镜像异构体的新用途的制作方法

专利名称：：镜像异构体的新用途的制作方法镜像异构体的新用途在一个方面，本发明涉及镜像异构体(spiegelmer)的新用途。在另一个方面，本发明涉及结合HMG-蛋白的镜像异构体。随着分子医学的进步，使得可能鉴定牵涉疾病或疾病状态的靶分子和特异性地对这些分子产生影响从而治疗或预防所述疾病或疾病状态或者至少减轻与之相关的症状。原则上可将靶分子分成两类。第一类包括这样的靶分子，其存在于细胞外，并原则上可通过将活性物质施用入包含所述靶分子的体液或体腔中来使其与活性物质接触。第一类靼分子在此也称为细胞外靶分子。第二类靶分子包括存在于细胞内的靶分子，其中这些细胞与待治疗的疾病有关或与对于所述疾病的易感有关。因此并不要求，所述靶分子对于所述疾病状态直接负责或与对于所述疾病的易感直接相关。更确切地说，各个靶分子参与其过程受到活性物质影响的作用级联反应，从而所述活性物质适合用于治疗或预防该疾病，这就足够了。第二类靶分子在此也称为细胞内靶分子。靶分子即细胞外或细胞内靶分子的性质原则上决定了结合类型，通过所述结合类型可尝试提供对于治疗或预防作用来说必需的在活性物质(通常为药物学活性物质)和靶分子之间的相互作用。几乎普遍使用所谓的小分子，即分子量通常为1000道尔顿或更小的化合物。这些分子可以以希望的方式直接与细胞外靶分子相互作用，还与细胞内靶分子相互作用。在该背景下，通过生物技术工业已开发了新的活性物质类型，例如抗体，特别是单克隆抗体、反义分子、siRNA分子、适体(Aptamer)和镜像异构体。尽管这些分子类型中的一些仍然处于临床研究的初期，但至少在抗体和反义分子的情况下存在已在临床中使用的产品。然而，当需要寻找细胞内靶分子时，使用这些新物质类型也存在重大问题。因此，例如，抗体的细胞内使用目前仍然还是不可能的，至少在允许在患者中常规使用针对细胞内靶分子的抗体以用于治疗和/或预防的范围内或方法和方式上是不可能的。此外，其他新的活性物质类型，特别是反义分子和siRNA分子，由于其作用机制，必须被导入各个包含靼分子或编码耙分子的基因的细胞内。活性物质的靶向给予(也称为递送)对于这些物质类型来说也是目前临床应用的限制因素。对于适体和镜像异构体，即具有允许与各自靶分子特异性地相互作用的确定的三维结构的功能性核酸，也是如此。为了找到细胞内存在乾分子而使用适体，在此利用基因技术学的方法，更明确地说基因疗法。通过基因技术学方法将针对细胞内靶分子的适体(也称为intramer)引入各自的乾细胞中。然而种类型的方法同样也受到相当多的限制，尤其是由于缺乏基于基因疗法的治疗方法的接受性。特别地，因为不存在能够合成镜像异构体即由L-核苷酸组成的适体的生物系统，所以在intramer的情况下所采用的在细胞内编码各适体的核酸的细胞内表达的途径对于镜像异构体基本上是关闭的。因此，本发明的目的是提供能够特异性地与细胞内靶分子即存在于细胞中的靼分子相互作用的物质类型。根据本发明，通过所附的独立权利要求的主题而实现了该目的。在从属权利要求中公开了优选实施方案。根据本发明，根据独立权利要求的主题实现了该基本目的。优选的实施方案公开于从属权利要求中。根据本发明的第一个方面，通过使用L-核酸作为细胞内活性剂实现了该目的。在第一个方面的第一个实施方案中，所述L-核酸是镜像异构体。在第一个方面的第二个实施方案(其也是第一个实施方案的一个实施方案)中，所述L-核酸与细胞内受体相互作用。在第一个方面的第三个实施方案(其也是第二个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内受体选自分子受体、酶、伴侣分子、信号肽、细胞内结构和代谢中间体。在第一个方面的第四个实施方案(其也是第二个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内受体选自多肽、糖类、核酸、脂质和其组合。在第一个方面的第五个实施方案(其也是第二、第三和第四个实施方案的一个实施方案)中，所述L-核酸在细胞内与细胞内受体相互作用。在第一个方面的第六个实施方案(其也是第二、第三、第四和第五个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内受体选自转录因子和结合AT-钩的DNA结合蛋白。在第一个方面的第七个实施方案(其也是第六个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内受体选自HMG-蛋白，优选选自HMGA1、HMGAla、HMGAlb和HMGA2。根据本发明的第二个方面，通过用于结合细胞内受体的方法实现了该目的，所述方法包括—提供包含至少一种细胞内受体的细胞，—提供L-核酸，和-将细胞和L-核酸一起温育。在第二个方面的第一个实施方案中，在使所述L-核酸在细胞内结合细胞内受体的条件下进行温育。在第二个方面的第二个实施方案(其也是第一个实施方案的一个实施方案)中，所述L-核酸是镜像异构体。在第二个方面的第三个实施方案(其也是第一和第二个实施方案的一个实施方案)中，在温育细胞和L-核酸后，测定所述L-核酸是否与所述细胞内受体结合，特别是细胞内结合。在第二个方面的笫四个实施方案(其也是第一、第二和第三个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内受体选自分子受体、代谢中间体和酵。在第二个方面的第五个实施方案(其也是第一、第二、第三和第四个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内受体选自多肽、糖类、核酸、脂质和其组合。在第二个方面的第六个实施方案(其也是第一、第二、第三、第四和第五个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内受体选自转录因子和结合AT-钩的DNA结合蛋白。在第二个方面的第七个实施方案(其也是第六个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内受体选自HMG-蛋白，优选选自HMGA1、HMGAla、HMGAlb和HMGA2。根据本发明的第三个方面，通过使用L-核酸来制备用于治疗和/或预防疾病的药物实现了该目的，其中所述药物的靶分子是细胞内靶分子。在第三个方面的第一个实施方案中，所述细胞内受体选自分子受体、酶、伴侣分子、信号肽、细胞内结构和代谢中间体。在第三个方面的第二个实施方案(其也是第一个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内受体选自多肽、糖类、核酸、脂质和其组合。在第三个方面的第三个实施方案(其也是第一和第二个实施方案的一个实施方案)中，所述靶分子选自转录因子和结合AT-钩的DNA结合蛋白。在第三个方面的第四个实施方案(其也是第三个实施方案的一个实施方案)中，所述靶分子选自HMG-蛋白，优选选自HMGA1、HMGAla、HMGAlb和HMGA2。在第三个方面的第五个实施方案(其也是第三和第四个实施方案的一个实施方案)中，所述疾病选自肿瘤疾病、病毒感染和动脉硬化。在第三个方面的笫六个实施方案(其也是第五个实施方案的一个实施方案)中，所述肿瘤疾病选自间充质肿瘤、上皮肿瘤、良性肿瘤、恶性肿瘤和转移性肿瘤。在第三个方面的第七个实施方案(其也是第三、第四、第五和第六个实施方案的一个实施方案)中，所述靶分子是HMGA，和所述疾病选自前列腺、胰腺、曱状腺、子宫颈、胃、乳腺、结肠/直肠、卵巢的癌症；成神经细胞瘤；淋巴瘤；子宫平滑肌瘤；脂肪瘤；子宫内膜息肉；肺的软骨样错构瘤；头唾液腺(Kopfspeicheldriisen)的多形性腺瘤；血管外皮细胞瘤；软骨瘤；侵袭性血管粘液瘤；弥漫性星形细胞瘤；破骨细胞瘤；皮肤癌；伯基特淋巴瘤；路易斯肺癌(Lewis-Lungenkrebs);白血病；非小细胞肺癌；和各自地其转移和/或转移形式。在第三个方面的第八个实施方案(其也是第五个实施方案的一个实施方案)中，通过由HMGA1、HMGAla、HMGAlb和/或HMGA2介导的动脉硬化斑的形成而引起或导致所述动脉硬化。在第三个方面的第九个实施方案(其也是第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内靶分子存在于细胞内。根据本发明的第四个方面，通过使用L-核酸来制备用于诊断的诊断剂实现了该目的，其中所述诊断剂的靶分子是细胞内靶分子。在第四个方面的第一个实施方案中，所述细胞内受体选自分子受体、酶、伴侣分子、信号肽、细胞内结构和代谢中间体。在第四个方面的第二个实施方案(其也是第一个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内受体选自多肽、糖类、核酸、脂质和其组合。在第四个方面的第三个实施方案(其也是第一和第二个实施方案的一个实施方案)中，所述耙分子选自转录因子和结合AT-钩的DNA结合蛋白。在第四个方面的第四个实施方案(其也是第三个实施方案的一个实施方案)中，所述靶分子选自HMG-蛋白，优选选自HMGA、HMGAla、腦Alb和HMGA2。在第四个方面的第五个实施方案(其也是第三和第四个实施方案的一个实施方案)中，所述疾病选自肿瘤疾病、病毒感染和动脉硬化。在第四个方面的第六个实施方案(其也是第五个实施方案的一个实施方案)中，所述肿瘤疾病选自间充质肿瘤、上皮肿瘤、良性肺瘤、恶性肿瘤和转移性肿瘤。在第四个方面的第七个实施方案(其也是第三、第四、第五和第六个实施方案的一个实施方案)中，所述靶分子是HMGA，和所述疾病选自前列腺、胰腺、甲状腺、子宫颈、胃、乳腺、结肠/直肠、卵巢的癌症；成神经细胞瘤；淋巴瘤；子宫平滑肌瘤；脂肪瘤；子宫内膜息肉；肺的軟骨样错构瘤；头唾液腺的多形性腺瘤；血管外皮细胞瘤；软骨瘤；侵袭性血管粘液瘤；弥漫性星形细胞瘤；破骨细胞瘤；皮肤癌；伯基特淋巴瘤；路易斯肺癌；白血病；非小细胞肺癌；和各自地其转移和/或转移形式。在第四个方面的第八个实施方案(其也是第五个实施方案的一个实施方案)中，通过由HMGA1、HMGAla、HMGAlb和/或HMGA2介导的动脉硬化斑的形成而引起所述动脉硬化。在第四个方面的第九个实施方案(其也是第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七个实施方案的一个实施方案)中，所述细胞内靶分子存在于细胞内。根据本发明的第五个方面，通过包含结合细胞内靶分子的L-核酸和递送媒介物的组合物实现了该目的。在第五个方面的第一个实施方案中，所述递送媒介物是适合于所述L-核酸的细胞内递送的递送媒介物。在第五个方面的第二个实施方案(其也是第一个实施方案的一个实施方案)中，所述递送媒介物选自栽体、缀合物和物理手段。在第五个方面的笫三个实施方案(其也是第二个实施方案的一个实施方案)中，所述递送媒介物是载体，其中所述载体选自脂质体、纳米颗粒、微粒、环糊精或树枝状聚合物，或者是由多肽、聚氮丙啶和/或两亲性分子组成的载体。在第五个方面的第四个实施方案(其也是第二个实施方案的一个实施方案)中，所述递送媒介物是缀合物，其中所述缀合物是用于受体介导的胞吞作用的缀合物，具有融合肽的缀合物，具有信号肽的缀合物，具有核酸的缀合物，优选具有镜像异构体的缀合物，或者是亲脂缀合物。在第五个方面的第五个实施方案(其也是第二个实施方案的一个实施方案)中，所述递送媒介物是物理手段，其中所述手段优选选自电穿孔、离子电渗、压力、超声波和沖击波。在第五个方面的第六个实施方案(其也是第三个实施方案的一个实施方案)中，所述递送媒介物包含聚氮丙啶。在第五个方面的第七个实施方案(其也是第六个实施方案的一个实施方案)中，所述聚氮丙啶是分子量为大约25kDa的分枝的聚氮丙啶。在第五个方面的第八个实施方案(其也是第六和第七个实施方案的一个实施方案)中，所述聚氮丙啶形成微团或微团样结构。在第五个方面的第九个实施方案(其也是第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八个实施方案的一个实施方案)中，所述L-核酸是镜像异构体。在第五个方面的第十个实施方案(其也是第九个实施方案的一个实施方案)中，所述镜像异构体具有修饰，其中所述修饰选自PEG-残基。在第五个方面的第十一个实施方案(其也是第十个实施方案的一个实施方案)中，所述PEG-残基具有大约1，OOO至10，OOODa的分子量，优选大约1，500至2，500Da的分子量，和最优选大约2，000Da的分子量。在第五个方面的第十二个实施方案(其也是第十和第十一个实施方案的一个实施方案)中，所述修饰结合至L-核酸的5'末端或3'-末在第五个方面的第十三个实施方案(其也是第九、第十、第十一和第十二个实施方案的一个实施方案)中，在所述组合物中，聚氮丙啶的氮基团的总数目对在所述组合物中包含的核酸的磷酸基团的总数目的比率为大约1至20，优选大约1.5至10，更优选大约2至5，和最优选大约2至3。在第五个方面的第十四个实施方案(其也是第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三个实施方案的一个实施方案)中，所述组合物在细胞内提供L-核酸。根据本发明的第六个方面，通过包含第五个方面的组合物和药学上可接受的载体的药物组合物实现了该目的。在第一个方面的用途的一个实施方案中，所述L-核酸是第五个方面的组合物。在第二个方面的方法的一个实施方案中，所述L-核酸是第五个方面的组合物。