3.99-4.07(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，4.37(dd，J＝12和7，1H)，5.93-5.99(m，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.65-7.71(m，1H)，8.57-8.60(m，2H). 化合物16
N-(1-苯基-乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法B).保留时间4.50分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝364. Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.25. 化合物17
N-(2-金刚烷基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法B).保留时间5.55分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝394.熔点71℃. Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.2. 化合物18
N-(1-萘基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7，3H)，1.25-1.37(m，4H)，1.55-1.65(m，2H)，2.12-2.32(m，2H)，4.02(dd，J＝10和6，1H)，4.26(dd，J＝12和6，1H)，4.39(t，J～12，1H)，7.20-7.57(m，8H)，7.62(d，J＝8，1H)，7.62(d，J＝8，1H)，7.87(d，J＝8，1H)，7.96(d，J＝8，1H)，8.14(d，J＝8，1H)，8.60(br s，1H). Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.3. 化合物19
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7，3H)，1.20-1.60(m，6H)，1.75(s，3H)，1.78(s，3H)，2.00-2.20(m，2H)，3.79-3.85(m，1H)，4.05-4.22(m，2H)，6.37(br s，1H)，7.13-7.37(m，8H)，7.46-7.51(m，2H).Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.2. 化合物20
N-(2，2-二苯基丙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法B).保留时间4.99分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝454.Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.3. 化合物21
N-((3-三氟甲基)苄基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法B).保留时间4.43分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝418. Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.2. 化合物22
N-(2，2-二甲基丙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法B).保留时间4.36分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝330. Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.3. 化合物23
N-(萘-1-基-甲基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法B).保留时间6.41分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝400. Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.3. 化合物24
N-[(3-二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.90(m，3H)，0.96(br s，6H)，1.20-1.28(m，4H)，1.46-1.57(m，2H)，2.00-2.16(m，2H)，2.24(s，2H)，2.32(s，6H)，3.15-3.27(m，2H)，3.87(dd，J～11和7，1H)，4.10(dd，J～11和7，1H)，4.23(br t，J～11，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.26-7.38(m，4H). 化合物25
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.70(m，8H)，1.72-1.84(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.34-2.44(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，4.09-4.27(m，3H)，6.01(br d，J～9，1H)，7.16(br d，J～8，2H)，7.26-7.37(m，3H). 化合物26
N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基)-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7，3H)，1.20-1.52(m，10H)，1.97-2.17(m，2H)，3.02(d，J＝13，1H)，3.09(d，J＝13，1H)，3.88(dd，J＝10和6，1H)，4.08-4.15(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，5.76(br s，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.12-7.18(m，4H)，7.26-7.38(m，3H). 化合物27
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(4，4，4-三氟-正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84-0.94(m，7H)，0.97(s，3H)，1.20-1.29(m，1H)，1.36-1.47(m，1H)，1.53-1.63(m，1H)，1.67(br t，J～4，1H)，1.71-1.89(m，3H)，2.00-2.23(m，4H)，2.35-2.51(m，1H)，3.86-3.93(m，1H)，4.08-4.30(m，3H)，6.00(br d，J～9，1H)，7.15(br d，J～8，2H)，7.26-7.39(m，3H). 化合物28
N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基)-3-(4，4，4-三氟-正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.39(s，3H)，1.67-1.84(m，2H)，1.92-2.16(m，4H)，3.02(d，J＝13，1H)，3.08(d，J＝13，1H)，3.91(dd，J＝11和7，1H)，4.06-4.13(m，1H)，4.24(t，J＝11，1H)，5.72(br s，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.12-7.18(m，4H)，7.28-7.40(m，3H). 化合物29
N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7，3H)，1.14-1.30(m，4H)，1.32-1.54(m，8H)，1.96-2.14(m，2H)，3.03(d，J＝13，1H)，3.09(d，J＝13，1H)，3.88(dd，J＝11和6，1H)，4.08-4.14(m，1H)，4.21(t，J＝11，1H)，5.76(br s，1H)，6.93-7.00(m，2H)，7.13-7.18(m，4H)，7.28-7.38(m，3H). 化合物30
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(1，1-二甲基-正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.73-0.93(m，13H)，0.97(s，3H)，1.05(s，3H)，1.10-1.70(m，8H)，1.73-1.85(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，3.88-3.95(m，1H)，4.02-4.21(m，3H)，6.12(br d，J～9，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.21-7.32(m，3H). 化合物31
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(3，3，3-三氟丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-0.94(m，7H)，0.97(s，3H)，1.21-1.30(m，1H)，1.36-1.48(m，1H)，1.52-1.70(m，2H)，1.74-1.85(m，1H)，2.30-2.48(m，5H)，3.88-3.95(m，1H)，4.10-4.33(m，3H)，5.96(br d，J～9，1H)，7.17(br d，J＝8，2H)，7.28-7.40(m，3H). 化合物32
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(1，1-二甲基丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDC13)δ0.77(t，J＝7，3H)，0.81-0.95(m，10H)，0.97(s，3H)，1.04(s，3H)，1.10-1.70(m，6H)，1.74-1.85(m，1H)，2.34-2.46(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，4.02-4.20(m，3H)，6.13(br d，J～9，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.21-7.33(m，3H). 化合物33
N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基)-3-(1，1-二甲基丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.72(t，J＝7，3H)，0.83(s，3H)，0.99(s，3H)，1.22-1.31(m，2H)，1.40(s，6H)，2.97-3.09(m，2H)，3.88-3.94(m，1H)，4.01-4.14(m，2H)，5.84(br s，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.11-7.19(m，4H)，7.22-7.33(m，3H). 化合物34
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(1，1-二甲基-3，3，3-三氟丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-0.95(m，7H)，0.97(s，3H)，1.09-1.60(m，9H，包括在1.12和1.13ppm的两个Me单峰)，1.66-1.71(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，2.24-2.47(m，3H)，3.91-3.98(m，1H)，4.08-4.24(m，3H)，6.01-6.08(m，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.24-7.36(m，3H). 化合物35
