通过azd2171和吉西他滨对癌症的联合治疗的制作方法

专利名称：：通过azd2171和吉西他滨对癌症的联合治疗的制作方法通过AZD2171和吉西他滨对癌症的联合治疗本发明涉及在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，尤其是治疗癌症，特别是涉及实体瘤的癌症的方法，所迷方法包括施予AZD2171并联合吉西他滨(gemcitabine);涉及含AZD2171和吉西他滨的药用组合物；涉及在通过治疗用于人或动物体的治疗方法中的、含AZD2171和吉西他滨的联合产品；涉及含AZD2171和吉西他滨的药剂盒；涉及AZD2171和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。正常的血管发生在包括胚胎发育、创伤愈合和女性生育功能的几个组成的多个过程中起重要作用。不合需要的或病理性血管发生与包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤的疾病状态相关联(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.16:57-66;Folk醒,1995，NatureMedicine1:27-31)。认为血管渗透性的Endocrinology133:829-837;Senger等，1993，CancerandMetastasisReviews,12:303-324)。已经鉴定了具有体外促进内皮细胞生长活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体表达的限制，VEGF的生长因子活性相比于FGFs而言，相对特异性地针对内皮细胞。近期的证据指出，VEGF是正常和病理性血管发生(Jakeman等，1993,Endocrinology,133:848-859;Kolch等，1995,BreastCancerResearchandTreatment,36:139-155)和血管渗透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264:20017-20024)的重要刺激因子。通过以抗体将VEGF阻隔(sequestration)而对VEGF作用的拮抗作用，可导致肺瘤生长的抑制(Kini等，1993,Nature362:841-844)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在细胞跨细胞质膜的生化信息的传导中是重要的。这些跨膜分子特征性地由细胞外的配体结合域通过在细胞质膜中的片段连接细胞内酪氨酸激酶结构域組成。配体与受体结合产生对受体-关联的酪氨酸激酶活性的刺激，导致受体和细胞内其它分子的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化开启了导致多种细胞反应的信号级联。迄今为止，已鉴定由氨基酸同源序列定义的至少十九个不同的RTK亚家族。这些亚家族中之一目前由fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-l(也称为VEGFR-1),含激酶插入域的受体，KDR(也称为VEGFR-2或Flk-l)和另一个fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-4組成。这些亚家族中的与RTKs、Flt-l和KDR有关的两个已经显示与VEGF结合具有高亲和力(DeVries等，1992,Science255:989-991;Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合，与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙流的变化相关联。VEGF是血管形成(vasculogenesis)和血管发生(angiogenesis)的关键刺激因子。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移，诱导使血管发芽的显型，随后使细胞组织形成毛细血管(Keck，P.J.,Hauser,S.D.,Krivi,G.,Sanzo,K.，Warren,T.,Feder,丄,和Connolly,D.T.,Science(WashingtonDC)，246:1309-1312,1989;Lamoreaux,WJ.，Fitzgerald,M.E,,Reiner，A.,Hasty,K.A.,和Charles,S.T.，Microvasc.Res.,55:29-42,1998;Pepper,M.S.，Montesano,R.,Mandroita,S丄，Orci，L.和Vassalli，J.D.，EnzymeProtein,49:138-162，1996)。另外，VEGF诱发显著的血管渗透(Dvorak,H.F.,Detmar,M.,Claffey,K.P.，Nagy，J.A.,vandeWater,L.,和Senger，D,R.，(Int.Arch.AllergyImmunol.,107:233-235,1995;Bates,D.O.，Heald，R丄，Curry,F.E.和Williams,B.J.Physiol.(Lond)，533:263-272，2001)，促使病理性血管发生特征的高渗透的、不成熟的血管网络形成。已经显示，仅激活KDR足以促进所有的对VEGF的主要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和生存，并且引起血管渗透(Meyer,M.,Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.,Wa，tenberger，丄，Augustin，H.G.,Ziche，M,,Lanz,C.