在第三个方面的用途的一个实施方案中，所述L-核酸是第五个方面的组合物。在第四个方面的用途的一个实施方案中，所述L-核酸是第五个方面的组合物。根据本发明的第七个方面，通过结合HMGA的核酸实现了该目的，其特征在于，所述核酸包含盒A1区段和盒A2区段，其中盒A1区段和盒A2区段通过中间区段相互连接，和其中盒A1和盒A2单独地且相互独立地选自GGGCG、GGGUG和GGGAG。在第七个方面的第一个实施方案中，所述中间区段由包含6或7个核苷酸的中间区段Zl，或由包含12至15个核苷酸的中间区段Z2组成。在第七个方面的第二个实施方案(其也是第一个实施方案的一个实施方案)中，所述核酸在盒A1区段的5'-末端具有第一区段，和在盒A2区段的3'-末端具有第二区段，其中优选地这两个区段相互独立地各包含4至8个核苷酸。在第七个方面的第三个实施方案(其也是第二个实施方案的一个实施方案)中，所述两个区段相互之间至少部分或完全杂交，其中所述杂交在4至8个核苷酸对上延伸。在第七个方面的第四个实施方案(其也是第二和第二个实施方案的一个实施方案)中，所述核酸在盒Al区段的5'-末端具有螺旋Al区段，和在盒A2区段的3'-末端具有螺旋A2区段，其中优选地所述螺旋Al区段包含4至8个核苷酸和优选地所述螺旋A2区段包含4至8个核苷酸，和其中优选地所述螺旋A1区段是在盒A1区段的5'-末端的第一区段或其部分，和其中优选地所迷螺旋A2区段是在盒A2区段的3'-末端的第二区段或其部分，其中螺旋A1区段的长度不依赖于螺旋A2区段的长度。在第七个方面的第五个实施方案(其也是第四个实施方案的一个实施方案)中，螺旋A1和螺旋A2区段相互之间至少部分或完全杂交，其中所述杂交在4至8个核苷酸对上延伸。在第七个方面的第六个实施方案(其也是第四和第五个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋A1区段的3'-末端和盒A1区段的5'-末端之间布置螺旋B1区段，和在盒A2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置螺旋B2区段，其中优选地所述螺旋B1和螺旋B2区段的长度单独地且独立地各包含4至8个核苷酸的长度。在第七个方面的第七个实施方案(其也是第六个实施方案的一个实施方案)中，螺旋B1和螺旋B2区段相互之间至少部分或完全杂交，其中所述杂交在4至8个核苷酸对上延伸。在第七个方面的第八个实施方案(其也是第六和第七个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋Al区段的3'-末端和螺旋Bl区段的5'—末端之间布置0至5个核苷酸。在第七个方面的第九个实施方案(其也是第八个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋Al区段的3'-末端和螺旋Bl区段的5'-末端之间布置2个核苷酸。在第七个方面的第十个实施方案(其也是第六、第七、第八和第九个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋B2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置0至6个核苷酸。在第七个方面的第十一个实施方案(其也是第十个实施方案的一个实施方案，优选地在第十个实施方案为第九个实施方案的一个实施方案的情况下)中，在螺旋B2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置1个核苷酸。在第七个方面的第十二个实施方案(其也是第六、第七、第八、第九、第十和第十一个实施方案的一个实施方案)中，螺旋A1区段和螺旋Bl区段的核苷酸总数为10至12个核苷酸，以及螺旋A2区段和螺旋B2区段的核苷酸总数为10至12个核苷酸。在第七个方面的笫十三个实施方案(其也是第十二个实施方案的一个实施方案)中，来自螺旋A1区段与螺旋A2区段的杂交以及螺旋Bl区段与螺旋B2区段的杂交的杂交核苷酸的总数为10至12个核苷酸对。在第七个方面的第十四个实施方案(其也是第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三个实施方案，优选地第六或第七个实施方案的一个实施方案)中，所述核酸不包含螺旋Al和螺旋A2区段，由此螺旋Bl区段布置在所述核酸的5'-末端并且螺旋B2布置在3'-末端，其中优选地螺旋Bl和螺旋B2区段的长度单独地且独立地各包含4至8个核苷酸的长度。在第七个方面的第十五个实施方案(其也是第十四个实施方案的一个实施方案)中，螺旋B1和螺旋B2区段相互之间至少部分或完全杂交，其中所述杂交在4至8个核苷酸对上延伸。在第七个方面的第十六个实施方案(其也是第四和第五个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋A1区段的3'-末端和盒Al区段的5'-末端之间布置1至5个核苷酸，和在盒A2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置1至3个核苦酸。在第七个方面的第十七个实施方案(其也是第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋Bl区段和3'-末端和盒Al区段的5'-末端之间布置2个核苷酸，在盒A2区段的3'-末端和螺旋B2区段的5'-末端之间布置1至7个核苷酸。在第七个方面的第十八个实施方案(其也是下列实施方案的一个实施方案第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第十个实施方案，在第十个实施方案为第六、第七和第八个实施方案的一个实施方案的情况下，第十二和第十三个实施方案，在它们为第六、第七、第八和第十个实施方案的实施方案的情况下，第十四和第十五个实施方案，在它们为第六、第七、第八、第十、第十一、第十二和第十三个实施方案的实施方案的情况下，或第十七个实施方案，在它为第六、第八、第十、第十二、第十三和第十五个实施方案的一个实施方案的情况下，各自在此处限定的范围内)中，中间区段Z1包含6或7个核苷酸。在第七个方面的第十九个实施方案(其也是第十八个实施方案的一个实施方案)中，中间区段Z1具有序列N^GNsN^Ns,其中N！-U、C、A或G;N2=G或U;N3-U或CN4-U或AN5-G或A;和N8-U或不存在。在第七个方面的第二十个实施方案(其也是第十九个实施方案的一个实施方案)中，所述核酸包含盒A1区段和盒A2区段，其中盒Al区段的3'-末端直接与中间区段Zl的5'-末端相连接，和中间区段Z1的3'-末端直接与盒A2区段的5'-末端相连接。在第七个方面的第二十一个实施方案(其也是第十八、第十九和第二十个实施方案，特别是第二十个实施方案的一个实施方案)中，所述核酸包含螺旋B1区段和螺旋B2区段。在第七个方面的第二十二个实施方案(其也是第二十一个实施方案的一个实施方案)中，螺旋B1和螺旋B2区段单独地且相互独立地各包含4至8个核苷酸，其优选地相互之间完全或部分杂交。在第七个方面的第二十三个实施方案(其也是第二十一和第二十二个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋Bl区段的3'-末端和盒A1区段的5'-末端之间以5'-3'方向布置两个核苷酸N6、N7，其中Ne是G、A或U，和N,是G或U。在第七个方面的第二十四个实施方案(其也是第二十一、第二十二和第二十三个实施方案的一个实施方案)中，在盒A2区段的3'-末端和螺旋B2区段的5'-末端之间没有布置核苷酸，或以5'-3'方向布置核苷酸序列GNy，其中Ny包含0至6个核苷酸，优选0或6个核苷酸。在第七个方面的第二十五个实施方案(其也是第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和第二十四个实施方案的一个实施方案)中，所述核酸包含螺旋A1区段和螺旋A2区段。在第七个方面的第二十六个实施方案(其也是第二十五个实施方案的一个实施方案)中，螺旋Al和螺旋A2区段各自且相互独立地包含4至8个核苷酸，其中优选地螺旋A1和螺旋A2区段相互之间完全或部分杂交。在第七个方面的第二十七个实施方案(其也是第二十五和第二十六个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋A1区段的3'-末端和螺旋Bl区段的5'-末端之间布置核苷酸序列Nx，其中Nx包含0至5个核苷酸。在第七个方面的第二十八个实施方案(其也是第二十五、第二十六和第二十七个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋B2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置核苷酸序列Nz，其中Nz包含0至6个核苷酸。在第七个方面的第二十九个实施方案(其也是第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七和第二十八个实施方案的一个实施方案)中，来自螺旋Al区段与螺旋A2区段的杂交以及螺旋B1区段与螺旋B2区段的杂交的杂交核苷酸的总数为10至12个核苷酸对。在第七个方面的第三十个实施方案(其也是第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九个实施方案的一个实施方案)中，在盒A2区段的3'-末端和螺旋B2区段的5'-末端之间以5'-3'方向布置核苷酸序列GNy，其中Ny包含0至6个核苷酸，优选0或6个核苷酸。在第七个方面的第三十一个实施方案(其也是第三十个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含下列结构螺旋A1-Nr螺旋B1-N6NI盒AllNWGNsNANsI:^A2lG-N广螺旋B2-^-螺旋A2其中Ni=U、C、A或G;N2=G或U;N3=U或C;N4=U或A;N5=G或A;N6=G、A或U;N7=G或U;N8=U或无核苷酸；Nx=0至5个核苷酸；Ny=0或6个核苷酸；和Nz=0至6个核香酸；盒Al区段和盒A2区段单独地且相互独立地各自选自包括GGGCG、GGGUG和GGGAG的核苷酸序列;螺旋Al区段和螺旋A2区段单独地且相互独立地各包含4至8个核苷酸，其中优选地螺旋Al和螺旋A2区段相互之间完全或部分杂交；和螺旋Bl和螺旋B2区段单独地且相互独立地各包含4至8个核苷酸，其中优选地螺旋B1和螺旋B2区段相互之间完全或部分杂交并且杂交区域包含4至8个核苷酸，和其中来自螺旋Al区段与螺旋A2区段的杂交以及螺旋B1区段与螺旋B2区段的杂交的杂交核苷酸的总数为IO至12个核苷酸对。在第七个方面的第三十二个实施方案(其也是第三十和第三十一个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含选自SEQ.ID.No.1、SEQ.ID.No.2、SEQ.ID.No.3、SEQ.ID.No.5、SEQ.ID.No.6、SEQ.ID.No.7和SEQ.ID.No.13的序列。在第七个方面的第三十三个实施方案(其也是第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九个实施方案的一个实施方案)中，盒A2区段的3'-末端直接与螺旋B2区段的5'-末端连接。在第七个方面的第三十四个实施方案(其也是第三十三个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸具有下列结构螺旋Al-Nr螺旋Bl-NeN」盒AllN^GNs^^NsI:^:A2|螺旋B2-N^螺旋A2其中N工=U、C、A或G;N2-G或U;N3-U或C;N4-U或A;N5=G或A;N6=G、A或U;N7=G或U;N8=U或无核苷酸；Nx=0至5个核香酸；和Nz=0至6个核苷酸；盒Al区段和盒A2区段单独地且相互独立地各自选自包括GGGCG、GGGUG和GGGAG的核苷酸序列；螺旋Al区段和螺旋A2区段单独地且相互独立地各包含4至8个核苷酸，其中优选地螺旋Al和螺旋A2区段相互之间完全或部分杂交；和螺旋Bl和螺旋B2区段单独地且相互独立地各包含4至8个核苷酸，其中优选地螺旋B1和螺旋B2区段相互之间完全或部分杂交并且杂交区域包含4至8个核苷酸，和其中来自螺旋A1区段与螺旋A2区段的杂交以及螺旋B1区段与螺旋B2区段的杂交的杂交核苷酸的总数为10至12个核苷酸对。在第七个方面的第三十五个实施方案(其也是第三十三和第三十四个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核苷酸包含含有SEQ.ID.No.3的序列。在第七个方面的第三十六个实施方案(其也是第三十一个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含下列结构:if旋B1-N6N7^AllN^GNsNWNs^A2lG-N广螺旋B2。在第七个方面的第三十七个实施方案(其也是第三十四个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含下列结构:螺旋B1-N乂l盒AllN,N2GNsN扎N5l盒A2|螺旋B2。