N-[内型-(1R)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从内型-(1R)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-胺衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78-0.89(m，6H)，1.05-1.78(m，17H)，2.01-2.22(m，2H)，3.56(dd，J＝10和2，1H)，3.83-3.91(m，1H)，4.09-4.27(m，2H)，6.07(br d，J～10，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.26-7.37(m，3H). 化合物36
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7，3H)，1.21-1.33(m，2H)，1.38-1.54(m，2H)，1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，2.04-2.22(m，2H)，3.82(dd，J＝9.7和5.6，1H)，4.07-4.20(m，2H)，6.38(br s，1H)，7.13-7.36(m，8H)，7.48(br d J～8，2H). 化合物37
N-(2-金刚烷基)-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7，3H)，1.23-1.34(m，2H)，1.41-1.53(m，2H)，1.62-2.10(m，15H)，2.13-2.22(m，1H)，3.86(dd，J＝10.5和6.5，1H)，3.98-4.03(m 1H)，4.13-4.26(m，2H)，6.38(br d，J～8，1H)，7.16(br d，J～8，2H)，7.24-7.36(m，3H). 化合物38
N-[外型-(1R，2R，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从外型-1R-冰片胺衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79-0.92(m，10H)，0.98(s，3H)，1.12-1.77(m，9H)，1.86-1.93(m，1H)，1.99-2.19(m，2H)，3.80-3.90(m，2H)，4.07-4.25(m，2H)，6.06(br d，J～9，1H)，7.15(br d，J～8，2H)，7.26-7.37(m，3H). 化合物39
N-(2-苯基-1，1-二甲基-乙基)-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.20-1.32(m，2H)，1.37-1.51(m，8H)，1.98-2.18(m，2H)，3.03(d，J＝18，1H)，3.11(d，J＝18，1H)，3.88(dd，J＝11和7，1H)，4.07-4.24(m，2H)，5.82(br s，1H)，6.84-7.04(m，3H)，7.17-7.36(m，6H). 化合物40
N-(2-苯基-1，1-二甲基-乙基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.20-1.32(m，2H)，1.34-1.53(m，8H)，2.00-2.19(m，2H)，3.03(d，J＝18，1H)，3.11(d，J＝18，1H)，3.89(dd，J＝11和7，1H)，4.20(t，J＝11，1H)，4.47(dd，J＝11和7，1H)，5.81(br s，1H)，7.05-7.31(m，9H). 化合物41
N-苯基-3-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 熔点156℃. 化合物42
N-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 熔点116-119℃. 化合物43
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84-0.95(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.68(m，8H)，1.73-1.83(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.34-2.44(m，1H)，3.78-3.85(m，4H)，4.08-4.23(m，2H)，4.50-4.58(m，1H)，5.98-6.03(m，1H)，6.86-6.96(m，2H)，7.06(dd，J＝8和2，1H)，7.22-7.28(m，1H). 化合物44
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.24-1.56(m，4H)，1.75(s，3H)，1.76(s，3H)，2.01-2.11(m，1H)，2.16-2.25(m，1H)，3.75-3.82(m，4H)，4.07(t，J＝11，1H)，4.53(dd，J＝11和7，1H)，6.36(br s，1H)，6.87(d，J＝8，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.06(dd，J＝8和2，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.33(t，J＝8，2H)，7.48(br d，J＝8，2H). 化合物45
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-0.95(m，10H)，0.97(s，3H)，1.21-1.83(m，9H)，2.05-2.14(m，1H)，2.19-2.28(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，4.13-4.24(m，2H)，4.49(dd，J＝11和7，1H)，6.01(br d，J～9，1H)，7.03-7.18(m，3H)，7.23-7.30(m，1H). 化合物46
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.21-1.70(m，8H)，1.74-1.84(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，2.33-2.46(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，4.12-4.28(m，3H)，6.02(br d，J～9，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.47-7.52(m，1H)，8.47(br d，J～2，1H)，8.56(dd，J＝5和2，1H). 化合物47
N-[(1R，2R，3R，5S)-2，7，7-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从(1R，2R，3R，5S)-(-)-异松蒎胺(CAS 69460-11-3)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7，3H)，0.96(d，J＝9，1H)，1.02-2.00(m，14H)，2.02-2.10(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.36-2.46(m，2H)，2.582.70(m，2H)，3.83-3.90(m，1H)，3.98-4.27(m，4H)，5.82(br d，J～9，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.27-7.34(m，1H). 化合物48
N-[内型-(1R)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从内型-(1R)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-胺衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75-0.83(m，6H)，1.02，1.03，1.04，1.05(4x来自非对映体CH3基团的单峰，6H)，1.08-1.70(m，11H)，1.95-2.18(m，2H)，3.48(br d，J～10，1H)，3.76-3.84(m，1H)，4.08-4.17(m，1H)，4.37-4.47(m，1H)，5.99(br d，J～10，1H)，6.95-7.09(m，3H)，7.15-7.22(m，1H). 化合物49
N-[2-(三氟甲基)苄基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.21-1.32(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)，2.01-2.20(m，2H)，3.89(dd，J＝11和6.4，1H)，4.09-4.15(m，1H)，4.23(t，J＝11，1H)，4.70(d，J＝7，2H)，6.36(br t，J＝7，1H)，6.84-6.89(m，1H)，6.92-7.02(m，2H)，7.28-7.40(m，2H)，7.52-7.57(m，1H)，7.63-7.70(m，2H). 化合物50
N-[外型-(1R，2R，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从外型-1R-冰片胺衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-0.92(m，10H)，0.97(s，3H)，1.11-1.77(m，9H)，1.89(dd，J＝13和9，1H)，2.03-2.22(m，2H)，3.80-3.90(m，2H)，4.13-4.23(m，1H)，4.43-4.51(m，1H)，6.06(br d，J～9，1H)，7.03-7.15(m，3H)，7.22-7.30(m，1H). 化合物51
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7，3H)，1.24-1.56(m，4H)，1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，2.02-2.11(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，3.81(dd，J＝9.3和4.8Hz，1H)，4.07-4.19(m，2H)，6.36(br s，1H)，6.86-6.90(m，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.20-7.37(m，4H)，7.45-7.50(m，2H). 化合物52
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7，3H)，1.23-1.55(m，4H)，1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.99-2.09(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，3.78(dd，J＝10和5.5Hz，1H)，4.05-4.19(m，2H)，6.36(br s，1H)，7.10(br d，J＝8，2H)，7.20-7.37(m，5H)，7.48(brd，J＝8，2H). 化合物53
N-[2-(三氟甲基)苄基]-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.20-1.53(m，4H)，1.98-2.18(m，2H)，3.86(dd，J＝11 and 6.5，1H)，4.08-4.15(m，1H)，4.23(t，J＝11，1H)，4.69(br d，J＝6.3，2H)，6.36(br t，J＝6.3，1H)，7.09(br d，J＝8，2H)，7.31(brd，J＝8，2H)，7.35-7.41(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.63-7.70(m，2H). 化合物54
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(环丙基甲基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.04-0.08(m，2H)，0.39-0.53(m，2H)，0.75-0.94(m，8H)，0.97(s，3H)，1.21-1.29(m，1H)，1.35-1.46(m，1H)，1.57-1.69(m，2H)，1.74-1.84(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.33-2.44(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，4.12-4.33(m，3H)，6.02-6.09(m，1H)，7.16(br d，J＝8，2H)，7.25-7.37(m，3H). 化合物55