，Biittner，M.，Rziha,H-J.,和Dehio,C,EMBOJ.,18:363-374,1999;Zeng,H.,Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.,J.Biol.Chem.，276:32714-32719,2001;G"le,H.'Kowalski，J.,U，B.,LeCouter,J.,Moffat，B,Zioncheck,T.F.，Pelletier,N.和Ferrara,N.,J.Biol.Chem.，276:3222-3230,2001)。为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物描述在国际申请乂>开No.WO00/47212中。AZD2171描迷在WO00/47212中，在其中为实施例240。AZD2171为4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉:AZD271AZD2171在描述在WO00/47212(80-83页)中的体外(a)酶和(b)HUVEC测定中表现出优良的活性。在酶活性测定中，AZD2171抑制分离的KDR(VEGFR-2)和FU-1(VEGFR-)酪氨酸激酶活性的ICs。值分别为<2nM和5土2nM。AZD2171有效地抑制VEGF-刺5敫的内皮细胞增殖(在HUVEC测定中，ICso值为0.4±0.2nM),但是在〉1250倍高的浓度下并不显著抑制基本的内皮细胞增殖(1(:50值>500nM)。在28天分別每天用1.5、3和6mg/kg/天AZD2171口服处理之后，WO00/47212(83页)中所述的体内实体肿瘤模型的Cau-6肿瘤异种移植的生长分别被抑制49。/o",69。/(/""和9"/o"、P"0.01，P"V0.0001;单尾t测试)。在每日口服给药之后，已经表明AZD2171在多种模型中引起广谱抗肿瘤活性(Wedge等人，2005，CancerResearch65:4389-4440)。在WO00/47212中，陈述其发明的化合物"可作为单独疗法使用或除了本发明化合物外，还可涉及一个或多个其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可通过同时、序贯或分开施予所述治疗的单个成分实现。"然后，WO00/47212继续描述了这样的联合治疗的实例，包括手术、放射治疗和多种类型的化学治疗剂WO00/47212中从未建议用于治疗包括癌症的任何疾病状态的本发明化合物和吉西他滨的組合。WO00/47212中未建议AZD2171和吉西他滨的特定組合。WO00/47212中未提及本发明的任何化合物与其它治疗联合使用将产生令人吃惊的有利效果。VEGFRTK抑制剂(PTK787)、EGFRTK抑制剂(PKI166)和吉西他滨的三联组合描述在Baker等人，CancerResearch62,19962003，April1,2002中。该作者推断PTK787与吉西他滨的組合或者PKI166与吉西他滨的组合是有益的，但是三联组合不会产生累积的治疗学作用。吉西他滨与DC101(—种VEGF受体-2抗体)(抗-KDR抗体)的组合描述在Bruns等人，InternationalJournalofCancer巻102，2期，2002，plOl-108中。现在，我们出乎意料地和惊人地发现，与WO00/47212中所列的组合疗法中的具体选择(即吉西他滨)联合使用的具体化合物AZD2171与任意单独使用的AZD2171和吉西他滨相比，产生显著更好的效果。特别是，与吉西他滨联合使用的AZD2171与任意单独使用的AZD2171和吉西他滨相比，对实体肿瘤产生显著更好的效果。吉西他滨为(INN)2'-脱氧-2，,2，-二氟胞啶一氢氯化物((3-异构体)。吉西他滨还称为Gemzar(Lilly的商标)，它为细胞毒素试刑。它是导致DNA合成受到抑制的抗代谢物。本发明治疗的方法中的抗-癌作用包括，但不限于抗-肿瘤作用、应答率(responserate)、疾病进展时间和生存率。本发明治疗的方法中的抗-肿瘤作用包括，但不限于抑制肿瘤生长、延缓肿瘤生长、肿瘤的消退(regression),肿瘤大小缩减(shrinkage)、停止治疗时肿瘤的再生长时间增加、疾病进展的减慢。期望的是，当将本发明治疗的方法施予需要治疗癌症的温血动物诸如人时，所迷治疗方法将起作用，所迷作用通过，例如以下的一种或多种方法检测抗-肿瘤作用程度、应答率、疾病进展时间和生存率。抗-癌作用包括预防性治疗以及对实际存在的疾病的治疗。依据本发明，提供在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所迷动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的另一方面，提供在温血动物如人中治疗癌症的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗胰腺癌症的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所迷动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所迷动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗膀胱癌症的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所述动物有放量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依椐本发明的再一方面，提供在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，所述方法包括在施予有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2171和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起施予。