在第七个方面的第三十八个实施方案(其也是第三十六个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含选自SEQ.ID.No.15和SEQ.ID.No.16的序列。在第七个方面的第三十九个实施方案(其也是第七个方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和第十六或第十七个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HGMA的核酸包含中间区段Z2，所述中间区段Z2包含12至25个核苷酸。在第七个方面的第四十个实施方案(其也是第三十九个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HGMA的核酸包含中间区段Z2，即螺旋C1区段和螺旋C2区段。在第七个方面的第四十一个实施方案(其也是第四十个实施方案的一个实施方案)中，在所述结合HMGA的核酸的螺旋C1区段和螺旋C2区段之间布置中央区段N。。在第七个方面的第四十二个实施方案(其也是第四十或第四十一个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HGMA的核酸的螺旋C1和螺旋C2区段的长度是相同的。在第七个方面的第四十三个实施方案(其也是第四十、第四十一和第四十二个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HGMA的核酸的螺旋Cl和螺旋C2区段的长度单独地且独立地为3至6个核苷酸。在第七个方面的第四十四个实施方案(其也是第四十、第四十一、第四十二和第四十三个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸的螺旋C1和螺旋C2区段相互之间完全或部分杂交。在第七个方面的第四十五个实施方案(其也是笫三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三和第四十四个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸的中央区段Ne包含3至5个核苷酸。在第七个方面的第四十六个实施方案(其也是笫三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四和第四十五个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含盒Al区段和盒A2区段，其中在盒A1区段的3'-末端和螺旋Cl区段的5'-末端之间布置核苷酸序列Nb并且包含3个核苷酸。在第七个方面的第四十七个实施方案(其也是第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五和第四十六个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含盒Al区段和盒A2区段，其中在螺旋C2区段的3'-末端和盒A2区段的5'-末端之间布置核苷酸序列Nd并且包含2至5个核苷酸。在第七个方面的第四十八个实施方案(其也是第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六和第四十七个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含螺旋A1区段和螺旋A2区段。在第七个方面的第四十九个实施方案(其也是第四十八个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸的螺旋Al和螺旋A2区段单独地且相互独立地各包含5至6个核苷酸，其中优选地螺旋Al区段和螺旋A2区段相互之间完全或部分杂交。在第七个方面的第五十个实施方案(其也是第四十八和第四十九个实施方案的一个实施方案)中，在所述结合HMGA的核酸的螺旋Al区段的3'-末端和盒Al区段的5'-末端之间布置核苷酸序列Na，其中Na包含1至5个核苷酸。在第七个方面的第五十一个实施方案(其也是第四十八、第四十九和第五十个实施方案的一个实施方案)中，在所述结合HMGA的核酸的盒A2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间以5'-3'方向布置核苷酸序列GN"其中Ns包含l至2个核苷酸，优选A或UU。在第七个方面的第五十二个实施方案(其也是第四十八、第四十九、第五十和第五十一个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸的螺旋C1区段和螺旋C2区段单独地且相互独立地各具有5或6个核苷酸的长度，其中优选地螺旋Cl和螺旋C2区段相互之间完全或部分杂交。在第七个方面的第五十三个实施方案(其也是第五十二个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸具有下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(111)其中_—Na=1至5个核苷酸；Nb=3个核苷酸；Nc=3至5个核苷酸；Nd=2至5个核苷酸；和Nc=1至2个核苷酸，优选A或UU;盒A1区段和盒A2区段单独地且相互独立地各自选自GGGCG、GGGUG和GGGAG;螺旋Al和螺旋A2区段单独地且相互独立地各包含5或6个核苷酸；和螺旋Cl和螺旋C2区段各包含5或6个核苷酸，其优选地相互之间完全或部分杂交。在第七个方面的第五十四个实施方案(其也是第五十三个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含选自SEQ.ID.No.8、SEQ.ID.No.9、SEQ.ID.No.10、SEQ.ID.No.11、SEQ.ID.No.14、SEQ.ID.No,22和SEQ.ID.No.24的序列。在第七个方面的第五十五个实施方案(其也是第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三和第四十四个实施方案的一个实施方案)中，所述核酸包含所述结合HMGA的核酸的盒Al区段和螺旋CI区段，其中在盒A1区段的3'-末端和螺旋Cl区段的5'-末端之间布置核苷酸A。在第七个方面的第五十六个实施方案(其也是第五十五个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含螺旋C2区段和盒A2区段，其中在螺旋C2区段的3'-末端和盒A2区段的5'-末端之间布置核苷酸G。在第七个方面的第五十七个实施方案(其也是第五十五或第五十六个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸的中央区段Nc包含4个核苷酸，其中N。优选是GAUG。在第七个方面的第五十八个实施方案(其也是第五十五、第五十六和第五十七个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含螺旋Bl区段和螺旋B2区段。在第七个方面的第五十九个实施方案(其也是第五十八个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸的螺旋Bl和螺旋B2区段单独地且相互独立地各包含5个核苷酸，其中优选地螺旋Bl区段与螺旋B2区段杂交。在第七个方面的第六十个实施方案(其也是第五十八或第五十九个实施方案的一个实施方案)中，在所述结合HMGA的核酸的螺旋Bl区段的3'-末端和盒A1区段的5'-末端之间布置包含2个核苷酸的核苷酸序列Nj，其中Nj优选是AG。在第七个方面的第六十一个实施方案(其也是第五十八、第五十九和第六十个实施方案的一个实施方案)中，在所述结合HMGA的核酸的盒A2区段的3'-末端和螺旋B2的5'-末端之间布置核苷酸G。在第七个方面的第六十二个实施方案(其也是第五十五、第五十六、第五十七、第五十八、第五十九、第六十和第六十一个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HGMA的核酸包含螺旋Al区段和螺旋A2区段。在第七个方面的第六十三个实施方案(其也是第六十二个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HGMA的核酸的螺旋Al和螺旋A2区段单独地且相互独立地各包含6个核苷酸，和优选地螺旋Al区段和螺旋A2区段相互杂交。在第七个方面的第六十四个实施方案(其也是第六十二和第六十三个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋A1区段的3'-末端和螺旋Bl区段的5'-末端之间布置包含2个核苷酸的核苷酸序列Ni,其中Ni优选是CA。在第七个方面的第六十五个实施方案(其也是第六十二、第六十三和第六十四个实施方案的一个实施方案)中，在螺旋B2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置核苷酸A。在第七个方面的第六十六个实施方案(其也是第五十五个至第六十五个实施方案的一个实施方案)中，螺旋C1和螺旋C2区段各包含3个核苷酸，其中优选地螺旋C1和螺旋C2区段相互杂交。在第七个方面的第六十七个实施方案(其也是第六十六个实施方案的一个实施方案)中，所述结合脂GA的核酸具有下列结构:螺旋A1-Ni-螺旋Bl-Nj-I盒A1卜A-「螺r產6"l;-N。-^^^2;G-l盒A2卜G-螺旋B2-A-螺旋A2其中Ni包含2个核苷酸，优选是CA;Nj包含2个核苷酸，优选是AG;Nc包含4个核苷酸，优选是GAUG;盒Al和盒A2区段单独地且相互独立地各自选自序列GGGCG、GGGUG和GGGAG;螺旋Al和螺旋A2区段单独地且独立地各包含6个核苷酸，其优选地相互杂交；螺旋Bl和螺旋B2区段单独地且独立地各包含5个核苷酸，其中优选地螺旋B1区段和螺旋B2区段相互杂交；和螺旋Cl和螺旋C2区段单独地且独立地各包含3个核苷酸，其中优选地螺旋Cl和螺旋C2区段相互杂交。在第七个方面的第六十八个实施方案(其也是第六十七个实施方案的一个实施方案)中，所述结合HMGA的核酸包含选自SEQ.ID.No.12的序列。在第七个方面的第六十九个实施方案(其也是第二个至第六十七个实施方案的一个实施方案)中，所述核酸是结合转录因子，特别是具有AT-钩的转录因子的核酸。根据本发明的第八个方面，通过结合包含AT-钩的转录因子的核酸实现了该目的，其中所述核酸包含第七个方面的构造。在第六个方面的组合物的一个实施方案中，所述L-核酸第七个方面的核酸。在第一个方面的用途的一个实施方案中，所述L-核酸第七个方面的核酸。在第二个方面的方法的一个实施方案中，所述L-核酸第七个方面的核酸。在第三个方面的用途的一个实施方案中，所述L-核酸第七个方面的核酸。在第四个方面的方法的一个实施方案中，所述L-核酸第七个方面的核酸。根据本发明的第九个方面，通过用于筛选HMGA-拮抗剂或HMGA-激动剂的方法实现了该目的，所述方法包括下列步骤-提供候选HMGA-拮抗剂和/或候选HMGA-激动剂，—提供第七个方面的核酸，-提供测试系统，该测试系统在HMGA-拮抗剂和/或HMGA-激动剂存在的情况下给出信号，和-确定所述候选HMGA-拮抗剂是否是HMGA-拮抗剂，和/或所述候选HMGA-激动剂是否是HMGA-激动剂。根据本发明的第十个方面，通过用于筛选HMGA-激动剂和/或HMGA-拮抗剂的方法实现了该目的，所述方法包括下列步骤-提供固定在相优选固相上的HMGA，_提供第七个方面的核酸，优选经标记的第七个方面的核酸，-加入候选HMGA-激动剂和/或候选HMGA-拮抗剂，和-确定所述候选HMGA-激动剂是否是HMGA-激动剂和/或所述候选HMGA-拮抗剂是否是HMGA-拮抗剂。在第十个方面的一个实施方案中规定，所述确定过程通过测试所述核酸是否被候选HMGA-激动剂或者被候选HMGA-拮抗剂替代来进行。根据本发明的第十一个方面，通过用于检测服GA的、包含第七个方面的核酸的试剂盒实现了该目的。根据本发明的第十二个方面，通过可经过第十个方面的方法获得的HMGA-拮抗剂实现了该目的。根据本发明的第十三个方面，通过可经过第十个方面的方法获得的HMGA-激动剂实现了该目的。根据本发明的十四个方面，通过包含HMGA-蛋白和第七个方面的核酸的复合物实现了该目的。本发明基于令人吃惊的结果，即，与现有技术中的看法相反，可能使用L-核酸特别是镜像异构体来找到细胞内靶分子。细胞内靶分子优选地是存在于细胞中的靶分子。然而，归因于它们的L-核苷酸的构造而在功能性L-核酸中固有的特性，例如与它们的靶分子的相互作用的高度特异性以及同时高稳定性和不存在有毒或免疫活性分解产物(当L-核酸用于生物系统，特别是动物和人体时)，并不允许利用细胞机制，如在Intramer的情况下，让L-核酸由质粒或通常由载体编码，从而通过细胞内进行的转录过程提供真正有功能的核酸。通过本发明解决了该不可避免的困境功能性L-核酸，特别是镜像异构体，可运输通过细胞质膜而同时保持它们的与它们结合其靶分子有关的特异性以及它们的活性。功能性L-核酸的该渗透性是镜像异构体所固有的，并且可通过使用递送媒介物或递送技术得到进一步加强。