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-0.95(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.69(m，9H)，1.73-1.85(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.34-2.45(m，1H)，3.79-3.86(m，1H)，4.08-4.25(m，2H)，6.01(br d，J～9，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.11-7.16(m，2H). 化合物56
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.22-1.54(m，4H)，1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，2.00-2.09(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，3.78(dd，J＝9和5.5，1H)，4.07-4.18(m，2H)，6.36(br s，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.46-7.50(m，2H). 化合物57
N-(金刚烷-2-基)-3-(正丁基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.22-1.54(m，4H)，1.62-2.09(m，15H)，2.13-2.22(m，1H)，3.82(dd，J＝10和6，1H)，3.97-4.03(m，1H)，4.08-4.23(m，2H)，6.37(br d，J＝9，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.10-7.16(m，2H). 化合物58
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正丁基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7，3H)，1.21-1.56(m，4H)，1.72(s，3H)，1.75(s，3H)，2.00-2.22(m，2H)，3.74-3.78(m，1H)，4.07-4.17(m，2H)，6.34(br s，1H)，6.98-7.06(m，4H)，7.09-7.15(m，2H)，7.40-7.46(m，2H). LC/MS(方法D).保留时间2.09min；实测分子质量＝400. 化合物59
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7，3H)，1.22-1.35(m，2H)，1.38-1.57(m，2H)，1.72(s，3H)，1.75(s，3H)，2.01-2.22(m，2H)，3.78-3.82(m，1H)，4.09-4.19(m，2H)，6.35(br s，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.25-7.37(m，3H)，7.41-7.47(m，2H). LC/MS(方法D).保留时间2.05min；实测分子质量＝382. 化合物60
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正戊基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.13min；实测分子质量＝396. 化合物61
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间2.33min；实测分子质量＝414. 化合物62
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正戊基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.12min；实测分子质量＝414. 化合物63
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正戊基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.12min；实测分子质量＝414. 化合物64
N-(金刚烷-2-基)-3-(正戊基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.36min；实测分子质量＝412. 化合物65
N-(金刚烷-2-基)-3-(正戊基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.36min；实测分子质量＝412. 化合物66
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间min；实测分子质量＝419. 化合物67
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间2.34min；实测分子质量＝438. 化合物68
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.21-1.57(m，4H)，1.74(s，3H)，1.77(s，3H)，2.05-2.25(m，2H)，3.79(dd，J～11和7，1H)，4.08-4.13(m，1H)，4.28(dd，J～11和7，1H)6.36(br s，1H)，6.91(dd，J＝6和2，1H)，7.06-7.08(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.30-7.37(m，3H)，7.45-7.49(m，2H). LC/MS(方法D).保留时间2.00min；实测分子质量＝370. 化合物69
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(丁-3-炔基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间1.80min；实测分子质量＝378. 化合物70
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(丁-3-炔基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间1.99min；实测分子质量＝396. 化合物71
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(1-苯基环丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间2.27min；实测分子质量＝442. 化合物72
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(1-苯基环丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.10min；实测分子质量＝424. 化合物73
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间2.46min；实测分子质量＝422. 化合物74
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.21min；实测分子质量＝404. 化合物75
N-[(1R，2R，3R，5S)-2，7，7-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从(1R，2R，3R，5S)-(-)-异松蒎胺(CAS 69460-11-3)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间2.37min；实测分子质量＝416. 化合物76
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正戊基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.15min；实测分子质量＝396. 化合物77
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间2.32min；实测分子质量＝414. 化合物78
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正戊基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.07min；实测分子质量＝396. 化合物79
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间2.31min；实测分子质量＝414. 化合物80
N-[(1S，2S，3S，5R)-2，7，7-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从(1S，2S，3S，5R)-(+)-异松蒎胺衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间2.23min；实测分子质量＝400. 化合物81
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.08min；实测分子质量＝400. 化合物82
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS(方法D).保留时间2.05min；实测分子质量＝400. 化合物83
N-[(1S，2S，3S，5R)-2，7，7-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从(1S，2S，3S，5R)-(+)-异松蒎胺衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间2.23min；实测分子质量＝400. 化合物84
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(始于从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯) LC/MS(方法D).保留时间2.21min；实测分子质量＝387. 化合物85
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(3，3，3-三氟-1-甲氧基甲基-丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，非对映体A和非对映体B的混合物 步骤A类似于中间体IV-1的合成所述工艺，将6，6，6-三氟-4-甲氧基甲基-2-苯基-己-1-烯-3-酮(中间体III-2)用水合肼转化为3-(3，3，3-三氟-1-甲氧基甲基-丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑(中间体IV-2)。
步骤B类似于化合物13的合成所述工艺，将3-(3，3，3-三氟-1-甲氧基甲基-丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑转化为N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(3，3，3-三氟-1-甲氧基甲基-丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(经由与从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯的反应)。这种反应得到非对映异构体的混合物。经由Sepacore色谱纯化(石油醚/二乙醚＝1/1(v/v))得到含有非对映体A和非对映体B的混合物。Rf(非对映体A)＝0.15，Rf(非对映体B)＝0.20.1H-NMR(400MHz，CDCl3)；含有非对映体A和非对映体B的混合物δ0.82-0.94(m，7H)，0.97(s，3H)，1.08-1.61(m，3H)，1.68(brt，J＝4.5，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.23-2.49(m，3H)，2.78-2.85(m，1H)，3.13和3.15(2xs，(OCH3信号，3H)，3.17-3.35(m，2H)，3.93-3.98(m，1H)，4.13-4.28(m，3H)，5.93(br d，J～9，1H)，7.19(br d，J～8，2H)，7.28-7.38(m，3H). 化合物86
