专利名称：：用包封于脂质体的多柔比星治疗晚期卵巢癌的方法
技术领域：
：本文所述的主题涉及治疗晚期卵巢癌的方法，该卵巢癌的患者之前接^il基于铂/紫杉醇的化疗。更具体地，本主题涉及用包封于脂质体的多柔比星治疗曾经进〗m治疗的患有晚期卵巢癌的患者的方法。卵巢癌是导致患有妇科恶性肿瘤患者死亡的主要原因。2005年的估计发病数和死亡数分别为22,220和16，210(JemalA.,等，CJC朋c"y:C7m，^(1):10-30(2005))。大多数诊断为晚期上皮性卵巢癌的女性患者对铂/紫杉醇化疗显示出临床确切的应答(Cannistra，S.A.，A(^^7.7;jfed，里(24):2519-29(2004))。总应答率可超过70%，对于患有亚最佳切除的疾病的患者的完全临床应答率约为30—50%(McGuire，W.P.等，yV/，逖(l):卜6(1996);Muggia^F.M.,等，/'C7j'".6>腳7,,抓l):106-15(2000))。然而，上述应答不能持久，大多数患者表现出疾病复发(McGuire，W.P.如前所述；Muggia，F.M.,如前所述；Qzols，R.F.，等，67mkn(17):3194—200(2003))。目前已经开发了许多方法来改善晚期上皮性卵巢癌患者的治疗效果和预后。然而，随机化实验没有显示出对患者进行延长化疗的整條活率的好的结果，并且附加的化疗周期会导致严重的毒性(Hakes，T.B.，等，^T7eco/(9"co义，坐(3):284-9(1992);Bertelsen，K.等，加eco7.6>腳7.塑(l):30-3691993);L咖bert等，/"t.6y"eco7.C朋cer,5(1):41(1995))。可期望地，对标准化疗法有完全临床上应答的患者提供治疗方案以巩固初期的应答效果和延长无病间隔期。蒽环类抗生素多柔比星具有广谱的抗肿瘤作用，己被用于多种实体瘤，如乳腺、卵巢、膀胱和甲状腺。常规齐鹏的多柔比星在血液内会被fflil清除，并具有较大的分布体积。月旨质体包封的多柔比星，Doxil,提供延长的药物的血液循环的时间，减少其向正常组织的非特异,送，避免了引起毒性的高血浆浓度。这些药理活性通过使更高浓度的药物最终渗透穿过许多肿瘤所特有的异常可渗透性血管，从而增强了药物对肿瘤的特异性。脂质体包封的多柔比星Doxi"作为一线或二线药剂在上皮性卵巢癌已经显示出活性，(Gordon,A.N.等，6"/"ecoZ^(1):1-8(2004);Rose,P.G.等，文摘号1531，ASC02000;Gibbs等，文摘号No.1539,ASC02000)。S^晚期卵巢癌患者进行初期基于铂/紫杉醇的化疗取得临床确切的完全应答之后，仍需要巩固疗法。的。相关技术的其他限制对于本领域^:人员，通过阅读说明书和参考附图，变得显而易见。发明自下面描述和说明的以下方面和其实施方案意指示例性的和说明性的，而非限制本发明的范围。一方面，本发明提供治疗患者的晚期卵巢癌的方法，所述患者在之前接受3于钼/紫杉醇的化疗，并对该化疗具有确切的完全应答。该方法包括给药包封于脂质体的蒽环St生素，任选地具有亲水聚合物链的外表面包衣。另一方面，本发明提供对诊断为晚期卵巢癌患者的巩固治疗方法。该方法包括用基于铂/紫杉醇的化疗治疗患者，以达到完全应答，并随后用包封于脂质体的蒽环类抗生素治疗患者，该脂质体的蒽环类抗生素任，具有亲水聚合物链的外表面包衣。