并不希望在下文中在这点上是确定的，本发明者从下列假设开始，即功能性L-核酸本身能够越过细胞质膜，或者在内体转运机制参与越过细胞质膜的情况下，能够使该核酸从如此形成的载体结构中释放出来，所述载体结构采取允许所述功能性核酸与其靶分子特异性相互作用的二维或三维结构。通过此处公开的技术教导，有意避免了关于适体而发展出的使用细胞内转录机制来在细胞中产生适体的原理，从而第一次提供了用于在细胞中使用功能性L-核酸特别是镜像异构体的方法。如此处在优选的实施方案中所使用的，术语"功能性核酸"是指与结构性特别是天然发生的结构性核酸例如rRNA或者与编码性核酸例如niRNA不同的核酸。特别地，功能性核酸是基于它们的二维和/或三维结构而能够结合耙分子的核酸。在特别优选的实施方案中，与靶分子的结合不通过基于Watson-Crick碱基配对或Hoogsteen碱基配对的杂交或碱基配对来进行。特别优选的功能性核酸是适体和镜像异构体。在一个优选的实施方案中，L-核酸是完全、基本上或部分地由L-核苷酸构成的核酸。如果L-核酸完全由L-核苷酸组成则是特別优选的。术语"基本上，，在此是指这样的实施方案，在所述实施方案中负责与靼分子相互作用的L-核酸的该部分或介导与靶分子结合的该部分由L-核苷酸组成或由L-核苷酸构成。如此处所用的，功能性L-核苷酸是完全、基本上或部分由L-核苷酸构成的功能性核酸。L-核酸的合成对于本领域技术人员来说是已知的，并且例如描述于Nolte等人，Nat.Biotech,14，1116-1119，1996;和Klussmann等人，Nat.Biotechnol,14，1112-1115，1996。用于产生适体的基本方法例如描述于Tuerck等人，Science,248，505-510，1990;或El1ington等人，Nature,346，818-822，1990，而用于产生镜像异构体的基本方法例如描述于Nolte等人，Nat.Biotech,14，1116-1119，1996;或Klussmann等人，Nat.Biotechnol,14，1112-1115，1996。因此，镜像异构体是由L-核苷酸而不是D-核苷酸组成的适体。关于适体和镜像异构体的产生，术语"靶分子"是指在用于产生适体或镜像异构体的选择方法中使用的这样的分子，或者指最终被适体或镜像异构体结合的这样的分子。在一个优选的实施方案中，细胞内活性剂是能够在细胞中结合分子的化合物。在此，如果所述细胞是以分离的形式存在于组织或器官中但优选地不存在于人或动物体中的细胞，则是特别优选的。如果细胞内活性剂是镜像异构体，那么优选地如果其能够结合细胞内靶分子，则其是细胞内活性剂。备选地，如果其能够在例如存在于细胞中的条件下结合其靶分子，那么该镜像异构体是细胞内活性剂。用于确定这些特性的测试对于本领域技术人员来说是已知的，并且包括例如在緩冲条件例如在细胞内存在的緩冲条件(如实施例1中公开的)下的平衡结合测定法。在一个优选的实施方案中，L-核酸特别是功能性L-核酸的靶分子是细胞内受体。细胞内受体，如此处所用的，优选地是与功能性L-核酸相互作用的化学化合物或化学结构或各自地其部分，并且优选地是与功能性L-核酸结合的化学化合物或化学结构或各自地其部分，其中所述细胞内受体，即化学化合物或化学结构或各自地其部分，以细胞内形式存在，即存在于细胞中，如其优选地在前面的段落中所描述的。在此，在本发明的范围内的是，在产生功能性核酸特别是功能性L-核酸的情况下，细胞内受体是靶分子。在一个实施方案中，术语"受体，，是指任何相互作用伙伴，优选地是指功能性核酸的特异地结合的相互作用伙伴，即与功能性核酸相互作用的相互作用伙伴，其具有特定的空间结构、电荷分布、疏水性分布等。在一个特别优选的实施方案中，相互作用伙伴相应于功能性核酸的靶分子，如其用于产生所述功能性核酸。在此，在本发明的范围内的是，受体也可以与用于产生功能性核酸的靶分子不同，然而特异性相互作用是由于功能性核酸在相互作用伙伴和用于产生功能性核酸的耙分子之间的交叉反应性而导致的。在一个优选的实施方案中，术语"细胞内受体"是指存在于细胞中的受体，或者可存在于细胞中的、在天然情形下出现在细胞中的或在此类情形下存在于细胞中的受体。在此，如果所述细胞是以分离的形式存在于组织或器官中但优选地不存在于人或动物体中的细胞，则是特别优选的。然而，如此处所用的，术语"细胞内受体"还指在例如存在于细胞中的条件下存在的受体。在一个优选的实施方案中，术语"细胞"是指选自原核细胞和真核细胞的细胞。优选地，真核细胞选自真菌细胞、植物细胞、动物细胞和人细胞。在一个备选的实施方案中，术语"细胞"在此处通常是指由磷脂双层膜(在优选的实施方案中，该膜相应于细胞质膜)限定的通过该膜与周围环境分离的区室。在此，与周围环境的分离不是完全隔离，而是允许细胞和周围环境之间的能量交换和物质交换。物质交换优选地受到限制。在通过细胞质膜或通过与细胞质膜相似的膜将细胞与周围环境分开的情况下，由膜的转运特性确定了对物质交换的限制。在一个实施方案中，术语"细胞，，在此处因此还包括如此处所定义的原核或真核细胞的小囊泡和/或区室，其存在于或能够存在于原核或真核细胞的内部以及此类原核或真核细胞的外部，例如原核或真核细胞的小囊泡或被细胞质膜包围的部分，它们在一个实施方案中可存在于体液中。在一个优选的实施方案中，在第二个备选实施方案的细胞中设想了，在此类细胞内的条件基本上相应于在原核或真核细胞中存在的条件，特别是关于影响功能性核酸与其耙分子的结合的因素。在一个优选的实施方案中，体液选自血液、尿、脑脊液、淋巴液、血清、血浆、阴道分泌物、唾液和精液。在一个实施方案中，受体通过其在细胞中的功能来定义。因此，受体可选自分子受体、酶、代谢中间体、信号肽、伴侣分子和细胞内结构，例如核糖体、线粒体、细胞骨架的组成部分例如微管蛋白和肌动蛋白纤丝、内体颗粒、溶酶体、其他细胞内结构例如小嚢泡，特别是细胞内小囊泡。如此处所用的，术语"分子受体"在优选实施方案中是指接受信息并在细胞、组织、器官或生物体内传递该信息的分子。该信息通常由与分子受体相互作用的分子来介导。作为相互作用的结果，分子受体能够产生信号。这样的信号可以由于受体的构象和/或活性的改变而产生或者可以表现在这些方面。信号本身能够以另一种方式传递接受到的或通过其加工的信号。作为分子受体的构象或活性的变化的结果，信号优选地可以是化学、生物化学或电信号。优选地，分子受体是反应级联的一部分，和更优选地是信号级联的一部分。由分子受体传递的信息可以是定量和/或定性的信息，例如关于化合物的存在和/或其浓度的信息。在一个优选的实施方案中，术语"代谢中间体"是指通过细胞中在一个进一步的实施方案中，受体根据其化学性质来进行定义。优选地，受体选自多肽、糖类、核酸、脂质和其组合。如此处所用的，术语"多肽"优选地是指由两个或更多个氨基酸组成的任何聚合物。优选地，氨基酸是L-氨基酸，其中但是在该实施方案的范围内也可以使用D-氨基酸。如此处所用的，术语"核酸"优选是指两个或更多个核苷酸或核苷酸类似物(其对于本领域技术人员来说是已知的)组成的聚合物，其中核苷酸是D-核苷酸或L-核苷酸或其混合物。优选的组合包含糖基化的多肽和糖基化的脂质。特别的一组细胞内受体是转录因子和结合AT-钩的DNA结合蛋白。在下面的表l中提供了示例性的转录因子表l:转录因子Y)OBPALFAP-2ccA(STAT5A)4ALL-1AP-2otB120-kDaCRE-oc-CBFAP-2P结合蛋白ct-CP2bap-2y14-3-3socHOAP-2rep14-3-3^ocH2-ocH3AP-3(1)50-55K蛋白ALX3AP-3(2)53BP1Alx-4AP-470-75K蛋白aMEF-2AP-580-90K蛋白AML1AAFAMLlaABF-1AMLlbADA2AMLlcADA3AML15NADA-NF1AML2AFP1AML3AhRAML3aAhR:ArntAML3bAIIN3AMY-1LAiolosA-MybAIREANFAKNAAP-1ATF-2BRCA1ATF-2:c-JunBRCA2ATF3BRG1ATF35ZIPBRIP1ATF4BrmATF5BTEB1ATF6BTEB2ATF-aBTEB3ATF-a5BTEB4A額lB-TFIIDATPF1C/EBPctBachlC/EBPPBachltC/EBP5Bach2C/EBPsbaf155c/ebpybaf47ca150APCARArntArnt(774AA形式)ARNT2ASC-2ASPP1ASPP2ATBF1-AATBF1-BATFATF-1ATF2cdk2cdk9Cdx-lCDX2Cdx-4c-Ets-lc-Ets-2CFFc一FosChChchop-10ChxlOCIITAc一Junc-Jun:JunDCL皿BAF53ac-ablCLIM2BAF60ACACCC-结合因子CLOCKBarhllCARc一MybBarhl2CAR:RXR-ac一MycBarxlCart-1C-Myc1Barx2CBAFc一Myc:MaxBcl-3CBF(4)CNBPBCL-6CBF(5)CoSP-联蛋白CBPCOUP-TFlBinlCCAAT-C0UP-TF2BMAL2结合因子CP1AB-MybCCFCP1CBNCCCG1CP2BP1CCK-laCPBPBP2CCK-lbCPE结合蛋白BR140CD28RCCREBBrachyuryCdc5CRE-BPac-RelDBPDPBFc-Rel:RelADbpADRIL1CREMaDbpAvDSIFCRESTDbpBDSIF-pl4CRFDCoHmDSIF-pl60CrxDDBDTFCSADDB-1lCSBDDB-2DUX2CSBP-lDEC1DUX3CSENDEC2DUX4c-SkiDEFECtBPl5CREBE12CtBP25FosBE2FCTCF5MaxE2F+E4CTF△Np63PE2F+pl07CTF-1△Np73ocE2F-1CTF-2ANp73PE2F-1:DP-1CTF-3△Np73yE2F-l:DP-2CTF-5△Np63ocE2F-2CTF-7△Np63yE2F-3aCUPDermo-lE2F-4CUTL1DF-1E2F-4:DP-1CUTL2DF-2E2F-4:DP-2CxDF-3E2F-5细胞周期蛋白ADlx-1E2F-6细胞周期蛋白TlDlx-2E2F-7细胞周期蛋白T2Dlx-3E47细胞周期蛋白T2aDlx-4(长同种型)E4BP4细胞周期蛋白T2bDlx-4(短同种型)E4FDAPDlx-5E4F1DAX1Dlx-6E4TF2DB1DP-1E7;HPV-16，乳头状瘤DBF4DP-2病毒类型16EAR2ER-P2FAC1EBFER-P3因子2EBP-80ER-P4FBPEC2ER-P5f-EBPEF1ERFFEVEgr-lErg-lFgf3Egr-2Erg-2FKBP59Egr-3ERMFKHL18Egr-4ERR1EIIaE-AERR2EIIaE-BERR3EIIaE-CaERR3-1EIIaE-CPERR3-2EivFERR3-3EKLFERRoc1ELF-1ESE-1ELFRESE-laeliosESE-lbElk-lESE-2Emx-lESE-2aEmx-2ESE-2bEn-lESE-3En-2ESE-3aENH-结合蛋白ESE-3bENKTF-1ESXR1EP400ETFEPAS1Ets-l5VIIEpicardinEvi-lsFlEVX1ER-ocEZF-2ER-ct:ER-PEZH1ER-PEZH2ER-P1F2FF0XK1GAAP-1兩K2aGABPF0XK2bGABP-ctF0XK2cGABPBFKHRL1P2FKLFFli-lFosBF0XB1F0XC1F0XC2F0XD1F0XD2F0XD3F0XD4F0XE1F0XE3雨F1F0XF2F0XGlaF0XGlbF0XGlcF0XH1FOXIIFOXJlaFOXJlbF0XJ2(长同种型)F0XJ2(短同种型)F0XJ3GRF-1GscGsclGT-IC魔L1GABP-P1GT-IIAF0XL2GABP-P2GT-IIBocFOXMlaGAFGT-IIB0FOXMlbyCAATH1TF1FOXMlcYCAClH1TF2兩N1YCAC2H1TF2AF0XN2GATA-1H4TF-1F0XN3GATA-2H4TF-2兩01aGATA-3HAFFOXOlbGATA-4謹D1F0X02GATA-5画D2F0X03aGATA-6HB9F0X03bGbxl隠C1F0X04Gbx2謹C2兩P1GCF醒C3F0XP2GCMa画C4F0XP3GCN5HDAC5F0XP4GCNF-1hDaxxFra-lGCNF-2HDBP1Fra-2GF1HDBP2FTFGKLF热i秀导因子FTSGLI1HEBFXRGLI2HEBl-p67FXR:RXR-aGLI3HEBl-p94FXR-ctGLIS2HEF-1BFXR-P1GMEB-1HEF-1TFXR-P2GRHEF-4CG因子GR-ct薩lG6因子薩2HES-1HNF-1ot-AH0XA9BHES-2HNF-loc-BHOXBlHesxlHNF-la-CH0XB13HexHNF-lP-AH0XB2HeylHNF-1P-BHOXB3Hey2HNF-l|3-CHOXB4HeyLHNF-3HOXB5訓-1HNF-3aHOXB6HIC-1HNF-3PHOXB7Hic-5HNF-3yHOXB8HIF-1HNF-4H0XB9HIF-1otHNF-4otHOXC10訓F-AHNF-4a1HOXCll證F-BHNF-4a2HOXC12證F-CHNF-4ot3H0XC13HiNF-DHNF-4oc4HOXC4訓F-