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-羟基-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 步骤A类似于中间体III-1的合成所述工艺，使1-苯基己烷-2-酮在甲醇中与哌啶和乙酸反应，继之以与甲醛溶液(35％水溶液)反应，将所得混合物在55℃下搅拌60小时，得到2-苯基-庚-1-烯-3-酮(中间体III-3)，收率70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7，3H)，1.29-1.40(m，2H)，1.59-1.69(m，2H)，2.72(t，J＝7，2H)，5.87(s，1H)，6.09(s，1H)，7.28-7.40(m，5H). 步骤B向2-苯基-庚-1-烯-3-酮(3.76g，0.02mol)、12ml H2O2(37％水溶液)在20ml甲醇中的混合物缓慢加入2ml水与1ml浓NaOH水溶液的混合物(Cf.EP0114487)。将所得混合物冷却至室温，搅拌16小时。将混合物倒入水中，用二乙醚萃取两次。合并二乙醚层，经过hyflo过滤，连续用水、乙酸水溶液和盐水洗涤。将所得溶液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2.79克不纯的产物。粗产物经过快速色谱处理(石油醚/乙醚＝49/1(v/v))，得到1.31g 1-(2-苯基环氧乙烷基)-戊烷-1-酮(中间体V-1)，其为油，收率32％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(t，J＝7，3H)，1.23-1.35(m，2H)，1.47-1.63(m，2H)，2.40-2.61(m，2H)，3.02(d，J＝6，1H)，3.24(d，J＝6，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.45-7.50(M，2H). 步骤C类似于中间体IV-1的合成所述工艺，将1-(2-苯基环氧乙烷基)-戊烷-1-酮用水合肼转化为3-(正丁基)-4-羟基-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑(中间体IV-3)。
步骤D类似于化合物13的合成所述工艺，将3-(正丁基)-4-羟基-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑转化为N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正丁基)-4-羟基-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-酰胺(经由与从1R-(+)-冰片胺(CAS 32511-34-5)衍生的异氰酸酯的反应)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-0.94(m，10H)，0.96(s，3H)，1.21-1.32(m，3H)，1.35-1.70(m，5H)，1.74-1.86(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.32-2.45(m，1H)，3.10和3.65(2x br s，0H，1H)，4.01-4.20(m，3H)，6.06-6.14(m，1H)，7.27-7.43(m，5H). 化合物87
1-(1-萘甲酰基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑 将3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑(0.75克，3.47mmol)溶于甲苯(10ml)，用1-萘甲酰氯(0.522ml，3.47mmol)处理，将所得溶液在室温下搅拌16小时。浓缩溶液，继之以快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝6∶1(v/v))，得到1-(1-萘甲酰基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑(690mg)，其为油。
LC/MS(方法B).保留时间5.87分钟实测分子质量(API-ES；阳性扫描)＝371.流动相梯度0-5分钟溶液A/溶液B＝30/70(v/v)).＞5分钟溶液B. Rf(二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v))＝0.35. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.90(m，3H)，1.02-1.40(m，6H)，1.92-2.11(m，2H)，4.21-4.30(m，2H)，4.57-4.65(m，1H)，7.20(d，J＝8，2H)，7.29-7.55(m，6H)，7.66(d，J＝8，1H)，7.84-7.94(m，2H)，8.03(br d，J＝8，1H). 类似地制备化合物88-94 化合物88
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-[1-(4-氯苯基)环戊基]甲酮 LC/MS(方法C).保留时间4.05min；实测分子质量＝423. 化合物89
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-(萘-2-基)甲酮 LC/MS(方法C).保留时间3.52min；实测分子质量＝371. 化合物90
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-(二苯基甲基)甲酮 LC/MS(方法C).保留时间3.81min；实测分子质量＝411. 化合物91
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-(3-氯苯并噻吩-2-基]甲酮 LC/MS(方法C).保留时间3.77min；实测分子质量＝411. 化合物92
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-(苯并呋喃-2-基]甲酮 LC/MS(方法C).保留时间3.48min；实测分子质量＝361. 化合物93
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-[2，4，4-(三甲基)戊基]甲酮 LC/MS(方法C).保留时间3.98min；实测分子质量＝357. 化合物94
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-[3-(三氟甲基)苯基]甲酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.19-1.30(m，4H)，1.44-1.60(m，2H)，2.05-2.23(m，2H)，4.10-4.25(m，2H)，4.51(t，J＝11，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.29-7.41(m，3H)，7.54-7.59(m，1H)，7.73(d，J＝8，1H)，8.18(d，J＝8，1H)，8.33(br s，1H). 化合物95
(顺式-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]甲酮 步骤A向磁搅拌着的N-(叔丁氧羰基)-顺式-3，5-二甲基哌嗪(19.7克，90mmol)的1，4-二噁烷(400ml)溶液连续加入NaOH(230ml2N溶液，460mmol)和亚磷酸(230ml 2M水溶液，460mmol)，继之以甲醛(110ml，37％水溶液，1.46mol)，使所得混合物在63℃下反应3.5小时。使反应混合物达到室温，用二氯甲烷萃取两次。收集有机层，分别用水和盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗的N-叔丁氧羰基-顺式-3，4，5-三甲基哌嗪(12克)。
步骤B向磁搅拌着的粗的N-叔丁氧羰基-顺式-3，4，5-三甲基哌嗪(12克，～53mmol)的二氯甲烷(180ml)溶液加入过量三氟乙酸(40ml)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入NaOH水溶液，反应混合物用二氯甲烷萃取两次(2x100ml)。收集有机层，经Na2SO4，过滤，浓缩，得到顺式-3，4，5-三甲基哌嗪(3.44克，～30％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(d，J＝6，6H)，1.65(br s，1H)，2.03-2.13(m，2H)，2.27(s，3H)，2.53(d，J～10，1H)，2.57(d，J～10，1H)，2.82-2.88(m，2H). 步骤C向磁搅拌着的顺式-3，4，5-三甲基哌嗪(1.5，克，12.7mmol)的甲苯(25ml)溶液加入光气(8ml 20％甲苯溶液，15mmol)、三乙胺(1.7ml)和催化量的二甲氨基吡啶(DMAP)。将所得溶液在室温下搅拌10分钟，加入3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑(2.5克，12mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后在真空中浓缩混合物，继之以快速色谱纯化(二氯甲烷/7M NH3的甲醇溶液＝97.5/2.5(v/v))，得到(顺式-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]甲酮(化合物26)(1.9克)，其为油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81-0.87(m，3H)，1.11(d，J＝6，6H)，1.21-1.26(m，4H)，1.44-1.50(m，2H)，2.00-2.30(m，7H)，2.71-2.82(m，2H)，3.82(dd，J～11和7，1H)，3.97(dd，J～11 and 7，1H)，4.13-4.23(m，3H)，7.14-7.18(m，2H)，7.25-7.36(m，3H). 化合物96和97
N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(化合物27，非对映体A)和N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(化合物28，非对映体B) 化合物13的制备型HPLC分离分别得到化合物96和97。制备型HPLC分离工艺prepHPLC柱LC80(内径8cm)装有800克ChiralpakAD，20μ。使用丙酮/甲醇(95/5(v/v))作为流动相。UV检测220nm。流速2ml/分钟.化合物96旋光度([α]D)＝+124(c＝1.3，MeOH).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.92(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.69(m，10H)，1.74-1.83(m，1H)，2.00-2.22(m，2H)，2.33-2.45(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，4.09-4.27(m，3H)，6.02(br d，J～10，1H)，7.16(br d，J～8，2H)，7.27-7.37(m，3H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.74，13.93，18.74，20.00，22.32，25.76，28.05，28.27，28.45，31.35，38.20，44.97，47.99，49.29，53.30，53.58，54.42，127.54，127.64，129.05，139.67，155.87，158.88. 化合物97旋光度([α]D)＝-85(c＝1.55，MeOH).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.69(m，10H)，1.74-1.83(m，1H)，2.00-2.22(m，2H)，2.33-2.45(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，4.09-4.27(m，3H)，6.02(br d，J～10，1H)，7.16(br d，J～8，2H)，7.27-7.37(m，3H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.73，13.93，18.73，20.00，22.31，25.75，28.03，28.26，28.46，31.36，38.12，44.99，48.00，49.37，53.34，53.62，54.41，127.56，127.68，129.06，139.71，155.78，158.83. 化合物98和99