除了以上描述的示例性方面和实^^t外，,参考附图和研究以下说明，本发明的进一步的方面和实駄案将M而易见的。图1显示了用在实施例1中详述的脂质体，的多柔比星治疗的患者总存活率(以月为单位)。发明详述如前所述，大部分晚期上皮性卵巢癌患者，尽管对细胞减灭手术(cytoreductivesurgery)和/或基于铂/紫杉醇的化疗能够初始完全应答，但还会经历病情的复发。本发明的治疗方法正是基于以下发现患有亚最佳被切除的疾病并对初期的化疗能产生完全临床应答的患者可皿用脂质体敏的蒽环鄉生素进行治疗以延长总的存活时间。卵巢癌可根据AJCC/TNM体系进行分期，AJCC/TNM体系描述原发肿瘤的程度(T),有无向附近的淋巴结的转移(N)，以及有无长距离转移(M)。大多数妇科肿瘤学家实际i顿的、与之樹以的体系被称为FIGO体系。本5^f用的"晚期上皮性卵巢癌"是指m期或iv期的卵巢癌患者。更具体地，在一个实施方案中，该术语尉旨根据公认的分期方法(如AJCC/TMN体系或FIGO体系)所确定的nic期或iv期的卵巢癌患者。诊断为m期卵巢癌患者中，癌症涉及一个或两个卵巢，并存在以下一种或两种情况(1)癌从骨盆扩,腹部衬里；(2)癌扩散至淋巴结。在nic期的患者中，癌存在于一个或两个卵巢中，且存在以下一种或两种情况(1)癌扩散至淋巴结；(2)腹部内存在大于2cm的癌瘤。诊断为IV期的患者在一个或两个卵巢中有癌。遞E离转移(癌扩,肝、肺或其它位于腹膜腔外部的器官内)。在胸膜体液(来自于肺部外的空腔)中发现卵巢癌细胞也是IV期癌症的迹象之一。诊断为晚期卵巢癌患者首先使用手术和化疗方法治疗。做切除手术(debulkingsurgery)以减少需要通过化疗杀死的癌细胞的数目，从而减少癌细胞对化疗产生抗性的可能性。如本文所应用的，已经被"最佳切除"的患者定义为具有直径为2cm或更小的残留肿瘤的患者，更，为lcra或更小。"亚最佳切除"是指残留肿瘤即经过切除后的肿瘤的直径大于约2cm，更优选的大于约lcm。在最佳或亚最佳切除手术后，对m期或iv期的卵巢癌患者的当前治疗方法包括化疗，该化疗包括铂类化疗药剂，如顺怕或卡铀。应该意识到，铀类药剂可与一种或多种化疗药剂(如类似紫杉醇的紫杉微i^使用。在一个实施方案中，选择接^1六个基于铂的化疗疗程的患，行治疗。用手术切除和包含基于铂类药物的化疗的治疗晚期卵巢癌患者能实鹏全应答。临床确切的完全应答是指(i)初期化疗完成后的14天内，在身体检査中没有发现癌的迹象，(ii)初期化疗完成后的60天内，对腹部/骨盆进行CT扫描没有发现残留肿瘤迹象，和(iii)对腹部或胸腔的血液和^ia行检测，癌抗原一125(CA-125)水平小于或等于35单位/mL。S^f进行的以支持本文所述方法的研究中，选择Bm过切除手术和基于铂类药物的化疗治疗并获得临床确定的完全应答的晚期卵巢癌患者接受治疗。如实施例l戶辦述，患者以爐于脂质体的多柔比星治疗，该脂质体具有亲zK聚合物链(例如聚乙二醇(PEG))的表面包衣，同样也指聚乙二醇化的脂质体。大部分病人完成了每28X^—次M于脂质体的多柔比星治疗的全部4个疗程，所有的病人都完成了4个预定疗程中的3个疗程。下面表2显示没有观察到显著的毒性(4级)。图1显示使用作为巩固药剂的包封于脂质体的多柔比星治疗后的总存活率。患者的職展生存期(PFI)为大约15个月。结果表明，j顿脂质体^^寸的多柔比星作为具有可接受毒性的巩固药剂的治疗是良好耐受的，并且在晚期卵巢癌患者中提供延续的应答。