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗癌症的方法，所迷方法包括在施予有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所迷动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2171和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起施予。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所迷方法包括在施予有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2171和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括在施予有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所迷动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2171和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括在施予有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所迷动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2171和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括在施予有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD217或其药学上可接受的盐，其中AZD2171和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗膀胱癌的方法，所迷方法包括在施予有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所迷动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2171和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依据本发明的再一方面，提供包括AZD2171或其药学上可接受的盐与结合药学上可接受的赋形剂或栽体的吉西他滨的药用组合物。依据本发明的再一方面，提供在通过治疗人或动物机体的治疗方法中使用的、含AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨的联合产品。依椐本发明的再一方面，提供包含AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨的试剂盒。依椐本发明的再一方面，提供一种药剂盒，它包含a)在第一单位剂型中的AZD2171或其药学上可接受的盐；b)在第二单位剂型中的吉西他滨；以及c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。依据本发明的再一方面，提供一种药剂盒，它包含a)在第一单位剂型中的、与药学上可接受的赋形剂或栽体一起的AZD217或其药学上可接受的盐；b)在第二单位剂型中的、与药学上可接受的赋形剂或栽体一起的吉西他滨；以及c)用于容納所述第一和第二剂型的容器装置。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-癌作用。依椐本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-肿瘤作用。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-肿瘤作用，其中所述肺瘤为胰腺肿瘤。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-癌作用，其中所迷癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-肿瘤作用，其中所述肺瘤为肺的非小细胞肿瘤。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-癌作用，其中所述癌症为胰腺癌。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-肿瘤作用，其中所述胂瘤为膀胱肿瘤。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所迷药物用于在温血动物如人中产生抗-癌作用，其中所述癌症为膀胱癌。依椐本发明的再一方面，提供AZD2H1或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-肿瘤作用，其中所述肿瘤为乳腺肿瘤。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-癌作用，其中所迷癌症为乳腺癌。