N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(化合物98，非对映体A)和N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(化合物99，非对映体B) N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺的柱色谱分离(梯度石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v))分别得到化合物98和99。化合物98旋光度([α]D)＝-116(c＝1.16，MeOH).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84-0.95(m，10H)，0.97(s，3H)，1.21-1.69(m，8H)，1.73-1.84(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，3.86(dd，J＝11和7，1H)，4.09-4.23(m，3H)，6.01(br d，J～9，1H)，6.88(br d，J～8，1H)，6.94-7.02(m，2H)，7.27-7.34(m，1H). 化合物99旋光度([α]D)＝+127(c＝1.0，MeOH).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84-0.95(m，10H)，0.97(s，3H)，1.21-1.69(m，8H)，1.73-1.84(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，3.86(dd，J＝11和7，1H)，4.09-4.23(m，3H)，6.01(br d，J～9，1H)，6.88(br d，J～8，1H)，6.94-7.02(m，2H)，7.27-7.34(m，1H). 化合物100和101
N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(化合物100，非对映体A)和N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-酰胺(化合物101，非对映体B) N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺的柱色谱分离(梯度石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v))分别得到化合物100和101。化合物100旋光度([α]D)＝-120(c＝1.0，MeOH).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.69(m，8H)，1.73-1.84(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.34-2.44(m，1H)，3.83(dd，J＝10.7和6.3，1H)，4.07-4.23(m，3H)，6.01(br d，J～9，1H)，7.11(brd，J＝8.4，2H)，7.32(br d，J＝8.4，2H). 化合物101旋光度([α]D)＝+169(c＝1.1，MeOH).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.92(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.69(m，8H)，1.73-1.84(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.34-2.44(m，1H)，3.83(dd，J＝10.7和6.3，1H)，4.07-4.23(m，3H)，6.01(br d，J～9，1H)，7.11(br d，J＝8.4，2H)，7.32(br d，J＝8.4，2H). 化合物102
N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 向磁搅拌着的3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-碳酰氯(中间体VIII-1)(1.26g，4.5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液缓慢加入1，2，2，6，6-五甲基哌啶(1.97g，11.6mmol，溶于10ml二氯甲烷)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入水中。分离有机层，收集，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，随后经过柱色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/25％氨水＝87.5/12/0/5(v/v))，得到纯的N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(1.35g，73％收率)。
LC/MS方法C保留时间1.27分钟实测分子质量＝417. 化合物103
N-(4-甲氧基苯基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 在1.2mo l当量DIPEA和1.0mol当量对-甲氧基苯胺的存在下，始于3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-碳酰氯(中间体VIII-2)的二氯甲烷溶液，类似于34U所述工艺制备化合物103。使混合物在30℃下反应18小时，得到N-(4-甲氧基苯基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺。
LC/MS方法C保留时间3.28分钟实测分子质量＝366. 类似地制备化合物104-123 化合物104
N-(4-甲氧基苯基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.74min；实测分子质量＝378. 化合物105
N-(苯乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.34min；实测分子质量＝364. 化合物106
N-(2-苯基-反式-环丙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.40min；实测分子质量＝376. 化合物107
N-(1-萘-1-基-乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.61min；实测分子质量＝414. 化合物108
N-[2-(三氟甲基)苯基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.81min；实测分子质量＝404. 化合物109
N-环庚基-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.74min；实测分子质量＝356. 化合物110
N-环辛基-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.81min；实测分子质量＝370. 化合物111
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.61min；实测分子质量＝390. 化合物112
N-[2，2-(二苯基)乙基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.59min；实测分子质量＝440. 化合物113
(3-戊基-4-苯基-4，5-二氢吡唑-1-基)-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]甲酮 LC/MS方法C保留时间3.13min；实测分子质量＝407. 化合物114
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.21min；实测分子质量＝382. 化合物115
(3-戊基-4-苯基-4，5-二氢吡唑-1-基)-[氮杂环庚烷-1-基]甲酮 LC/MS方法C保留时间3.59min；实测分子质量＝342. 化合物116
N-(喹啉-3-基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.08min；实测分子质量＝387. 化合物117
N-[1-(乙基)丙基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.30min；实测分子质量＝330. 化合物118
N-(2，2，2-三氟乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间2.87min；实测分子质量＝342. 化合物119
N-(吡啶-3-基甲基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间2.41min；实测分子质量＝351. 化合物120
N-(2-二氢茚基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.27min；实测分子质量＝376. 化合物121
(3-戊基-4-苯基-4，5-二氢吡唑-1-基)-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)甲酮 LC/MS方法C保留时间3.48min；实测分子质量＝376. 化合物122
N-(甲基)，N-(萘-1-基甲基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.62min；实测分子质量＝414. 化合物123
N-(3，3-二苯基丙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺 LC/MS方法C保留时间3.59min；实测分子质量＝454. 化合物124
N-(萘-1-基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺 使3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑和等摩尔量1-萘基异硫氰酸酯在四氢呋喃中、在30℃下反应5小时，得到N-(萘-1-基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺。LC/MS(方法C).保留时间3.65min；实测分子质量＝402. 化合物125
N-[1-(乙基)丙基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺 使3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑和等摩尔量1-(乙基)丙基异硫氰酸酯在四氢呋喃中、在30℃下反应5小时，得到N-(1-(乙基)丙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺。LC/MS(方法C).保留时间3.69min；实测分子质量＝346. 化合物126
N-[吡啶-3-基甲基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺 使3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑和等摩尔量吡啶-3-基甲基异硫氰酸酯在四氢呋喃中、在30℃下反应5小时，得到N-(吡啶-3-基甲基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺。LC/MS(方法C).保留时间3.83min；实测分子质量＝367. 化合物127
N-[外型-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺 使3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑和等摩尔量外消旋外型-双环[2.2.1]庚-2-基异硫氰酸酯在四氢呋喃中、在30℃下反应5小时，得到N-[外型-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺。LC/MS(方法C).保留时间3.89min；实测分子质量＝370. 化合物128
1-(萘-1-基磺酰基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑 将粗的3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢吡唑(中间体IV-3)(1.50克，最多5.71mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，连续加入DIPEA(0.81g，1.09ml，6.28mmol)和1-萘磺酰氯(1.42g，6.28mmol，溶于10ml二氯甲烷)，使所得磁搅拌着的溶液在室温下反应16小时。将所得混合物倒入水中。分离有机层，收集，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，继之以快速色谱纯化(二氯甲烷)，得到1-(萘-1-基磺酰基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑(2.07g，88％收率)。Rf＝0.4(二氯甲烷).LC/MS(方法D).保留时间2.04min；实测分子质量＝411. 类似地制备 化合物129