应该意识到，多柔比星^/示例性的蒽环类化合物，而其它蒽环类抗生素也是可考虑的，如柔红霉素、表柔比星和伊达比星。相i,,基于脂质体平台的组合物可以有很多种，包括但不仅限于，是否具有亲7jC聚合^的外表面包衣，当存在具有亲水聚^tl链的外表面包衣时聚合物形成亲水聚^)链，脂质形成脂质体双层。形鄉旨质体的多种组分及其制紐糊为本领^)^f周知的。同样应该意iKi!J，为了最优化应答效果，可改^^封于脂质体的蒽环类的剂量、给药方案和给药途径。给药者可适^tt^f鄉啲剂量基础上增减剂量。给药时间间隔、给药次数以及治疗周期也可以不同。静脉注射是优选的给药途径，而任何肠胃外的给药方式W以考虑。实施例以下实施例用于进一步说明本文所述的方面和实施方案，决不是用作为对本发明的限制。实施例1对晚期卵巢癌患者的治疗选择了29名己经被组织学确定为FIG0IIIc期或IV期的，亚最佳切除上皮性卵巢癌患者，并且所述患者已i!31六个疗程的基于铂/紫杉醇的化疗并获得临床确切的完全应答。临床确切的完全应答是指在身体检查和计算机x线断层照相7测中均没有疾病的迹象，并且CA-125《35单位/mL。所有患者按Zubrod标准体力状态均为0—2。患者平均年龄为57(年齡范围46—79)。在最初进行肿瘤细胞舰手术时，26名为FIGOmc期肿瘤患者，3名为IV期肿瘤患者。所有患者均属于肿瘤亚最佳切除的情况。18名患者具有乳头皿液性组织学特<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>患者以包封于PEG化脂质体的多柔比星(Doxil)治疗，以每28天输注一小时40mg/m2的齐i遣，共4个疗程。为了^^药物弓胞的毒性，可4絲懂减少25%，并将治疗时间延长1一2周。在开始两年，患奮每3个月后接数艮踪，然后每6个月直到获得疾病的记录。不能耐受毒性的患者将不再接受治疗。无进展生存期(PFI)题完成初期基于铀/紫杉醇化疗的时间至鹏症鼓的时间。存活分析依据K邻lan-Meier法计算。29名测试患者中的23人(79%)完成了用Doxil，固治疗的全部4个疗程。由于药物引起的毒性，14名患者要求M^、25%的剂量，对11名出现2/3级手脚掌赤红性感觉障碍(palmar-plantarerythrodyesthesia)(PPE)的患者,2名出现3级骨髓抑制(myelosuppression)的患者，1名出现2级粘膜炎的患者进行剂量减少。对8名患者的治疗需要，(其中5名因为PPE，2名因为骨髓抑制，1名因为病毒综合症)。注意的是，22名要求斷氏剂量或延迟治疗的患者中的17人完成了预定的巩固治疗的4个疗程。虽然有6名患者在3个疗程后中止了治疗，但是所有的患者都接受了至少三个治疗疗程。5名患者由于PPE没有继续最后一个疗程，和1名患者由于疾病复发终止治疗，。在研究中，大多数病人(83%)经受了巩固治疗的轻微的毒性，并总共记录了54起事故。这些事故都总结在表2中。所有的毒性反应均为1一3级，无4级毒性反应出现。没有因治疗弓胞的死亡。最普遍的毒性为PPE(n=16),神经病变(n=9)，恶心/呕吐(n=9)，口腔~粘膜炎(n=8),和嗜中性白细胞减少症(n=4)。在所记录的54起毒性反应中，仅8起(15%)为3级PPE(n=4)，骨髓抑制(n二3),和恶心/呕吐(n二l)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在29名可评估的患者中，5名患者在完成初期化疗后的平均35个月内(范围为16—42个月)临床上保持没有自迹象。