依椐本发明的再一方面，提供一种联合治疗，所迷联合治疗包括在需要这样的疗效性治疗的温血动物如人中施予有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形刑或载体一起，并且同时、序贯或分开施予有效量的吉西他滨，其中吉西他滨可任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。这样的疗效性治疗包括抗血管生成和/或血管渗透性作用、抗-癌作用和抗-肿瘤作用。如在本文中所定义的，本发明的联合治疗可通过同时、序贯或分开施予所述治疗的各个成分实现。如在本文中所定义的联合治疗可作为单独的治疗应用，或除了本发明的联合治疗之外，还可包括另外的手术或放射治疗或另外的化学治疗剂。手术可包括在用本文描述的施予与AZD2171的联合治疗之前、期间或之后的部分或全部肿瘤切除的步骤。WO00/47212(其通过引用结合于本文)中描述的化学治疗刑。这样的化学治疗可涵盖五类主要治疗剂(i)其它的抗血管生成剂，包括血管靶向剂；(ii)细胞抑制剂；生物反应调节剂(例如，千扰素)；(iv)抗体(例如，依决洛单抗(edrecolomab));和(v)如用于医学肿瘤学中的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合；和其它类别的治疗剂为(vi)反义治疗；(vii)基因治疗手^爻；和(ix)免疫治疗手段。用于与本发明联合治疗一起使用的化学治疗剂的具体实例为雷替曲塞、鬼臼亚乙苷、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、顺铂、奥沙利铂、卡铂、伊立替康(CPT-U)、5-氟尿嘧啶(5-FU,(包括卡培他滨))和羟基脲。预期所述组合特別可以用于治疗肺、头和颈、脑、结肠、直肠、食道、胃、宫颈、卵巢、皮肤、乳腺、膀胱、前列腺、胰腺和包括血液学恶性肿瘤的癌症。预期所述组合更特别可以用于治疗胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和膀胱癌的癌症。施予AZD2171、吉西他滨和电离辐射的三元联合可产生作用，诸如抗-肿瘤作用，大于那些单用AZD2171、吉西他滨和电离辐射任何之一所达到的作用，大于那些用AZD2171和吉西他滨的联合所达到的作用，大于那些用AZD2171和电离辐射的联合所达到的作用，大于那些用吉西他滨和电离辐射的联合所达到的作用。依据本发明，提供在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗癌症的方法，所迷方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所迷方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所迷方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所迷动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗乳腺癌的方法，所迷方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所迷动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所迷动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD217〗和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形刑或栽体一起施予。依椐本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗癌症的方法，所迷方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2171和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2171和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD21"和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2171和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依椐本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗乳腺癌的方法，所迷方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2ni和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依据本发明的再一方面，提供在温血动物如人中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，其中AZD2口1和吉西他滨可各自任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起施予。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。依据本发明的再一方面，本文提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗-癌作用。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所迷药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗-肿瘤作用。