1-(萘-2-基磺酰基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑 LC/MS(方法D).保留时间2.00min；实测分子质量＝411. 化合物130
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-磺酰胺 步骤A在0℃下，向磁搅拌着的(-)-顺式-桃金娘烷胺(2.0g，13mmol)(CAS 38235-68-6)的二氯甲烷(25ml)溶液加入三乙胺(4ml)和氯磺酸(0.865ml，13mmol，溶于二氯甲烷(5ml))。使所得溶液达到室温，反应16小时。将反应混合物倒在过量1M盐酸中。过滤收集所沉淀的粗的[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]氨基磺酸(3.41克)。
步骤B向磁搅拌着的粗的[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]氨基磺酸(3.41g)的二氯甲烷(25ml)溶液缓慢加入POCl3(2.78ml POCl3，溶于二氯甲烷(25ml))。将所得混合物在回流温度下加热16小时。随后在真空中浓缩，得到粗的[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]氨基磺酰氯(5.31g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝10，1H)，1.04(s，3H)，1.23(s，3H)，1.43-1.60(m，1H)，1.82-2.09(m，5H)，2.25-2.46(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，5.66(br s，1H). 步骤C将3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢吡唑(3.4克，15.7mmol)溶于甲苯(25ml)，用粗的[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]氨基磺酰氯(5.31g，最多15.7mmol)和三乙胺(2.2ml，15.7mmol)处理，将所得溶液在室温下磁搅拌96小时。浓缩溶液，得到粗的油(7.7克)。柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1(v/v))，继之以另一次柱色谱纯化，使用庚烷/乙酸乙酯＝6∶1(v/v)作为洗脱剂，得到N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-磺酰胺(675mg)，其为油。Rf＝0.3(庚烷/乙酸乙酯＝6∶1(v/v)).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，J＝7，3H)，0.93(d，J＝10，1H)，1.01(s，3H)，1.20-1.29(m，7H)，1.41-1.60(m，3H)，1.85-2.43(m，9H)，3.22-3.28(m，2H)，3.64-3.71(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，4.12-4.19(m，1H)，4.66(br t，J＝7，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.28-7.38(m，3H). 实施例5用在动物研究中的制剂 就口服(p.o.)给药而言在玻璃试管中，向所需量(0.5-5mg)固体化合物1加入一些玻璃珠粒，借助涡流研磨2分钟。加入1ml 1％甲基纤维素水溶液和2％(v/v)泊洛沙姆188(Lutrol F68)后，涡流10分钟使化合物悬浮。用几滴NaOH水溶液(0.1N)调节pH至7。利用超声浴进一步悬浮悬液中的剩余颗粒。
就腹膜内(i.p.)给药而言在玻璃试管中，向所需量(0.5-15mg)固体化合物1加入一些玻璃珠粒，借助涡流研磨2分钟。加入1ml 1％甲基纤维素与5％甘露糖醇的水溶液后，涡流10分钟使化合物悬浮。最后调节pH至7。
实施例6药理学方法 对大麻素-CB1受体的体外亲和性 使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物可以测定本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性，在该细胞中人大麻素CB1受体被稳定地转染，以[3H]CP-55，940作为放射性配体。用[3H]-配体温育新鲜制备的细胞膜制备物，并且加入或者没有本发明化合物的加入，经过玻璃纤维滤器过滤分离结合和游离的配体。借助液体闪烁计数测量滤器上的放射性。
对大麻素-CB2受体的体外亲和性 使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物可以测定本发明化合物对大麻素CB2受体的亲和性，在该细胞中人大麻素CB2受体被稳定地转染，以[3H]CP-55，940作为放射性配体。用[3H]-配体温育新鲜制备的细胞膜制备物，并且加入或者没有本发明化合物的加入，经过玻璃纤维滤器过滤分离结合和游离的配体。借助液体闪烁计数测量滤器上的放射性。
大麻素-CB1受体拮抗/激动作用 利用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中克隆的人CB1受体可以评估体外CB1受体拮抗作用/激动作用。使CHO细胞生长在Dulbecco氏改性Eagle氏培养基(DMEM)中，其中补充有10％热灭活的胎牛血清。抽吸培养基，用没有胎牛血清、但是含有[3H]-花生四烯酸的DMEM代替，在细胞培养烘箱中温育过夜(5％ CO2/95％空气；37℃；水饱和气氛)。在此期间[3H]-花生四烯酸被结合在膜磷脂中。在试验当天，抽吸培养基，细胞用含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)的0.5ml DMEM洗涤三次。CB1激动剂刺激引起PLA2的活化，继之以[3H]-花生四烯酸释放到培养基中。这种CB1激动剂-诱导的释放被CB1受体拮抗剂所浓度-依赖性地拮抗，例如rimonabant。
大麻素-CB2受体拮抗/激动作用 利用福司扣林-刺激的cAMP蓄积测定法评估对大麻素CB2受体的功能活性。在表达人CB2(Eurosreen，Brussel)受体的中国仓鼠卵巢(CHO)K1细胞中评估化合物刺激和抑制腺苷酸环化酶活性的能力。在37℃下，在93％空气/5％CO2中，使CHO细胞生长在CHO-S-SFM-II培养基中，其中补充有10％热灭活的胎牛血清、2mM谷氨酰胺、400μg/ml潮霉素B和500μg/ml G418。在与供试化合物温育时，使用在24孔平板中生长的融合培养物。每一条件或物质按照惯例测试一式四份。在每孔0.5ml培养基中，向细胞加载1mCi[3H]-腺嘌呤。2小时后，将培养物用含有1mM IBMX的0.5ml PBS洗涤，与含有1mM IBMX和3x10-7M福司扣林的0.5ml PBS温育20分钟，并且加入或没有供试化合物。供试化合物的拮抗效应被测定为对0.1μM JWH-133-减少的[3H]cAMP生成的抑制作用。抽吸后，用1ml三氯乙酸(5％w/v)终止反应。如下测定在细胞提取物中生成的[3H]-ATP和[3H]-cAMP使体积为0.8ml的提取物穿过Dowex(50WX-4200-400目)和氧化铝柱，用水和0.1M咪唑(pH＝7.5)洗脱。将洗脱液与7ml Ultima-Flo[AP]混合，用液体闪烁计数器计数β-放射性。[3H]-ATP向[3H]-cAMP的转化被表示为cAMP级分的放射性占cAMP与ATP级分的总放射性的百分比，减去基础活性以校正自发活性。用于评估大麻素CB2受体介导的腺苷酸环化酶活性的参照化合物是全大麻素CB2受体激动剂JWH-133(Huffman，1999b)和WIN 55，212-2(Huffman，1999a)，和反激动剂或拮抗剂SR-144528(Rinaldi-Carmona，1998)。在10-10M至10-6M的浓度范围内研究化合物。根据Cheng-Prusoff方程计算pEC50和pA2(Cheng and Prusoff，1973)。两项独立的实验进行一式三份。
实施例7药理试验结果 下表显示代表性本发明化合物的大麻素CB1/CB2受体亲和性数据，以pKi值表示(按照如上给出的方案进行的至少三项独立实验的平均结果)，以及CB1受体激动剂功能数据。
表1.代表性本发明化合物的CB1与CB2受体亲和性和CB1功能性激动活性
这些数据阐述代表性化合物对CB1和CB2受体的亲和性以及由构成本发明基础的结构修饰所实现的CB1激动性质。
表2.代表性本发明化合物CB2的功能性激动/拮抗活性
这些数据阐述代表性本发明化合物的功能性大麻素-CB2激动或拮抗活性。
实施例8药物制备物 就临床用途而言，式(I)化合物被配制成药物组合物，由于这些化合物的存在，更具体为本文公开的具体化合物，这是本发明的重要而新颖的实施方式。可以使用的药物组合物类型包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊(包括微囊)、溶液、肠胃外溶液、软膏(霜剂和凝胶)、栓剂、悬浮液和本文公开的或者鉴于本说明书和本领域的常识而为本领域技术人员所显而易见的其他类型。组合物用于口服、静脉内、皮下、气管、支气管、鼻内、肺、透皮、口腔、直肠、肠胃外或一些其它给药模式。药物制剂含有至少一种式(I)化合物，混合有药学上可接受的助剂、稀释剂和/或载体。活性成分的总量适宜占制剂的约0.1％(w/w)至约95％(w/w)，适宜0.5％至50％(w/w)，优选1％至25％(w/w)。
可以将本发明化合物制成适合于借助通常过程给药的剂型，使用辅助物质，例如液体或固体、粉碎的成分，例如药学上惯用的液体或固体填充剂与补充剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂和/或缓冲物质。可以提到的常用辅助物质是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇和其它糖或糖醇、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、支链淀粉、纤维素及其衍生物、动物与植物油(例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶剂(例如无菌的水和一元或多元醇，例如甘油)，以及崩解剂和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后可以将混合物加工成颗粒或者加工成片。
可以在混合制成制剂之前，将活性成分与其它非活性成分预混合。也可以在与非活性成分混合制成制剂之前，将活性成分彼此混合。
可以用胶囊制备软明胶胶囊剂，其中含有本发明活性成分、植物油、脂肪或其它适合于软明胶胶囊剂的载体的混合物。硬明胶胶囊剂可以含有活性成分的颗粒。硬明胶胶囊剂也可以含有活性成分与固体粉碎成分的组合，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。直肠给药用剂量单元可以被制备成(i)栓剂的形式，其中含有混合有中性脂肪基质的活性物质；(ii)明胶直肠胶囊的形式，其中含有活性物质与植物油、石蜡油或其他适合于明胶直肠胶囊的载体的混合物；(iii)容易配制的微型灌肠剂的形式；或者(iv)干燥微型灌肠剂的形式，在临给药前在适合的溶剂中重配。
液体制备物可以被制成糖浆、酏剂、浓缩滴剂或悬液的形式，例如溶液或悬浮液，含有活性成分，余量例如由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要的话，这类液体植物可以含有着色剂、矫味剂、防腐剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。液体制备物也可以被制成干粉的形式，在使用前用适合的溶剂重配。肠胃外给药溶液可以被制成本发明制剂在药学上可接受的溶剂中的溶液。这些溶液也可以含有稳定成分、防腐和/或缓冲成分。肠胃外给药溶液也可以被制成干燥制备物，在使用前用适合的溶剂重配。
按照本发明，也提供了制剂和“药盒套件”，包含一个或多个填充有一种或多种本发明药物组合物成分的容器，用在医药疗法中。这类容器可以附有各种书面材料，例如使用指导，或者由监管药物产品的制造、使用或销售的政府机构指定形式的通告，该通告反映被该机构许可制造、使用或销售，供人或兽医给药。也提供了本发明制剂制造用于治疗其中要求或需要大麻素CB1受体调节的病症的药物的用途，和包含对患有或易感于其中要求或需要大麻素CB1受体调节的病症的患者给予治疗有效总量的至少一种式(I)化合物本身或前体药物的医药处置方法。
已经参照各种具体和优选的实施方式和技术描述了本发明。不过应当理解，可以进行很多变化和修改，同时仍然在本发明的精神和范围内。
参考文献
Albericio，F.，et al.，Tetrahedron Lett.，38，4853-4856，1997.