D3HNF-4oc7HOXC5HiNF-EHNF-4yHOXC6HiNF-PHNF-6aHOXC8HIP1hnRNPKHOXC9HIV-EP2HOXllHOXD10HlfH0XA1HOXDllHLTFHOXAIOHOXD12HLTF(Met123)HOXAIOPL2H0XD13HLXHOXAllHOXD3HMBPH0XA13HOXD4HMGIH0XA2HOXD8HOXI(Y)H0XA3HOXD9HMGYHOXA4Hp55HMGB1H0XA5Hp65HMGB2H0XA6HPX42BHMGI-C隨a7HrpFHMX1隨A9AHSBP1HSFIL-6RE-BPJuriBHSF1(长)11-6RFJunB:Fra-lHSF1(短)ING1JunB:Fra-2hsf2INGlbJimDHSF4aINSAFJimDrFra-2HSF4bIPCS-BFkYFaKtorHSF4cIPF1KBP-1hsp56IPF1:PbxKER1Hsp90IRF-1KER-1IA-1IRF-1:C/EBPPKLF15iASPPIRF-2KLF7iASPP-RAIIRF-3KoxlIB1IRF-4KR3IBP-1IRF-5KRF-1ICER-IIIRF-6副icer-iiyirf-7aksr-1IdlIRF-7bKu自身抗原IdlHIRF-7HKu70Id2IRF-8Ku80Id3IRF-9KUPId3/Heir-lirlBLAF-4if1IRX-1LANA;KSHV，卡波西IFI-16IRX2a肉瘤相关性IgPE-lIrx-3疱渗病毒IgPE-2Irx-4(疱渗病毒8)IgPE-3ISGF-1LBP-1Ik-lISGF-3LBP-laIkBISGF-3ocLBP-ldIkB-otIsl-locLBP-32IkB-PITFLBP-9IkBRITF-1LBX1I卜lRFITF-2LCR-F1IL-10E1JRFLEF-1LEF-1BMafG:MafGMeis-2cLF-A1MafKMeis-2dLHX1MAML1Meis-2eLHX2MASH-1Meis-3LHX3aMaxMel-18LHX3bMaxlMeoxlLHX5Max2MeoxlaLHX6.laMAZMeox2LHX6.lbMAZiMHox(K-2)LIT-1MAZRMIF-1LITAFMBF1MITFLKLFMBF2MIXL1LmolMBF3Miz-lLmo2MBP-1(1)MLXLM03MBP-1(2)MM-1LMX1AMBP-2MondoALMX1BMDBPM0P3L一Myc-l(长形式)MECP-2MRL一Myc-l(短形式)MEF-2AMRF-2L-Myc-2MEF-2B1Msx-l'LUN-1MEF-2CMsx-2LUN-2LXR-ocLXR-ot:RXR-ocLXR-PLXR-P:RXR-aLyl-lM因子MadlMafMafBMafFMafGMyoD:E12MyTlMZF-1NCINC2NC0R1NC0R2NCXNELFNERFNERF-laNERF-lb丽F-2NetNeuroDlNEUR0D-2NEUR0D-3MEF-2C/532MEF-2C/58MEF-2C/58，32MEF-2,MEF-2D0BMEF-2DA0MEF-2DA/0MEF-2DABMEF-2DA,BMeis-lMeis-2aMeis-2bNfPANF-CLE0aNF-CLE0bNFSE3ANFSE3BNF5E3CNF5E4ANF5E4BNFSE4CNfeNF-ENF-E2NF-E2p45NF-E3腦-6NF-GmaNF—GMbMTA1-L1MTB-ZfMTF-1mtTFAMxilMyf-3Myf-4Myf-5Myf-6Myocardin,剪接形式1MyoDNF-kE3NF-MHCIIANF-MHCIIBNF-muElNF-muE2NF-muE3NF-SNF-XNF-X1NF-X2NF-X3NF-XcNF-YNF-YANF-ZcNF-ZzNGN3NFIII-aNFI/CTF證-1NFIII-cNFIA證-2NFIII-eNFIB證3NF-lNF-IL-2。證4NF-4FANF-IL-2BNkx2-1NF-4FBNFIXNkx2-2NF-4FCNF-junNkx2-3NF-ABNF-kBNkx2-5NF-ATlNF-kB(-样)Nkx2-8NF-ATlNF-kBlNkx3-1NF-AT2NF-kBl前体Nkx3-lvlNF-AT2-otNF-kB2Nkx3-1v2NF-AT2-PNF-kB2(p49)Nkx3-lv3NF-AT3NF-kB2前体Nkx3-lv4NF-AT4NF-kElNkx3-2NF-AT5NF-kE2Nkx6-lNkx6-20CA-Bp655Nmi0cta-因子p73N-Myc0ctamer-p73ocN-0ct-2ot结合因子P73PN-0ct-2P0ct-Blp735N-0ct-4oct-B2p73e纖loct-B3p73etaN0R1/MIN0R0LIG2p73yNPA3Oligolp73kNPAS10txlP73CNPAS20tx2Pax-lNP-TCII0tx3Pax-2NRF0ZFPax—3NrflNRF-1Nrfl:MafGNrfl:MafKNrf2Nrf2:MafGNrf2:MafKNRF-2P1nrf-2y1Nrf3Nrf3:MafKnrlNRSFnrsf形式1NRSF形式2NTFNur77腿R1OAZ0C-2Pbxl:HoxB4Pbxl:HoxB5Pbxl:HoxB6Pbxl:HoxB8Pbxl:PK應1Pbxl:Tcl3PbxlaPbxlA:HoxA5Pbxla:Hoxb7p107p130pl60MBPp28调节剂p300p38ergp40x;HTLV-1，T-细胞嗜淋巴细胞病毒TypIp45p49ergp50:c-Relp53p55p55ergp63p63ocp63Pp635p63yPEA3PEBP2otPEBP2PPGC-1PITX1PITX2PITX2APITX2A:Nkx2.5PITX2BPax-3APax-3BPax-4aPax-5Pax-6Pax-6/Pd-5aPax-7Pax-8Pax-8aPax-8bPax-8cPax-8dPax-8ePax-8fPax-9PbxPbxlPbxl:HoxBlPbxl:HoxB2Pbxl:HoxB3POU2F3，同种型dlP0U2F3，同种型d2P0U3F1P0U3F2POU3F2(N-0ct-5a)POU3F2(N-0ct-5b)POU3F3POU3F4P0U4F1(1)Pbxla:Hoxb8PITX2B:Nkx2.5P0U4Fl(s)Pbxla:Hoxc6PITX2CPOU4F2PbxlA:HoxC8PITX2C:Nkx2.5POU4F3PbxlA:HoxD4PITX3P0U5F1Pbxla:IPF1PK醒1P0U5F1APbxlbPK腿2P0U5F1BPbxlB:HoxA5PLAGL1P0U5F1CPbxlB:HoxB7PLAGL2P0U6F1PbxlB:HoxB8PLZFPPAR-otPbxlB:HoxC8PMLPPAR-ct:RPbxlB:HoxD4PML-3ocPbxlb:PKN0X1Pmx2aPPAR-PPbx2Pmx2bppar-y1Pbx2:HoxB8pnrppar-y2Pbx2:Hoxc6P0-bppar-y3Pbx2:PKN0X1Pontin52PPAR-y4Pbx3aP0U1F1PPURPbx3a:Hoxc6P0U2F1PRPbx3bP0U2F2PRAPC2POU2F2(0ct-2.1)PRBPC4POU2F2BpRbPC5P0U2F2CPRDI-BFlPCAFPOU2F3PRDI-BFcPDEFP0U2F3，同种型aPrebProp-lrar-yrreb-lpr0x1rar-y:rxr-rsrfc4PSE1otRSRFC9P-TEFbRAR-y1RVFPTFRb:E2F-1:DP-1RXPTFccRBP60RXR-aPTFPRBP-jkRXR-PPTF5Ref-1RXR-yPTFyRelASAP-laPubox结合因子RelBSAP-lbPubox结合因子REVERB-aSF-l(BJA-B)RE糧B-PSH0X2aPU.1RFX1S廳2bPuFRFX1:RFX2S隨aPur因子RFX1:RFX3S醒bpX;HBV，乙型肝炎RFX2SHP病毒RFX3SIII-pllOPXR-lRFX4SIII-pl5PXR-l:RXR-ctRFX5SIII-pl8PXR-l:RXR-pRFX5:RFXAP:RFXANKSIM1PXR-2RFXANKSIM2RlRFXAPSIP1R2RFX+55Six-lRAR-ocRF-YSix-2RAR-oc:RXR-ocRORalSix-3RAR-a:RXR-PRORot2Six-4RAR-ot:RXR-■oc3Six-5YRORPSix-6rar-a1roryskipRAR-a2RoxSLUGRAR-PRP58SmadlRAR-P:RXR-aRPFlSmad2RAR-P2RPGaSmad2(437个Sox8STAT6氨基酸)Sox9SXRSmad3SplSXR:RXR-ocSmad3:Smad4Sp2SYTSmad4Sp3T3R-aSmad453Sp4T3R-a:RXR-aSmad454Sp卜BT3R-alSmad454-6SPT16T3R-a2Smad454_7SRC-1T3R-I31Smad455-6SRC-3T3R-P2Smad456SRCAPTAF(I)llOSmad5SREBP-laTAF(1)48Smad6SREBP-lbTAF(1)63S歸d7SREBP-lcTAF(II)100Smad8SREBP-2TAF(II)125SMIFSRE-ZBPTAF(II)135SnaSRFTAF(11)170SnoNSRF:SRFTAF(11)18SoxlSRYTAF(11)20SoxlOSSRP1TAF(11)250SoxllStaf-50TAF(II)250ASoxl2STAT1TAF(11)28Soxl3STATl:STAT1TAF(II)30Soxl4STATl:STAT3TAF(II)31Soxl7STAT1ctTAF(11)55Soxl8STATlPTAF(II)70-aSox2STAT2TAF(11)70-PSox20STAT3TAF(II)70-ySox21STAT3:STAT3TAF-ISox3STAT4TAF-IISox4STAT5ATAF-LSox5STAT5BTal-lSox7STAT5B:STAT5BTal-lPTal-2TCF-1DTFIIDTAR因子TCF-1ETFIIEtat;HIV-1，TCF-1FTFIIE-ot免疫缺陷病毒1型TCF-1GTFIIE-pTax;HTLV-1，T-细胞TCF-2ctTFIIF嗜淋巴细胞性TCF-3TFIIF-a病毒I型TCF-4TFIIF-0T一betTCF-4(K)TFIIHTBPTCF-4BTFIIH*Tbr-lTCF-4ETFIIH-CAKTBR2TEFTFIIH-细胞周期蛋白HTBX18TEF-1TFIIH-MAT1TBX19TEF-2TFIIH-M015TBX1ATEF-3TFIIH-p34TBX1BTEF-5TFIIH-p44TBX2TEL1TFIIH-p62TBX20Te卜2aTFIIH-p80Tbx22Te卜2bTFIIH-p80:CAKTBX3(722个Te卜2cTFIIH-p90氨基酸)Te卜2dTFII-ITBX3(742个Te卜2eTFIIIA氨基酸)Tel-2fTf-LFlTBX4TFE3Tf-LF2TBX5(长同种型)TFEBTFP-95TBX5(短同种型)TFEB-ATGIFTBX6TFIIATGT3TCFTFIIA-oc/PTIEG-1TCF-1前体(主要形式)TIFlaTCF17TFIIA-oc/PTIFlgTCF-1A前体(次要形式)TIF2TCF-IBTFIIA-yTLE1TCF-1CTFIIBTLXTLX3VavZER6p52TMFVax-2ZER6p71TR2-11飄ZF1TR2-5VITF;痘苗病毒/，ZF2TR2-9智人ZFP-37TR4Vpr'HIV-1，ZFXTRAP免疫缺陷病毒l型ZFYTREB-1WBSCR14ZHX1TREB-2WSTFZIC2TREB-3WT1ZIDTREF1WTlIZNFllaTREF2WTlI-KTSZNF124TRF(2)WT1I-del2ZNF133TRRAPWT1-KTSZNF143TWISTWTl-del2ZNF174TxREBPXBP-1ZNF-20TxREFXW，VZNF-24UBFYAF2ZNF33aUBP-1YB-1ZNF35UEF-1YEBPZNF43UEF-2YL-1ZNF44UEF-3YY1ZNF45UEF-4ZACZNF7USF1ZBP89ZNF76USF1:USF2ZBP99ZNF83USF2ZEB(1124AA)ZNF85USF2bZEB(1154AA)另一组细胞内受体是在下表2中列出的细胞内靶分子。