将近80%的患者(29名中的23名)在平均时间为12个月(范围为3—30个月)时病情复发。存活分析显示，平均PFI为15个月，2年总存活率(OS)为62%(18/29)。总存活率如图1所示。以上讨论了大量的示例性方面和实施方案，本领域技术人员可以考虑修改、变更、补充和它们的次级组合。因此，所希望的是，下列所附的权利要求和在后引入的权禾頓求均解释为包括所有在它们真正的要旨和范围内的修改、变更、补充和次级组合。权利要求1.一种治疗经过亚最佳切除，并以前用铂类化疗药剂治疗过的卵巢癌患者的方法，包括给药包封于脂质体的蒽环类化合物。2.如权利要求1的方法，其中所述的给药包括给药包封于脂质体的多柔比星。3.如权利要求1的方法，其中所g药包括每28天给药包封于脂质体的化合物至少大约一次。4.如权利要求l的方法，其中所齢药包微药4次^^"于脂质体的化合物，每次给药的间隔为至少约28天。5.如权利要求1的方法，其中所述的给药包括给药具有亲水聚^/链的表面包衣的脂质体。6.如权利要求1的方法，其中所述的给药包括给药具有聚乙二醇聚合物链的表面包衣的脂质体。7.如权禾腰求l的方法，其中所述的给药包織脉内给药。8.如权利要求l的方法，其中所述的给药包括对以前已接Sil用包含顺铂和紫杉醇的化疗疗法治疗的患#^药。9.如权利要求8的方法，其中所述的给药包括对患者给药，所述患者对所述的在先化疗疗法具有完全临床应答。10.如权利要求1的方法，其中所述的给药包括对患有晚期卵巢癌的患者给药。11.如权利要求io的方法，其中所述的给药包括对患有nic期或iv期卵巢癌患者给药。12.—种用于提高先前被诊断为晚期卵巢癌患者的无进展间隔期或总存活率的方法，所述患者进行了亚最佳切除并用基于铂的化錯物治疗过，包括给药^M于脂质体的蒽环类化^tl。13.如权利要求12的方法，其中所述的给药包皿药包封于脂质体的多柔比星。14.如权利要求12的方法，其中所述的给药包皿药具有亲7j^合物链的表面包衣的脂质体。15.如权利要求12的方法，其中戶;^药包括每28天中给药^f于脂质体的化合物至少大约一次。16.如权利要求12的方法，其中所述的给药包皿药，于脂质体的化合物4次，给药的间隔为至少约28天。17.如权利要求12的方法，其中所述的给药包蹄药具有聚乙二醇聚合物链的表面包衣的脂质体。18.如权利要求12的方法，其中所述的给药包,脉内给药。19.如权利要求12的方法，其中所述的给药包括对先前用包含顺铀和紫杉醇的化疗疗法治疗过的患雜药。20.如权利要求19的方法，其中所述的给药包括对患#^药，该患者对所述在先的化疗疗法具有完全临床应答。21.如权利要求12的方法，其中所述的给药包括对患有晚期卵巢癌的患者给药。22.如权利要求21的方法，其中所述的给药包括对患有IIIc期或IV期卵巢癌患者给药。全文摘要本发明涉及一种治疗晚期上皮性卵巢癌的方法，所述患者最初使用基于铂/紫杉醇的化疗取得了临床确切的完全应答。该方法涉及给患者给药包封于脂质体的化疗药物，如多柔比星。文档编号A61K31/704GK101163485SQ200680013073公开日2008年4月16日申请日期2006年4月20日优先权日2005年4月21日发明者M·J·小斯特劳恩,R·D·阿尔瓦雷斯申请人:阿尔扎公司