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗-肿瘤作用，其中所迷肿瘤为胰腺肿瘤。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗癌作用，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗癌作用，其中所述癌症为胰腺癌。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗-肿瘤作用，其中所迷肿瘤为肺的非小细胞肿瘤。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗癌作用，其中所迷癌症为乳腺癌。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗-肿瘤作用，其中所迷胂瘤为乳腺肿瘤。依椐本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所迷药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗癌作用，其中所述癌症为膀胱癌。依据本发明的再一方面，提供AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所迷药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗-肿瘤作用，其中所述肿瘤为膀胱肿瘤。依据本发明的再一方面，提供疗效性联合治疗，所述联合治疗包括向需要这样的疗效性治疗的温血动物诸如人，施予任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起的有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且施予任选与药学上可接受的赋形剂或栽体一起的有效量的吉西他滨和施予有效量的电离辐射，其中AZD2171、吉西他滨和电离辐射可同时、序贯或分开施予以及以任何顺序施予。用电离辐射治疗的温血动物诸如人，意为在施予包括AZD2171和吉西他滨的药物或联合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗的温血动物诸如人。例如，可在施予包括AZD217和吉西他滨的药物或联合治疗之前一周至之后一周的时期内，将所述电离辐射施予所述温血动物诸如人。这意味着，可以任何顺序分开或序贯施予或可同时施予AZD2171、吉西他滨和电离辐射。溫血动物可同时经受AZD2171、吉西他滨和放射各自的作用。依据本发明的一方面，在AZD2171和吉西他滨之一之前或AZD2171和吉西他滨之一之后施予电离辐射。依据本发明的一方面，在AZD2171和吉西他滨两者之前或AZD2171和吉西他滨两者之后施予电离辐射。依据本发明的一方面，在用电离辐射治疗动物之后，施予温血动物AZD2171。依据本发明的另一方面，期望本发明的治疗方法的作用至少相当于单独使用所述治疗的各自成分作用的相加，即，相当于单独使用AZD2171和吉西他滨中的每一种作用的相加或单独使用AZD2171、吉西他滨和电离辐射中的每一种作用的相加。依据本发明的另一方面，期望本发明的治疗方法的作用大于单独使用所述治疗的各自成分作用的相加，即，大于单独使用AZD2171和吉西他滨中的每一种作用的相加或大于单独使用AZD2171、吉西他滨和电离辐射中的每一种作用的相加。依据本发明的另一方面，预期本发明的治疗方法的作用为协同作用。依椐本发明，如果所述作用通过例如对反应程度、应答率、疾病进展的时间或生存期方面的检测，在治疗学上优于以其常规剂量给药一种或联合治疗中的其它成分可达到的作用，则联合治疗定义为提供协同作用。例如，如果作用在治疗学上优于于单用AZD2171或吉西他滨或电离辐射可达到的作用，则联合治疗的作用是协同的。而且，如果在一组对AZD2171或吉西他滨或电离辐射单用没有反应(或反应差)的患者中取得有益效果，则联合治疗的作用是协同的。另外，如果以其常规剂量施予成分之一和以减低的剂量施予其它成分，并且通过例如对反应程度、应答率、疾病进展时间和生存期检测的治疗作用，相当于联合治疗的各成分在常规量施予时可达到的作用，则联合治疗的作用定义为提供协同作用。特别是，如果AZD2171或吉西他滨或电离辐射的常规剂量可以减低而不有损于反应程度、应答率、疾病进展时间和生存数据中的一个或多个，尤其是不损害反应的持续时间，而且与使用常规剂量的各个成分相比，所出现的令人讨厌的副作用更少和/或较少时，认为出现协同作用。如上所述，本文中所定义的本发明的联合治疗，由于它们的抗血管生成和/或血管渗透性作用而具有重要意义。血管发生和/或血管渗透性作用的增加存在于广泛的疾病状态中，包括癌症(包括白血病、多发性骨髄瘤和淋巴瘤)、糖尿病、银屑病、类风湿关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、淋巴水肿、子宫内膜异位、功能异常性子宫出血和包括老年黄斑变性在内的伴视网膜血管增殖的眼病。预期本发明的联合治疗特别可以用于比如癌症和卡波济氏肉瘤的疾病的预防和治疗中。特别是，预期本发明的所述联合治疗有利地放慢原发性和复发性例如结肠、胰腺、脑、膀胱、乳腺、前列腺、肺和皮肤的实体肿瘤的生长。预期本发明的联合治疗有利地放慢胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和肺癌(包括间皮瘤和非小细胞肺癌(NSCLC))中肿瘤的生长。还预期本发明的联合治疗有利地放慢比如肾肿瘤、印巢肿瘤、结締组织肿瘤(例如软组织肉瘤)或者造血系统肿瘤(例如，淋巴腺癌)的肿瘤的生长。