表2:细胞内靶分子"长链"脂肪酸-乙酰-CoA-苹果酸-柠檬酸-淀粉状蛋白-前体蛋白CoA连接酶合酵Ankarin"主要碱性"蛋白乙酰葡糖胺-精氨酸酶"混合功能"-转移酶精胺基琥珀酸-加氧酵乙跣精胺-合成酶11p-轻化酶(EC脱乙酰酶精氨基琥珀酸-裂解酶1.14.15.4)乙酰基转酰基酶芳化酶18-鞋化酶顺乌头酸酶芳基硫酸酯酶l-酰基甘油-3-肌动蛋白天冬氨酸-磷酸酰基转移酶腺苷脱氨酶氨基转移酶2，3-腺苷高半胱氨酸-天冬氨酸-氧化角鲨烯羊毛固醇-水解酶转氨甲酰酶环化酶腺苷甲硫氨酸-ATP酶21-类固醇-羟化酶脱羧酶ATP-二磷酸水解酶(EC1.14.99.10)腺苷酸环化酶6c7-2癌基因蛋白24，28-固醇还原酶腺苷酸脱氨酶结締組织-3-羟基丁酸-腺香酸激酶激活肽脱氢酶腺苷酸基琥珀酸-裂解酶C5a-3-酮硫解酶腺苷酸基琥珀酸-合酶失活因子3-P-羟基-类固醇-丙氨酰氨基转移酶降钙素脱氢酶醛缩酶钙调蛋白(EC5.3.3.1)醛糖还原酶需钙蛋白酶I5'-核苷酸酶碱性磷酸酶钙网蛋白8-氧鸟苷醇脱氢酶氨甲酰磷酸-脱糖基酶酰胺磷酸核糖基胺-合成酵a6/癌基因蛋白转移酶碳酸脱水酶乙酰乳酸合酶AMP酪蛋白激酶1乙酰胆碱酯酶磷酸二酯酶酪蛋白激酶2乙酰-CoA-羧化酶淀粉状蛋白P/A4蛋白过氧化氢酶儿茶酚-二氢尿嘧啶-甘油磷酸-甲基转移酶脱氬酶酰基转移酶组织蛋白酶双力口氧酶甘油磷酸-组织蛋白酶B和L多巴胺单加氧酶脱氢酶cdc10Dynenin甘氨酰胺-cdc13p60弹性蛋白酶核糖核甘酸-cdc2p34弹性蛋白转甲酰酶cdc25p80延伸因子TuGTP-结合蛋白ChaparoninEndo-Rhamosidase血红蛋白A胆固醇-酯酶烯醇化酶血红蛋白Al胆固醇-烯醇-ACP-水合酶血红蛋白Barcelona单加氧酶烯醇-ACP-水合酶血红蛋白Barts柠檬酸合成酶e"癌基因蛋白血红蛋白BethIsrael网格蛋白铁蛋白血红蛋白Bunbury胶原蛋白酶Ferrodoxin血红蛋白Cochin-Port可的松脱氢酶脂肪酸合成酶Royalcri:癌基因蛋白/^r癌基因蛋白血红蛋白Cowtown细胞周期蛋白A和B/pj癌基因蛋白血红蛋白Cranston亲环蛋白果糖二彿酸-血红蛋白Creteil胞普脱氨酶醛缩酶血红蛋白D胞普酸脱氨酶反丁烯二酸酶血红蛋白D-细胞色素c-过氧化物酶GABA-氨基转移酶LosAngeles细胞色素P450半乳糖苷酶血红蛋白D-Punjab胞嘧啶-明胶酶血红蛋白F曱基转移酶凝溶胶蛋白血红蛋白GowerW/癌基因蛋白葡糖磷酸-异构酶血红蛋白防卫素葡糖神经酰胺-Hammersmith二酰基甘油-半乳糖基转移酶血红蛋白Hiroshima酰基转移酶谷氨酰胺酶血红蛋白Indianapoli二氢叶酸还原酶谷氨酰胺-血红蛋白Kansas二氢乳清酸酶磷酸核糖焦磷酸-血红蛋白Kariya二氢乳清酸-脱氬酶血红蛋白Lepore血红蛋白M血红蛋白MHydePark血红蛋白MIwate血红蛋白MSaskatoon血红蛋白Nancy血红蛋白Philly血红蛋白Q画gSze血红蛋白Raleigh血红蛋白Ranier血红蛋白S血红蛋白Sealy血红蛋白Seattle血红蛋白St.Louis血红蛋白St.Mande血红蛋白Titusville血红蛋白Torino血红蛋白Wayne血红蛋白York血红蛋白Zurich化-ras癌基因蛋白己糖激酶组胺酶组氨酸脱羧酶HSP27氢嘧啶-水解酶轻酰基-CoA-脱氬酶羟曱基戊二酰基-CoA-分裂酶氨基转移酶羟甲基戊二酰基-CoA-还原酶羟甲基戊二酰基-CoA-合成酶羟基类固醇-脱氩酶次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖基转移酶IMP-脱氢酶W咮裂解酶肌醇磷酸-磷酸酶/"卜/癌基因蛋白异柠檬酸裂解酶激肽形成酶A7-ras癌基因蛋白乳酸脱氢酶乳铁蛋白层粘连蛋白白细胞-弹性蛋白酶脂皮质蛋白脂肪氧化酶丄-迈/c癌基因蛋白溶菌酶苹果酸脱氢酶苹果酸合酶丙二酰转酰基酶甘露糖苷酶边ef癌基因蛋白高铁血红蛋白甲硫氨酸-腺苷转移酶边M癌基因蛋白血红蛋白Kempsey血红蛋白Kenya髄过氧化物酶肌丝肉豆蔻酰基转移酶Na/KATP酶N-乙酰基葡糖醛酸糖苷酶NAD-依赖性固醇-4-羧化酶NAD酶NADPH-依赖性3-氧类固醇还原酶连接蛋白^-ras癌基因蛋白核仁蛋白B23核苷二磷酸-激酶鸟氨酸-氨基转移酶鸟氨酸-氨曱酰转移酶鸟氨酸脱羧酶乳清酸脱羧酶乳清酸-磷酸核糖基转移酶p53肽基酰胺轻乙酸-裂解酶肽基-脯氨酰基-异构酶PF4苯丙氨酸-鞋化酶磷脂酸-磷酸酶磷酸烯醇丙酮酸-羧激酶磷酸果糖激酶re/癌基因蛋白tRNA-合成酶磷酸葡糖激酶核糖核芬酸还原酶原肌球蛋白磷酸葡糖变位酶磷酸核糖-色氨酸合酶磷酸甘油酸激酶焦磷酸激酶微管蛋白磷酸甘油酸变位酶蓖麻毒素弹性蛋白原酪氨酸激酶磷脂酶A2酸性磷酸酶泛敏还原酶磷脂酶c酸性蛋白酶UPA礴脂酶CG1重酶解肌球蛋白尿苷一磷酸-磷脂酶D丝氨酸/苏氨酸-激酶激酶磷脂酶S血影蛋白维生素K还原酶磷酸核糖变位酶精胺-合酶基因产物磷酸核糖基磷酸-角簠烯-环氧酶黄噪呤脱氢酶转移酶角鲨烯-单加氧酶黄噪呤氧化酶p/边癌基因蛋白wc癌基因蛋白木糖基转移酶纤溶酶原激活物-固醇甲基转移酶7"癌基因蛋白抑制剂卯c1p13OC-肌动蛋白孔蛋白琥珀跣-CoA-合成酶cc-甘露糖苦酶pRB(成视网膜细胞瘤基因超氧化物歧化酶ot-Melogenin-产物)酒石酸脱氬酶ct-微管蛋白pRb成碎见网膜细胞瘤基因硫西旨酶P-肌动蛋白-产物石克氧还蛋白P-葡糖醛酸糖,备解素血小板反应蛋白P-甘油磷酸酶前列腺素合酶血栓烷-A2-p-酮脂酰-ACP-蛋白激酶C合成酶还原酶噪呤核香-胸苷酸合成酶P-酮脂酰-ACP-磷酸化酶转酰基酶合成酶丙酮酸脱氬酶磷酸丙糖异构酶p-血影蛋白丙酮酸-激酶磷酸丙糖-p-原肌球蛋白ra/癌基因蛋白脱氬酶P-微管蛋白另一特别优选的一组细胞内受体是HMG-蛋白，例如描述于国际专利申请PCT/EP96/00716中的HMG-蛋白，特别是HMGA-蛋白。如此处所用的，术语HMGA-蛋白优选地总的来说是指下列蛋白HMGA1、HMGAla、HMGAlb和HMGA2。HMGA-蛋白具有模块化结构，并且各具有3个DNA结合结构域和非常酸性的C-末端区域，所述DNA结合结构域称为"AT-钩(AT-hooks或AT-Haken)"并且在图2中显示为DBD1至DBD3。对于本领域技术人员很明显的是，结合"AT-钩"之一的拮抗剂不仅识别HMGAl-蛋白，并且从而识别两个剪接变体HMGAIA和HMGAIB(参见图2)，而且还具有与相似的DNA结合分子例如HMGA2的交叉反应性。除了HMGA2外，许多其他蛋白也具有类似于"AT-钩"的序列，和在各情况下为其他受体。除其他以外，此类蛋白质列于表3中表3:第l栏蛋白质数据库-登录号；第2栏蛋白质名称Q9UKB0人HMG-蛋白-RQ瓶Y1ZHXl-人锌指-和同源框-蛋白1P55198AF17-人AF-17蛋白[MLLT6]Q59F28人Trithorax同源物(片段)Q6PJQ2人ZNF406蛋白(片段)Q75PJ9人ZFAT-l蛋白Q75PJ7人ZFAT-3蛋白Q75PJ6人TR-ZFAT蛋白Q9ULG1人KIAA1259蛋白Q9匿2人的假设的蛋白FLJ11314Q9NTG6人的假设的蛋白DKFZp434B0616Q8IX01SFR14—人的推测的剪接因子Q9H5J8人的假设的蛋白FLJ23363Q6I9Y6人MGC5306蛋白Q8IX01-2Q8IX01的剪接同种型2Q8IX01-3Q8IX01的剪接同种型3Q8IX01-4Q8IX01的剪接同种型4Q15291RBBP5-人成视网膜细胞瘤结合蛋白5(RBBP-5)P51608MECP2-人甲基-CpG-结合蛋白2Q6IPE2人F1J12800蛋白Q6QHH9人甲基-CpG-结合蛋白2，同种型BQ9H8H4人的假设的蛋白FLJ13629Q7Z384人的假设的蛋白DKFZp686A24160042043ENK7-人HERV-K-lq23.3原病毒P61569ENK16-人HERV-K一10pl4原病毒Q86簡人MYB结合蛋白la[MYBBP1A]Q9丽3人外壳蛋白RIC-209BWE0人REPIN1蛋白(假设的蛋白ZNF464)Q9ULL5人KIAA1205蛋白Q9NZH2人DhfrOribeta-结合蛋白RIP60Q9NZI3人的由被覆上皮所包含的生长因子p52Q9NY27蛋白磷酸酶-4的人调控亚基2Q86U91人HMGA2/RAD51L1融合蛋白095368人转录辅激活物p52Q9P015人HSPC145(线粒体核糖体蛋白L15)Q5U071人HMG蛋白'盒2，Q9丽l人的假设的蛋白DKFZp5641206Q6ZP45人的假设的蛋白FLJ26517P17096-2P17096的剪接同种型HMG-Y[HMGA1]Q9Y6X0SETBP-人SET-结合蛋白(SEB)[SETBP1〗Q8TEK3DOTlL-人组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶Q8TEK3-2Q8TEK3的剪接同种型1[D0T1L]Q03164HRX—人锌指-蛋白HRX(ALL-1)Q86YP1人转录因子MLLUPN96240Q86YN9人转录因子MLLUPN95022Q03164-2Q03164的剪接同种型4P-18B[MLL]P04920B3A2-人阴离子交换剂-蛋白2Q59GF1人阴离子交换剂-2型a-变体Q8TAG3人SLC4A2蛋白Q6P391人PSIP1蛋白075475人的由被覆上皮所包含的生长因子p75Q難Y6人阴离子交换剂-2型a[SLC4A2]Q9UEY5人阴离子交换剂-2型b2[SLC4A2]Q9UEY4人阴离子交换剂-2型bl[SLC4A2]Q9UER6人转录辅激活物p75000256人DFS70P04920-2P04920的剪接同种型Bl[SLC4A2]Q9BTB1人的假设的蛋白MGC10561Q瓶BO人HMG蛋白-R043167包含ZBT24—人锌指-和BTB-结构域的蛋白Q8N455人ZBTB24蛋白[ZBTB24]Q5TED5人锌指-蛋白450[ZNF450]Q96CK0人锌指-蛋白653Q96AS7人锌指-蛋白653P51888PRELP-人Prolargine前体Q5JPC9人的假i殳的蛋白DKFZp667H216Q6FHG6人PRELP-蛋白06ZR44人的假设的蛋白FU46672Q8NEZ4MLL3-人骨髓/淋巴-白血病蛋白3同源物Q96AC6KIFC2一人驱动蛋白样蛋白KIFC2Q9C0H5K1688一人蛋白KIAA1688P52926HMGIC-人HMG蛋白I-CQ9UKV3细胞凋亡性染色质凝聚的ACINIL人诱导剂Q59F82人C21orf2-蛋白变体Q5VYT7人的OTTHUMP00000021181Q96M56人的假设的蛋白FLJ32810Q69YJ6人的假设的蛋白DKFZp667N107Q8證3SPAT4-人精子发生相关蛋白4Q12809KCNH2-人的钾电位控制的离子通道亚家族Q8IYY4人的类似于DAZ-相互作用性蛋白1的蛋白[DZIP1L]Q6Z,人的假设的蛋白FIJ16544Q5SXN7人的血清学确定的结肠癌抗原3Q8IVG2人KIAA2009蛋白(片段)[RKHD3]Q75VX8人KIAA2038蛋白(片段)[KIAA2038〗Q12809-2Q12809的剪接同种型2[KCNH2]在此背景下，本发明还涉及针对表1至3中提及的任一种靶分子的L-核酸，特别是镜像异构体。通过将L-核酸用作细胞内活性剂，特别是在细胞内部用作细胞内活性剂，以便在细胞内结合细胞内受体，细胞内受体和其相互作用伙伴之间的相互作用的不同形式在细胞内可受到影响。依赖于细胞内受体的相互作用伙伴的性质，L-核酸的细胞内使用从而使得蛋白质、核酸、脂质、糖类或者蛋白质、核酸、脂质、糖类的组合相互和彼此的相互作用受到影响。与根据本发明的L-核酸特别是镜像异构体用作细胞内试剂的用途或者用于结合细胞内受体的方法相关，应当指出，在此优选地涉及体外应用或体外方法。与根据本发明的L-核酸特别是镜像异构体在制备用于治疗和/或预防疾病的药物和/或制备用于诊断的药剂中的用途相关，靶分子是细胞内靼分子。在该点上，细胞内靶分子是有原因地或无原因地参与待预防、治疗或诊断的疾病或病症的靶分子，但在任何情况下其与特异性结合其的L-核酸的结合导致，在药物的情况下，疾病被减轻、预防或治愈，和/或在诊断剂的情况下，可确定或诊断疾病或易感性。如此处所用的，属于"诊断"包括初步诊断以及随后的诊断，特别是为了例如追踪或确定疾病的进程或疾病的阶段的诊断或检查。在本发明的范围内，靶分子是此处所描述的细胞内受体，特别是转录因子、细胞内乾分子或HMG-蛋白。在本发明的范围内，完全特别优选的是，靶分子在细胞内存在，即存在于细胞内部，并且对于疾病和/或诊断具有影响的在L-核酸特别是镜像异构体与靶分子即受体之间的相互作用在细胞内发生。但是，如果靶分子存在于细胞外并且L-核酸特別是镜像异构体与靶分子即受体之间的相互作用在细胞外发生，也是在本发明的范围之内。根据细胞内靶分子在各自的适应症所基于的致病机制中的参与，本领域技术人员可获得根据适应症来使用用L-核酸制备的药物，其中所述核酸针对细胞内靶分子。因此，例如对于HMGA-蛋白已知，这些蛋白质与癌(尤其是，乳腺、肺、皮肤、甲状腺)以及白血病和淋巴瘤以及其他恶性肺瘤例如尤其是肉瘤(横紋肌肉瘤、骨肉瘤)相关。此外，HMGA-蛋白在各种各样的间充质肺瘤中表达，尤其是，错构瘤(乳腺和肺)、脂肪组织肿瘤(脂肪瘤)、唾液腺的多形性腺瘤、子宫平滑肌瘤、血管粘液瘤、乳腺的纤维腺瘤、子宫内膜的息肉和动脉粥样硬化斑块。HMGA是感兴趣的治疗性乾。HMGA的阻断可以是控制癌症的合适的起始点并防止其转移扩散。如此处详细描述的，由于HMGA-蛋白参与许多病毒基因的转录的调控或者HMGA特别是HMGA1在受动脉硬化侵害的组织中的强表达，所以针对HMGA-蛋白的L-核酸也适合用于诊断和/或治疗病毒疾病和动脉硬化，所述组织与新内膜的血管平滑肌细胞、巨噬细胞和新血管相关。