Akaji，K.et al.，Tetrahedron Lett.，35，3315-3318，1994.
Barluenga et al.Chem.Eur.J.，5，(3)883-896，1999
Bickel，M.H.，“The pharmacology and Biochemistry ofN-oxides”，Pharmaco-logical Reviews，21(4)，325-355，1969.
Bodanszky，M.and A.BodanszkyThe Practice of PeptideSynthesis，
Springer-Verlag，New York，ISBN0-387-57505-7，1994.
Bundgaard，H.(editor)，″Design of Prodrugs″，Elsevier，1985.
Cheng，Y.and Prusoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108，1973
De Petrocellis，L.et al，.Br.J.Pharmacol.，141，765-774，2004.
Di Marzo，V.et al.，Na ture Rev.Drug Discov.，3，771-784，2004.
Ettmayer，P.et al.，“Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004.
Hertzog，D.L.Expert Opin.Ther.Patents，14，1435-1452，2004
Huffman et al.，Curr.Med.Chem.，6，705-720，1999
Huffman et al.，Bioorg.Med.Chem.，7，2905-2914，1999
，T.，“Design and Pharmaceutical applications ofprodrugs”，p.733-796 inS.C.Gad“Drug Discovery Handbook”，John Wiley & Sons，New Jersey，U.S.A.，2005.
King，F.D.，(editor)，page 215 in“Medicinal ChemistryPrinciples and Practice”，1994.
Lambert，D.M.and Fowler，C.J.J.Med.Chem.，48，5059-5087，2005.
Lange，J.H.M.et al.，J.Med.Chem.，47，627-643，2004.
Lange，J.H.M.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett，15，4794-4798，2005.
Lange，J.H.M.and Kruse，C.G.，C.Curr.Opin.Drug DiscoveryDev，7，498-506，2004
Lange，J.H.M.and Kruse，C.G.Drug Discov.Today，10，693-702，2005；
Montalbetti，C.A.G.N. & V.Falque，Tetrahedron，61，10827-52.2005.
Muccioli，G.G.et al.，Curr.Med.Chem.，12，1361-1394，2005
Muccioli，G.G.and Lambert，D.M..，Expert Opin.Ther.Patents，16，1405-1423，2006
Ogata，J.，et al.，J.Med.Chem.1987，30，1054-1068，1987a
Ogata，J.，et al.，J.Med.Chem.1987，30，1497-1502，1987b
Padgett，L.W.Life Sc.，77，1767-1798，2005.
Raitio，K.H.，et al.，Curr.Med.Chem.，12，1217-1237，2005.
Rinaldi-Carmona et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，284，644-650，1998
Smith，R.A.and Fathi，Z.IDrugs，8，53-66，2005.
Stella，J.，“Prodrugs as therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patemts，14(3)，277-280，2004.
Thakur，G.A.et al.，Mini-Rev.Med.Chem.，5，631-640，2005.
Vandevoorde，S.and Lamber t，D.M.Curr.Pharm.Des.，11，2647-68，2005
Van Sickle，M.D.et al.，Science，310，329-332，2005
Wang et al.，Synth.Commun.，33(9)，1449-1457，2003.
权利要求
1.通式(I)化合物
其中
-R代表C2-10烷基，C4-10链烯基，C4-10炔基，C2-10-杂烷基，C5-8-环烷基-C1-5-烷基或C5-8-杂环烷基-C1-5-烷基，其中杂原子是N、O或S，该C2-10烷基，C4-10链烯基，C4-10炔基，C2-10-杂烷基，C5-8-环烷基-C1-5-烷基或C5-8-杂环烷基-C1-5-烷基可以被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或者R代表芳基-C1-3-烷基或芳基-C1-3-杂烷基，其中该芳基可以被1-5个取代基Y取代，它可以是相同或不同的，选自C1-3-烷基或烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，单或二烷基(C1-2)-氨基，单-或二烷基(C1-2)-酰氨基，(C1-3)-烷基磺酰基，二甲基磺酰氨基，C1-3-烷氧基羰基，羧基，三氟甲基-磺酰基，氰基，氨甲酰基，氨磺酰基，苯基和乙酰基，或者R代表环丙基，该环丙基可以被1-5个选自甲基、乙基、氟的取代基取代，或者被C3-5直链或支链烷基或者被苄基或芳基取代，其中该芳基或苄基可以被1-5个取代基Y取代，
-R1代表氢，羟基，C1-3-烷氧基，乙酰氧基或丙酰氧基，
-R2代表芳基，它可以被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，
-n是0或1，
-R3代表直链C3-10烷基，支链C5-10烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环庚基或环辛基，C5-10双环烷基，C6-10三环烷基或C8-11四环烷基，这些基团可以被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基、氟的取代基取代，或者R3代表C3-8环烷基，该C3-8环烷基被芳基取代，该芳基可以被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R3代表2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基，或者R3代表环己基，该基团被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或者R3代表C5-8杂环烷基，C6-10双环杂烷基，C7-10三环杂烷基，该基团可以被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或者R3代表C3-8环烷基-C1-3-烷基，C5-10-双环烷基-C1-3-烷基，C6-10-三环烷基-C1-3-烷基，该基团可以被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或者R3代表支链或直链C3-8杂环烷基-C1-3-烷基，C5-10双环杂烷基-C1-3-烷基，C6-10三环杂烷基-C1-3-烷基，该基团可以被1-5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或者R3代表芳基，该基团可以被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R3代表芳基-C1-5-烷基或二芳基-C1-5-烷基，在这些基团中苯基或杂芳族环可以被1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R3代表直链或支链C4-8链烯基或C4-8炔基，该直链或支链C4-8链烯基或C4-8炔基可以被1-3个氟原子取代，或者当n＝1时，R3代表支链或直链C2-10杂烷基，含有1-2个选自N、O或S的杂原子，
-R4代表氢原子，C1-4烷基，或者R3和R4-与它们所键合的氮原子一起-构成具有5至11个环原子的饱和或不饱和的、非芳族或部分芳族的、单环、双环或三环杂环基团，该杂环基团可以被1-5个选自芳基、芳基-C1-3-烷基，二芳基甲基或Y的取代基取代，其中Y具有上述含义，
-A代表羰基(C＝O)，硫代羰基(C＝S)或磺酰基(SO2)，其条件是当A代表硫代羰基(C＝S)时，n是1，
及其立体异构体、前体药物和N-氧化物，和式(I)化合物的同位素-标记化合物，以及所述式(I)化合物及其立体异构体、前体药物、N-氧化物或同位素-标记类似物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、复合物和结合物。
2.如权利要求1所要求保护的通式(I)化合物，其中R1代表氢原子，其它符号具有如权利要求1所给出的含义。
3.如权利要求2所要求保护的通式(I)化合物，其中A代表羰基，其它符号具有如权利要求2所给出的含义。
4.如权利要求3所要求保护的通式(I)化合物，其中R2代表苯基、噻吩基或吡啶基，该苯基、吡啶基或噻吩基可以被1、2或3个取代基Y取代，其它符号具有如权利要求3所给出的含义。
5.如权利要求4所要求保护的通式(I)化合物，其中n是1，其它符号具有如权利要求4所给出的含义。
6.如权利要求5所要求保护的通式(I)化合物，其中R4代表氢原子，其它符号具有如权利要求5所给出的含义。
7.如权利要求6所要求保护的通式(I)化合物，其中R代表C3-8支链或直链烷基，该C3-8支链或直链烷基可以被1-3个氟原子取代，其它符号具有如权利要求6所给出的含义。
8.根据权利要求1的化合物，其为
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-金刚烷基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(外型-双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-苯基-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(苄基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-金刚烷基)-3-(苄基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-[3-(1-哌啶基)丙基]-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(苄基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-金刚烷基)甲基-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(环己基甲基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1S)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正丙基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-苯基-乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2-金刚烷基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-萘基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2，2-二苯基丙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-((3-三氟甲基)苄基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2，2-二甲基丙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(萘-1-基-甲基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[(3-二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基)-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(4，4，4-三氟-正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基)-3-(4，4，4-三氟-正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(1，1-二甲基-正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(3，3，3-三氟丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(1，1-二甲基丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基)-3-(1，1-二甲基丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(1，1-二甲基-3，3，3-三氟丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2-金刚烷基)-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[外型-(1R，2R，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2-苯基-1，1-二甲基-乙基)-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2-苯基-1，1-二甲基-乙基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-苯基-3-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(2甲氧基苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