更特别而言，预期本发明的所述联合治疗抑制与VEGF相关的任何形式的癌症，包括血癌、多发性骨髓瘤和淋巴腺癌，和，例如，还预期抑制与VEGF相关的那些原发性和复发性实体肿瘤的生长，特别是生长和蔓延显著取决于VEGF的那些肿瘤，包括，例如，某些结肠(包括直肠)、胰腺、脑、膀胱、乳腺、前列腺、肺、外阴、皮肤的肿瘤，并且特别是胰腺癌和NSCLC。更特别是，预期本发明的联合治疗有利地放慢胰腺肿瘤的生长。更特别是，预期本发明的联合治疗有利地放慢非小细胞肺癌(NSCLC)中肿瘤的生长。更特別是，预期本发明的联合治疗有利地放慢膀胱肿瘤的生长。更特别是，预期本发明的联合治疗有利地放慢乳腺肿痛的生长。更特别是，预期本发明的联合治疗有利地放慢软组织肉瘤的生长。更特别是，预期本发明的联合治疗有利地放慢卵巢肿瘤的生长。更特别是，预期本发明的联合治疗有利地放慢肾肿瘤的生长。更特别是，预期本发明的联合治疗有利地放慢淋巴腺瘤的生长。在本发明的另一方面，预期任选与电离辐射一起的AZD2171和吉西他滨抑制那些与VEGF相关的原发性和复发性实体肿瘤的生长，特别是那些生长和蔓延显著取决于VEGF的肿瘤。本文描述的组合物可以以下的形式施予，适合于口服施予的，例如，片剂或胶嚢剂，适合于鼻腔施予或经吸入施予的，例如，如粉剂或溶液剂，适合于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内注射或输注)的，例如灭菌溶液剂、悬浮剂或乳剂，适合于局部施予的，例如软青剂或乳青剂，适合于直肠施予的，例如栓剂或通过可直接注射入肿瘤或通过区域传递或通过局部传递的途径施予。在本发明其它的实施方案中，联合治疗的AZD2171可经内窥镜、气管内、损伤部位内(intralesionally)、透皮、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内传递。AZD2171优选口服给药。通常，可用常规的方法使用常规赋形剂制备本文描述的组合物。本发明組合物有利地以单位刑型存在。正常情况下，AZD2171将以每平方米动物体表面积l-50mg范围的单位剂量施予温血动物，例如，在人中约为0.03-l.5mg/kg。单位剂量设计在例如，0.01-1.5mg/kg的范围内，优选0.03-0.5mg/kg,并且这通常是治疗有效的剂量。单位剂型诸如片剂或胶囊剂通常将含例如，l-50mg的活性成分。优选每天剂量采用的范围为0.03-0.5mg/kg。吉西他滨可以根椐已知的临床实践给药。例如，在NSCLC中，吉西他滨的推荐剂量是30分钟静脉内输注1000mg/m2。该方案可以每周一次，重复三周，随后停止一周。然后，可以重复该四周周期。如果患者感受到过度的毒性，那么剂量可能需要降低。在胰腺癌中，吉西他滨的推荐剂量是30分钟静脉内输注1000mg/m2。该方案可以每周一次，重复七周，随后停止一周。随后的周期可以由以下組成在每四周中，连续三周每周注射一次。如果患者感受到过度的毒性，那么刑量可能需要降低。在乳腺癌中，吉西他滨(GemzarTM)可以在每个21天周期中，在第1天和第8天以1250mg/m2的剂量静脉内给药30分钟。如果也给药紫杉醇，那么在给药吉西他滨之前，紫杉醇可以在第1天以175mg/tn2的剂量进行3小时静脉内输注。剂量和给药日程可以根据具体疾病状态和患者的总体条件变化。如果除了本发明的联合治疗之外，还使用一种或者多种另外的化学治疗剂，那么剂量和给药日程同样可以变化。给药日程可以由治疗任何具体患者的医师决定。依椐临床放射治疗中的已知规程，施予放射治疗。电离辐射的剂量将为那些已知用于临床放射治疗的剂量。所用的放射治疗将包括例如，应用Y-射线、X-射线和/或从放射性同位素直接递送放射线。其它形式的DNA损伤因子也包含在本发明中诸如微波和UV-照射。例如，可以每天1.8-2.0Gy的剂量，每周5天施予X-射线5-6周。通常，总的分次照射的剂量将在45-60Gy的范围内。作为放射治疗过程的部分，可施予单次较大剂量，例如，5-10Gy。可在外科手术进行时施予单次刑量。可采用超分割(hyperfractionated)放射治疗，由此在一个时期内有规律性地施予小剂量的X-射线，例如，几天内每小时0.1Gy。用于放射性同位素的剂量范围变化很大，并且依赖于同位素的半衰期、发出射线的强度和类型以及依赖于细胞的摄取。大小，将必须依据^^'台疗的主体、5给药途径和被治疗疾病的严重程度不同而变化。因此，可由治疗任何具体患者的执业医师确定最佳剂量。例如，为降低毒性，减低上述联合治疗的各成分的剂量可能是必须的或需要的。本发明涉及吉西他滨与AZD2171或与AZD2171的盐的联合。用于药用组合物中的AZD2171的盐将是药学上可接受的盐，但是其它盐可以用于AZD2H1和它的药学上可接受的盐的生产中。药学上可接受的盐可以，例如，包括酸加成盐。所述酸加成盐包括，例如与提供药学上可接受的阴离子的无机或者有机酸的盐，比如与氩卤化物或者与硫酸或者磷酸的盐，或者与三氟醋酸、柠檬酸或者马来酸的盐。此外，药学上可接受的盐可以是与提供药学上可接受的阳离子的无机或者有机碱形成的盐。所述与无机或者有机碱的盐包括，例如碱金属盐，比如钠或者钾盐，和碱土金属盐，比如钙或者镁盐。优选的盐为AZD2171的马来酸盐。AZD2171可以根据WO00/47212中描述的方法进行合成，特別是WO00/47212的实施例240中所述的方法。AZD2171的马来酸盐可以根据WO05/061488中描述的方法进行合成。吉西他滨可以市场购买到。以下测试用于证明与吉西他滨联用的AZD2171的活性。在棵鼠中进行的人类Calu-6肺肿瘤异种移植将在50%基质胶(matrigel)中的106Calu-6人类肿瘤细胞皮下(s.c.)注射入无胸腺(nu/nu基因型，Swiss)鼠的側腹。当肿瘤达到100~200mm3(接种后10天)时，将鼠随机分组(每组8只)和开始治疗。