尽管一一如由本发明者所令人吃惊地发现的一一核酸，优选地L-核酸，特别是镜像异构体，能够就这样穿过磷脂双层膜例如细胞质膜，从而在与细胞内受体特异性地相互作用的意义上具有细胞内功能，但L-核酸的渗透效率可受到各种技术的使用的影响，特别是被增强。这些技术包括化学化合物或分子的使用以及物理手段的使用。无论其类型，这些技术在此处通常称为递送媒介物(Abgabevehikel)。在本发明的范围内，本发明者同样已确定，适体也具有该特性，并且与镜像异构体一样，同样地可与本发明的组合物一起用于或导致基本上相同的目的、应用和用途。在化学化合物或分子的使用中，进一步的差异可以是所述核酸是否必须进行修饰以进行递送。如果递送媒介物是小嚢泡或包含小嚢泡，例如在脂质体、多肽载体、环糊精、树枝状聚合物、纳米颗粒和微颗粒以及聚氮丙咬的情况下，那么为了使用递送媒介物而进行修饰通常不是必需的。如果递送媒介物使用受体介导的胞吞作用、融合肽、信号肽或亲脂缀合物，那么与此相反为了使用递送媒介物而进行修饰通常是必需的。该组物理技术特别地包括电穿孔和离子电渗。要承认，用于将化合物转运通过磷脂双层膜例如细胞质膜的其他技术对于本领域技术人员来说是已和的，所述技术原则上也适合用于转移功能性核酸，例如适体和/或镜像异构体。在下文中详细地描述可在本发明的不同方面的范围内使用的单独的递送媒介物。脂质体由人造阳离子脂质例如氯化N-[l-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三曱基铵(DOTMA)和硫酸N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲基铵(DOTAP)，其中阳离子基团与带负电荷的核酸相互作用，从而中和它们的阴离子电荷。通过胞吞作用进行转运(PMS，93:11493-11498，1996)。然而，阳离子脂质体是有细胞毒性的，特别是在高浓度时，这限制了它们在体外和体内的用途(BiochemBiophysResCom腦n，197:818，1993;BiochemBiophysResCommun，1372:55-68，1998)。与此相反，基于两亲性吡啶镇的脂质SAINT-2是无毒性的制剂(NucleicAcidsRes，29:2079-2087，2001)。pH敏感性脂质体也是备选物，其由两亲性分子例如胆固醇半琥珀酸酯(Cholesterylhemisuccinat)(C画S)和二油酰基磷月旨酰乙醇胺(DOPE)组成(JPharmacolExpTher，297:1129-1136，2001)。可在由Dass和Torchili(DrugDelivery,9:169-180，2002'，NatRevDrugDisc,4:145-160，2005)的综述文章中找到差异很大的脂质体制剂。在受体介导的胞吞作用(RME)的情况下，使用已存在于细胞膜中的转运机制。为此，例如通过聚L-赖氨酸(PPL)-连接体将核酸共价偶联至转运蛋白("载体"蛋白)。在这点上，转运蛋白的选择依赖于与细胞膜的特定受体结合的能力和通过胞吞作用在细胞中积累的能力。因此，可实现细胞特异性转运。因而，例如，可将针对c-边/c的反义-硫代磷酸酯导入M-14人黑色素瘤细胞中(AnticancerRes，17:29-35，1997)。然而，通过RME进行的有效转运在此不仅依赖于受体对配体的亲和力，还依赖于所选择的受体对于细胞的限制(特别是在体内)。此外，为了避免转运媒介物的可能的毒性，所选择的配体必须是非活性的或者对于治疗结果是增强的。因此，在体内，所选择的受体的选择和普遍分布对于成功的基于RME的转运是决定性的。此外，在基于RME的转运中可观察到核酸被隔离在内体区室中，这使景。最重要的是，必须这样选择受体和核酸之间的偶联，从而使受体或核酸的功能不,皮减少(JPharmaceuticalScience,92(8):1559-1573,2003)。融合肽已被用于使肽-寡核苷酸缀合物能够与细胞膜融合，从而完成向细胞内的转运(BioconjugChem，9:466—475，1998;BioconjugChem，6:43-53，1995;NucleicAcidsResearch,25:2730-2736，1997)。核蛋白从胞质溶胶选择性地输入细胞核由称为核定位信号(NLS)的短肽序列介导。因此，为了将核酸转运入细胞核中可使用各种不同的NLS-肽衍生物(BioconjugChem，10:1005-1012，1999;BioconjugChem，10:598-606，1999;BioconjugChe迈，6:101-108，1995)。此外，还存在所谓的信号输入肽(signalimportpeptide)(IP)，其可促进核酸的细胞吸收并且例如可从卡波西(Kaposi)成纤维细胞生长因子(K-FGF)衍生而来(AdvDrugDelivRev，44:35-49,2000)。可以通过多肽的阻断(Bliicke)来形成与病毒衣壳相似的媒介物，其用作用于细胞内转运的可能的转运媒介物的(NatMaterials,3(4):244-8，2004)。寡核苷酸和阴离子磷酸二酯主链的亲水特征减少细胞渗透性。因此，亲脂缀合物是增加寡核苷酸结合脂蛋白的能力从而改善细胞内递送的一种可能的方法。研究得最彻底的缀合物是胆固醇(AntisenseandNucleicAcidDrugDevelopment,12:103-128，2002)。环糊精是具有中央疏水腔和多个在外表面上的羟基的环状寡糖。因此，环糊精已用于将反义寡核苷酸转运入人T-细胞系中(AntisenseResDev，5:185-192，1995)和还在体内用于免疫原性CpG序列的细胞内转运或者细胞内给予或递送(BiochemPharmacol，52:1537-1544，1996)。在由Davis和Brewster(NatureReviewsDrugDiscovery3:1023-1035，2004)的综述中提供了各种各样的环糊精制剂。树枝状聚合物是高度分枝的大分子，其由通常为聚酰胺的重复单元组成。所述分子在它们的表面上具有官能团例如伯胺基，其通过静电相互作用而与其他分子相互作用。因此，复杂结构的形成快速地并且以高度可重现的方式发生，这导致低细胞毒性的复合物(NucleicAcidsResearch,28:4225-4231，2000;ClinCancerRes，7:3606-3612，2001)。自20世纪90年代开始，就寡核苷酸的给予或递送对氰基丙烯酸酯纳米颗粒进行测试。寡核普酸与纳米颗粒的相互作用通过寡核苷酸的阴离子电荷与各种疏水阳离子主要是与带电荷的纳米颗粒的离子对来发生。聚氰基丙烯酸异己酯(PIHCA)、聚氰基丙烯酸异丁基S旨(PIBCA)或聚氰基丙烯酸己酯(PHCA)通常用于纳米颗粒的形成，尽管也已测试了许多亲脂性阳离子寡核苷酸对(PharmRes.，1:1370-1378，1994;PNAS，91:10460-10464，1994;PharmRes,9:441-449，1992)。此夕卜，纳米颗粒还已用于体内用途(BiochemBiophysResCommun,279:401-406，2000;PharmRes,13:38-43，1996)。微粒或所谓的微球通常由生物可降解的聚合物，聚(d，l-丙交酯-共聚-乙交酯[P(LA-GA)],组成，并用于寡核苷酸的延迟给予(JPharmSci，91:790-799;2000;JControlledRelease,69:197-207，2000;JDrugTraget，5:291-302，1998)。电穿孔是这样的转运技术，其使用强电场以使脂双层膜不稳定从而穿透细胞膜，由此实现待施用的物质(其也可以以离子化的形式存在(离子电渗))转运入细胞中。已成功地使用电穿孔用于实现寡核苷酸离体以及体内的经皮肤转运(IntJPharm，184:147-156，1999;JDrugTraget，5:275-289，1998;PharmRes，15:1596-1602，1998;IntJCancer,85:260-266,2000;BiochemBiophysResCommun,212:286-292，1995;Blood，88:731-741，1996)。可通过使用高压在体外和离体的情况下改善"棵露的"寡核苷酸至细胞中的吸收。为了使用该技术需要封闭系统是使得其只能用于离体应用(PNAS，96:6411-6416，1999;HumGeneTher，10:2355-2664，1999)。同样地，冲击波(声波高压脉冲)的使用使得能够将寡核苷酸转运至细胞内(JMolMed，79:306-313,2001;CancerRes,58:219-221，1998)。超声波同样也是一种与沖击波相当的声学技术，但使用更高的频率范围(MHz而不是Hz)和更短的使用时间(从秒至分钟)，并且已在基因治疗方法中用于发挥支持作用(HumGeneTher，7:1339-1346,1996;InvestRadiol,32:723-727，1997;UltrasoundMedBio，25:1451-1457，1999)。在本发明的另一个方面，提供了新的递送媒介物，其特别适合用于转运功能性核酸例如适体，优选地功能性L-核酸，和十分特别优选地镜像异构体。在此，所述递送媒介物是基于聚氮丙啶的微团样或脂质体样结构。不希望在下文中被限定于此，现在本发明者的起始点在于，核酸被包埋或包含在微团样或脂质体样结构中。聚氮丙啶原则上可以作为线性或分枝的聚氮丙啶而存在，也可以以所述形式使用，其中以分枝形式存在的分枝的聚氮丙啶是特别优选的。此外，聚氮丙啶可以作为高分子量或低分子量的聚氮丙啶而存在，也可以以所述形式使用。优选地，高分子量聚氮丙啶具有大约800kDa的分子量，而低分子量聚氮丙啶具有大约3kDa的分子量。在本发明的范围内，具有大约25kDa的平均分子量的聚氮丙啶是优选的，其中具有大约25kDa的分子量的分枝的聚氮丙啶是特别优选的。虽然对于正常运作不是必需的，但是如果在本发明的递送媒介物的情况下待递送的核酸本身也具有修饰，则是优选的。在此，如果修饰选自PEG-残基则是优选的。在此，如果PEG-残基具有大约IOOO至10000Da，优选地大约1200至5000Da，更优选地大约1500至2500Da，和最优特别地大约2000Da的分子量，则是更优选的。当将核酸与递送媒介物混合以制备本发明的组合物时，将聚氮丙啶的氮基团的总数与用或通过递送媒介物给予或待包装的核酸的磷酸基团的总数之商调整或实现为大约1至20，优选地大约1.5至10，更优选地2至5，和最优选地大约2至3。因此，本发明的递送媒介物使得还对于功能性核酸例如适体，特别是L-核酸例如镜像异构体，能够使用核酸的细胞内递送的机制，其通过使用带电荷的颗粒或试剂进行浓集或包装从而伴随性地改变总复合物的电荷。通过胞吞作用可容易地吸收该复合物，从而到达细胞的胞质溶胶中。该方法的不利方面是DNA/RNA的稳定性或者核酸从内体区室中的释放。在细胞的胞质溶胶中，通过导入蛋白酶或核酸酶和通过区室的质子化，从紧缩的内体很快形成溶酶体。在那里，核酸酶消化核酸。然而这不适用于镜像异构体，因为由于它们的非天然构型，这些镜像异构体是核酸酶稳定的。此外，在溶酶体的酸性环境中，核酸是不稳定的。然而，这更确切地说对于由DNA构成的核酸是这样的，但对于由RNA形成的核酸并不完全是这样。通过胞吐作用或者在高尔基体中的降解再次将整个复合物快速转运出细胞，从而只有少数核酸到达细胞中。因此，合适的转染系统必须要克服的一个挑战是稳定核酸和将所述核酸从内体释放入胞质溶胶中。关于稳定性，RNA-镜像异构体对于真核细胞的转染具有理想的性质，因为作为对映异构体，他们不被酶裂解。根据本发明使用L-核酸(特别是与本发明的组合物相关地使用)对于该活性物质类型是特别重要的，因为它们的作用机制基于化学计量方法而不是基于催化方法，其中仅仅少量分子的细胞内给予已足以获得想要的效果。就这点而言，本发明满足了迄今未被现有技术的技术满足的需要。用本发明的递送媒介物提供或产生的本发明的转染系统基于形成由核酸和分枝的聚氮丙啶(PEI)组成的微团。核酸的磷酸二酯主链与PEI的游离氮位点相互作用并通过交联而形成由于PEI而具有正电荷的小微团。这些微团通过质膜紧缩成内体而容易地被细胞吸收。这时，PEI緩冲流入的质子，由此许多在内体内部的氯离子导致由于渗透压而引起的区室的膨胀。PEI的这种效应在文献中被描述为质子海绵效应，并最终导致内体的破裂和将镜像异构体释放入胞质溶胶中。(Phar迈Res，22(3):373-80，2005;EurJCellBiol83(3):97-111，2004;GeneTher9(24):1700-7，2002)。以气雾剂的形式施用本发明的组合物在本发明的范围之内。此外，可以使用用于细胞内和细胞核内递送的信号肽来衍生镜像异构体，还可以使用用于器官特异性递送的信号肽来衍生镜像异构体。可将信号肽直接与聚氮丙啶的偶联用于定向定位至器官或在细胞内。在另一个方面，本发明涉及针对腦GA-蛋白的L-核酸，特别是镜像异构体，和更优选RNA-镜像异构体。此处公开的针对HMGA-蛋白的镜像异构体是同样作为本申请基础的知识的特别实例，所述知识为，L-核酸特别是镜像异构体能够越过细胞的磷脂双层膜或细胞质膜并在细胞内结合细胞内受体，就其特异性结合来选择它们。关于HMGA-蛋白和针对HMGA-蛋白的L-核酸的构型，此处关于L-核酸的细胞内用途的公开内容也适用于本发明的本方面(反之亦然)，并且在该点上再次被提及以避免不必要的重复。