[(1R，2R，3R，5S)-2，7，7-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[2-(三氟甲基)苄基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[外型-(1R，2R，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[2-(三氟甲基)苄基]-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(环丙基甲基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(金刚烷-2-基)-3-(正丁基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正丁基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正丁基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正戊基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正戊基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正戊基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(金刚烷-2-基)-3-(正戊基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(金刚烷-2-基)-3-(正戊基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正丁基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(丁-3-炔基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(丁-3-炔基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(1-苯基环丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(1-苯基环丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[(1R，2R，3R，5S)-2，7，7-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正戊基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-(正戊基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[(1S，2S，3S，5R)-2，7，7-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-甲基-1-(4-氟苯基)-乙基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[(1S，2S，3S，5R)-2，7，7-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(3，3，3-三氟-1-甲氧基甲基-丙基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-羟基-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
1-(1-萘甲酰基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑，
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-[1-(4-氯苯基)环戊基]甲酮，
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-(萘-2-基)甲酮，
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-(二苯基甲基)甲酮，
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-(3-氯苯并噻吩-2-基]甲酮，
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-(苯并呋喃-2-基]甲酮，
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-[2，4，4-(三甲基)戊基]甲酮，
[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]-[3-(三氟甲基)苯基]甲酮，
(顺式-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)[3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-基]甲酮，
N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(非对映体A)，
N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(非对映体B)，
N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(非对映体A)，
N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(非对映体B)，
N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(非对映体A)，
N-内型-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正丁基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺(非对映体B)，
N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(4-甲氧基苯基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(4-甲氧基苯基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(苯乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2-苯基-反式-环丙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1-萘-1-基-乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[2-(三氟甲基)苯基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-环庚基-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-环辛基-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[2，2-(二苯基)乙基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
(3-戊基-4-苯基-4，5-二氢吡唑-1-基)-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]甲酮，
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
(3-戊基-4-苯基-4，5-二氢吡唑-1-基)-[氮杂环庚烷-1-基]甲酮，
N-(喹啉-3-基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-[1-(乙基)丙基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2，2，2-三氟乙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(吡啶-3-基甲基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(2-二氢茚基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
(3-戊基-4-苯基-4，5-二氢吡唑-1-基)-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)甲酮，
N-(甲基)，N-(萘-1-基甲基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(3，3-二苯基丙基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲酰胺，
N-(萘-1-基)-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺，
N-[1-(乙基)丙基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺，
N-[吡啶-3-基甲基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺，
N-[外型-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑硫代甲酰胺，
1-(萘-1-基磺酰基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑，
1-(萘-2-基磺酰基)-3-(正丁基)-4-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑，
N-[(1R，2S，5R)-rel-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-甲基]-3-(正戊基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-磺酰胺。
9.通式(IV)化合物
其中R和R1具有如权利要求1所给出的相同含义，R2代表苯基，它可以被1-5个取代基Y2取代，所述Y2可以相同或不同，选自C1-3-烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单或二烷基(C1-2)-氨基、单或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基-磺酰基、氰基、氨甲酰基、氨磺酰基、邻-卤素、间-卤素、邻-C1-3-烷基、间-C1-3-烷基和乙酰基，或者R2代表噻吩基或吡啶基，该基团可以被一个或两个取代基Y取代，该Y基团具有如权利要求1所给出的含义，这类化合物可用于通式(I)化合物的合成。
10.通式(III)化合物
其中R代表苯基，它被1-3个取代基Y1取代，其中Y1代表卤素、CF3、OCF3或OCH3，或者R代表吡啶基或噻吩基，R2代表正丁基、正丙基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或1，1-二甲基-3，3，3-三氟丙基，或者R代表苯基，并且R2代表1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或1，1-二甲基-3，3，3-三氟丙基，这类化合物可用于通式(I)化合物的合成。
11.通式(VIII)化合物
其中R和R2具有如权利要求1所给出的相同含义，R1代表氢，这类化合物可用于其中n＝1的通式(I)化合物的合成。
12.用作药物的如权利要求1-8任一项所要求保护的化合物或者其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或复合物。
13.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-8之一的化合物或者其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或复合物。
14.药物组合物，除了药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质以外，还包含药理活性量的至少一种权利要求1-8之一的化合物或者其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或复合物作为活性成分。
15.如权利要求14所要求保护的药物组合物，用于预防或治疗多发性硬化、创伤性脑损伤、疼痛、食欲障碍、癫痫、阿尔茨海默氏病、图雷特氏综合征、脑局部缺血或胃肠障碍。
16.根据权利要求14的药物组合物，进一步包含至少一种额外的治疗剂。
17.制备如权利要求14所要求保护的药物组合物的方法，其特征在于将权利要求1-8之一的化合物制成适合于给药的形式。
18通过混合权利要求1的化合物与药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质所制备的药物组合物。
19.如权利要求1-8所要求保护的化合物用于制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗多发性硬化、创伤性脑损伤、疼痛、食欲障碍、癫痫、阿尔茨海默氏病、图雷特氏综合征、脑局部缺血和胃肠障碍。
20.在需要这类治疗的人或动物患者中治疗多发性硬化、创伤性脑损伤、疼痛、食欲障碍、癫痫、阿尔茨海默氏病、图雷特氏综合征、脑局部缺血或胃肠障碍的方法，其中该方法包含给予该患者治疗有效量的如权利要求1所要求保护的式(I)化合物。
21.调节大麻素CB1受体的方法，该方法包含给予有需要的受治疗者有效量的根据权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及作为大麻素CB1受体调节剂的4，5-二氢-(1H)-吡唑(吡唑啉)衍生物、含有这些化合物的药物组合物、这些化合物的制备方法、制备新颖的可用于它们合成的中间体的方法和制备组合物的方法。本发明也涉及这类化合物和组合物的用途，特别是它们用于对患者给药，以在其中牵涉有CB1受体的障碍或者经由这些受体的调节得以治疗的障碍中达到治疗效果。这些化合物具有通式(I)，其中各符号具有如说明书所给出的含义。
文档编号A61K31/40GK101341127SQ200680048354
公开日2009年1月7日 申请日期2006年12月19日 优先权日2005年12月20日
发明者J·H·M·朗格, M·A·W·范德纽特, B·J·范维利特, W·I·伊维玛巴克 申请人:索尔瓦药物有限公司