对照组(组1)接受AZD2171栽体每日口服(p.o.)施予连续25天(第0~24天)。对于第2组，所述治疗由每日以3mg/kg/施予的剂量每日单独口服施予AZD2171连续25天(第0-24天)组成。AZD2171在1%聚山梨酸酯80中(即，在去离子水中，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯的1%(v/v)溶液)被制备为悬浮液。对于第3组，所述治疗由每日以1.Smg/kg/施予的刑量每日单独口服施予AZD2171连续25天(第0~24天)组成。AZD2171在10/。聚山梨酸酯80中(即，在去离子水中，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯的1%(v/v)溶液)被制备为悬浮液。第4组以75mg/kg/注射接受吉西他滨的腹膜内(i.p.)注射，每周两次，在第0、3、7、10、14、17和21天。第5组以3mg/kg/施予接受AZD2H1的每日口服施予连续25天(第0-24天)，联合75mg/kg/注射的吉西他滨腹膜内注射，每周两次，在第0、3、7、10、14、17和21天。第6组以1,5mg/kg/施予接受AZD2171的每日口服施予连续25天(第0~24天)，联合75mg/kg/注射的吉西他滨腹膜内注射，每周两次，在第0、3、7、10、14、17和21天。AZD2171的施予体积为10.0ml/kg(对于20g鼠为200y1)。吉西他滨的注射体积为10.0ml/kg(对于20g鼠为200)n1)。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>肿瘤体积(mm3)通过两侧游标卡尺测量每周评价至少两次，并且，取长度值为通过肿瘤的最长直径，和宽度为相应的垂直长度，使用公式(tt/6)x(长度x宽度)x(长度x宽度)的平方根进行计算。通过比较对照和治疗组的肿瘤体积的差异，对开始治疗以来的生长抑制作用进行评价。另外，通过比较接受吉西他滨加上AZD2171的动物组的肿瘤生长和其中动物仅仅接受单一试剂疗法的组的肿瘤生长，对联合处理的作用进4f评价。AZD2171和吉西他滨的联合研究的数据示于图和图2中，其中AZD2171以3或者1.5mg/kg的剂量给药。吉西他滨与剂量为3mg/kg的AZD2171的联合产生显著髙于单独吉西他滨或者单独AZD2171的肿瘤生长抑制作用(图1)。当AZD2171的剂量降低为1.5mg/kg时，通过联合AZD2171和吉西他滨两种试刑产生的肿瘤生长抑制作用仍然显著高于单独使用任一种试剂产生的抑制作用(图2)。权利要求1.AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。2.AZD21"或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-癌作用。3.AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗-肿瘤作用。4.AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所迷药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。5.AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗癌作用。6.AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗肿瘤作用。7.根据权利要求3或者权利要求6的应用，其中所迷肿瘤为胰腺、膀胱或者乳腺肿瘤或者为肺的非小细胞肿瘤。8.根据权利要求2或者权利要求5的应用，其中所迷癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、乳腺癌或者胰腺癌。9.一种药用组合物，包含AZD2H1或其药学上可接受的盐和吉西他滨，结合药学上可接受的赋形剂或栽体。10.—种药剂盒，它包含AZD2171或其药学上可接受的盐和吉西他滨。11.一种在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。12.—种在温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，所述方法包括在用有效量的吉西他滨之前、之后或同时和在用有效量的电离辐射之前、之后或同时施予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求3或者权利要求6的应用，其中所述肿瘤为肾、卵巢、结締组织或者造血系统肿瘤。14.根据权利要求2或者权利要求5的应用，其中所述癌症为淋巴癌、肾脏细胞癌、卵巢癌或者软组织肉瘤。全文摘要本发明涉及在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，尤其是治疗癌症，特别是涉及实体瘤的癌症，所述方法包括施予AZD2171并联合吉西他滨；涉及含AZD2171和吉西他滨的药用组合物；涉及在通过治疗用于人或动物机体的治疗方法中的、含AZD2171和吉西他滨的联合产品；涉及含AZD2171和吉西他滨的药剂盒；涉及AZD2171和吉西他滨在制备药物中的应用，所述药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。文档编号A61K31/7068GK101217966SQ200680024579公开日2008年7月9日申请日期2006年7月3日优先权日2005年7月6日发明者S·R·韦德格申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司