DNA结合性鳞蛋白的HMG(高迁移率组)-家族作为染色质的非组蛋白组分普遍存在于哺乳动物细胞中(Grosschedl等人1994)。碱性HMG-蛋白再分为三种不同的家族，即HMGB家族(以前的HMG-1/-2)、HMGN家族(以前的HMG-14/-17)和HMGA家族(以前的服G-I/Y/C)。各HMG-家族具有其特征性的功能序列基元"HMG-盒，，(HMGB家族)、"核小体结合结构域，，(HMGN家族)和"AT-钩，，(HMGA家族)。根据目前的认识状况，HMGA家族包括2个基因，iyM7W和别/W么通过可变剪接可由^M7^表达出三种不同的蛋白质(HMGAla[以前的HMG-I]、HMGAlb[以前的HMG-Y]、HMGAlc[以前的HMG-I/R])，而由别/6^只可表达一种蛋白质(HMGA2[以前的HMGI-C])。服GAla、子序列组织它们具有3个强碱性区域("AT-钩")，其结合富含AT的双链DNA的狭小的沟(Reeves&Nissen1990)。与此相反，C-末端包含许多酸性氨基酸。当在溶液中游离时，所述蛋白质不具有稳定的二级结构，并且当它们以与DNA或其他蛋白质的复合物存在时才采取指定的构象(Huth等人1997)。HMGA蛋白属于哺乳动物细胞核中的经最强修饰的蛋白质，并且被磷酸化、乙酰化和甲基化(Reeves&Beckerbauer2001)。HMGA蛋白自身不具有任何转录活性，但却作为所谓的构筑转录因子(architektonischeTranscriptionsfactoren)通过其蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA相互作用来组织核蛋白-DM转录复合物的形成(Wolffe1994)。因此它们调控性地对大量基因的表达产生了激活或抑制性影响。正调控的最突出的例子是HMGA1参与IFN-P的调控(Thanos&Maniatis，1992)。因此，例如在IFN-p启动子的情况下，HMGAlb刺激NF-kB和ATF-2对DNA双螺旋的结合，并且同时以使NF-kB和ATF-2可相互之间和还也许与转录机构的其他组分相互作用的方式来改变DNA结构(Thanos&Maniatis1992，Du等人1993)。与动脉硬化发病机理相关的另一个转录激活效应是由HMGA1诱导的C"W基因调控(Foster等人1998)。CD44是一种细胞表面糖蛋白，并且在内皮损伤后参与平滑肌细胞的迁移和增殖(Jain等人1996，Cuff等人2001)。的转录调控通过c-Fos和c-Jun对启动子中的AP-1结合位点的结合来诱导，并通过HMGA1的结合来增强。在大鼠中的研究已显示，通过CD44的过表达导致平滑肌细胞的增强的募集，并且这对于动脉硬化损伤的形成具有直接影响(Pellacani等人1999;Foster等人1998;2000)。对于定位在染色体带6p21.3中的基因和定位在区域12ql4-15中的i^l^^基因的表达的研究显示，这些基因主要在细胞分化过程中具有活性。因此，在胚胎发育过程中和未分化的细胞中(Chiappetta等人1996)以及在经生长因子刺激的细胞中(Friedman等人1993;Johnson等人1990;0gram等人1995;Holth等人1997)发现这些基因的强表达。在成人的、分化的组织中，HMGA1只在视网膜中强烈地表达，而在其他组织中根本未发现HMGA2，和只以非常低的浓度发现HMGA1(Bussemakers等人1991;Chiappetta等人1996;Rogalla等人1996;Zhou等人1995;Chau等人2000)。在此，在分化的正常组织中再活化HMGA蛋白的表达与脂肪细胞的生长和分化(Zhou等人1995;Anand&Chada2000;Melillo等人2001)、血管损伤后在血管中平滑肌细胞的增殖(Chin等人1999)、炎性反应中的免疫应答(Pellacani等人1999)以及细胞凋亡过程(Diana等人2001;Sgarra等人2003)有关。在此，HMGA1的量依赖于细胞的增殖率而变化(Johnson等人1990)。在胚胎发育过程中，HMGA1的表达集中在外胚层、中胚层或内胚层来源的特定器官中，而服GA2局限在间充质组织中。迄今不存在关于敲除了^M7W的小鼠的表型的信息，很可能是因为该因子的缺乏严重损害了胚胎发育。与此相反，敲除了别/W2的小鼠是矮小的并且特别地具有很少的脂肪组织(Zhou等人1995)，此外对于饮食诱导的肥胖具有抗性(Anand&Chada2000)。最后，在正常小鼠的脂肪组织中未检测到HMGA2和HMGAlb的表达，但所述表达在肥胖或糖尿病小鼠中显著增加(Chada等人2004)，这表明肥胖症和HMGA表达之间的关联。HMGA1的过表达特别影响(Reeves等人2001):细胞周期和生长的调节剂例如cdc25A，中间纤维标记例如1型细胞角蛋白，细胞凋亡调节剂例如TRAR15,癌基因和肿瘤抑制基因例如#^;用于DNA修复和重组的基因例如ZWJ雜J，细胞命运和发育的调节剂例如frizzled-5，受体例如FGFRl,细胞粘附、运动和侵袭基因例如/歪(凝^f^，血管发生调节剂例如FGFR2，侵袭调节剂例如MMP-16，Rho家族的小GTP酶和其调节剂例如RhoC，细胞-细胞相互作用基因例如辨;^者f^"，生长因子和细胞因子例如IL-ll。因此，HMGA1的异常调控可导致基因表达的普遍改变，从而显著地促成了转化和/或转移的表型的形成。HMGA蛋白似乎在间充质肿瘤和上皮肿瘤中起着不同的作用在恶性上皮肿瘤中，脂GA的表达更确切地与癌症发生的较晚期阶段相关，然而良性肿瘤(更确切地说，少见地为转化性间充质肿瘤)已在早期超常增生中表达HMGA。这表明，在不同胚胎来源的组织中HMGA蛋白满足不同的功能，由此还可直接得出本发明的L-核酸在诊断和/或治疗相应疾病的相应用途，这一点还在下文中进行更详细的说明。在动物模型中研究HMGA1在各种不同的人和动物赘生物中的表达。在关于肿瘤发生(Leman等人2003;Ram等人1993)以及瘤形成进展(Bussemakers等人1991;Nestl等人2001;Ram等人1993)的动物才莫型中可以证明HMGA-1的作用。已在下列部位的癌症中证明了##6^7基因的提高的表达前列腺(Bussemaker等人1991;Tamimi等人1996，Leman等人2003;Nestl等人2001)胰腺(Nestl等人2001;Abe等人2000，2002;Tarbe等人2001)甲状腺(Chiappetta等人1998，1995)子宫颈(Bandiera等人1998)胃(Xiang等人1997)乳腺(Holth等人1997;Baldassarre等人2003;Reeves等人2001;Nestl等人2001;Ram等人1993;Dolde等人2002)结肠/直肠(Fedele等人1996;Abe等人1999;Kim等人1999;Chiapetta等人2001)卵巢(Masciullo等人2003)和，进一步在下列中证明了这一点成神经细胞瘤(Giannini等人2000;1999)以及淋巴瘤(Wood等人2000a;b)。在肿瘤发病机理和转移过程中别/W/基因的表达增加和作用的确切原因仍未完全阐明。然而各种研究表明，作为诊断标记的各胖瘤的i^M7^表达强度与其转移潜能相关，从而代表了恶性转化的细胞的特征性标志(Giancotti等人1987)。此外，HMGA1相关性间充质肿瘤(在该良性肿瘤的情况下)的特征在于在染色体朋/6L^-区域6p21.3中的染色体改变。此类异常，迄今尤其在下列中进行了描述子宫平滑肌瘤(Mark等人1988;Ozisik等人1993)月旨肪瘤(Sreekantaiah等人1990)子宫内膜息肉(Fletcher等人1992;DalCin等人1995)和肺的软骨样错构瘤(Fletcher等人1991;Johansson等人1992，1993)。在控制生长和增殖的遗传机制中的异常是癌症发生的主要原因。HMGA蛋白的表达强烈地与肿瘤发展相关，这已在许多文章中得到证明(Giancotti等人1987，1989,1993)。因此，在化学或病毒导致的肿瘤中以及在自发发生的肿瘤中发现显著的HMGA2表达，然而在非转化细胞或健康细胞中未检测到该蛋白质(Giancotti等人1989)。与此相一致，用致癌逆转录病毒感染的细胞缺乏各种关于转化的表型标记，在所述细胞中HMGA2表达的合成被特异地阻断(Berlingieri等人1995)。已在小鼠模型中明确了HMGA蛋白在正常以及病理性生长中的至关重要的作用HMGA2敲除小鼠显示出矮小生长，即，这些动物的大小为野生型小鼠的大约60%。然而，这些侏儒小鼠对化学诱导的皮肤肿瘤具有高度的抵抗能力。在近几年中，借助于细胞遗传学研究，对于大量的间充质来源的良性肿瘤(其是人中最大一组的良性赘生物)已发现涉及朋^^基因的染色体区域12ql4-15的结构异常。尽管存在大量的异常(Schoenmakers等人1995;Kottickal等人1998;Klotzbtichel等人1999)，然而改变的形式总是具有共同特征它们保持所有三个DNA结合结构域，但同时丢失酸性C-末端结构域以及在RNA水平上丟失3'UTR的信息。对于许多(大部分为良性的)间充质HMGA相关性肿瘤，已发现此类改变子宫平滑肌瘤，妇女中最常见的下腹部肿瘤，并且是在美国每年超过200，000例子宫切除术的适应症(Heim等人1988;Turc-Carel等人1986;Vanni等人1988)脂肪瘤(Heim等人1988;Turc-Carel等人1986;Mandahl等人1987;Sreekantaiah等人1991;Beige等人1992)子宫内膜息肉(Walter等人1989;Vanni等人1993;DalCin等人1995)肺的软骨样错构瘤(Fletcher等人1991，1995;DalCin等人1993)头唾液腺的多形性腺瘤(Mark等人1980，1986;Bullerdiek等人1987)血管外皮细胞瘤(Mandahl等人1993)软骨瘤(Mandahl等人1989;Bridge等人1992)乳腺的良性肿瘤(Birdsal等人1992;Rohen等人1995;Staats等人1996)侵袭性血管粘液瘤(Kazmierczak等人1995)弥漫性星形细胞瘤破骨细胞瘤(Nuguera等人1989)。癌症患者的死亡率和发病率的主要原因是在体内原发性赘生物的转移扩散。转移并不是简单的过程，因为散布的赘生性细胞成功定殖至远距离的器官必须通过许多阶段。赘生性细胞必须从原发性赘生物中释放，进入血流，在远距离的位点再次渗出，并最终在相应的器官的实质内再次增殖。许多表达蛋白酶、粘附分子、运动因子和血管生成因子的基因参与这种高度复杂的转移级联反应的各个阶段。这些基因中哪一个基因关于转移最终具有决定性仍然未知。然而，##6^7基因(作为控制该过程的最重要的因子之一)对此是可能的候选者。i5M7W的基因产物影响许多对于成功的转移来说重要的基因的转录。例如，已显示，其他转移相关性基因在HMGA1表达受到抑制时以减少的水平表达它们本身(Battista1998;Vallone1997)。因此，HMGA1是感兴趣的治疗性靼分子。因此，HMGA1的阻断原则上适合用于控制癌症和预防其转移扩散(Evans2004;Sgarra2004)。因而，例如通过在癌细胞中使用针对HMGA转录物的反义RNA，可在体外减少细胞增殖或甚至^f吏所述细胞经历凋亡(Masciullo2003;Scala2000;Chau2003)。在动物模型中显示，通过基因疗法(针对HMGA转录物的反义RNA的腺病毒表达)显著地减少了各种胰腺癌异种移植物的生长(Trapasso等人2004)。为了确定将从更具攻击性的癌症疗法中获益的患者，可将HMGA1进一步用作预后诊断标记。在恶性转化的程度和表达的HMGA1的量之间存在密切相关性。反过来这可与许多人类癌症类型例如前列腺癌(Tamimi1996;Bussemakers1991)和结肠直肠癌(Abe1999)或成神经细胞瘤(Giannini2000)中的较差的预后有关联。通过许多病毒以及通过宿主细胞提供的用于病毒基因表达或作为辅因子的控制因子来使用HMGA蛋白，尤其是通过下列病毒人乳多空病毒JC(Leger等人l"5)EB病毒(Schaefer等人1997)单纯疱渗病毒(Panagiotidis1999;French等人1996)HIV-1病毒(Henderson等人2000)。特别地，HMGA蛋白在宿主细胞中与许多病毒基因的转录调控相关。其实例是人乳多空病毒JC的早期和晚期表达的基因的表达调控(Leger等人1995)、EB病毒(EBV)的EBNA1(EB病毒核抗原1)基因的调控(所迷基因共同负责控制病毒的潜伏期)(Schaefer等人1997)、单纯性疱渗-1(HSV-1)的IE-3(即时早期)基因(所述基因编码很早表达的蛋白质ICP4)的调控(Panagiotidis等人1999)、HSV-1的在潜伏期具有活性的启动子2的调控(French等人1996)和人HIV-1病毒的LTR(长末端重复)-启动子的调控(Henderson等人2000)。在病毒疾病的情况下，在宿主细胞方面对于HMGA的需要不是只限于病毒基因的调控。HMGA1还似乎在将HIV-1病毒、莫洛尼鼠白血病病毒(MoMuLv)和肉瘤性禽流感病毒(ASV)的病毒DNA整合入人基因组中作为构筑辅因子(architektonischerKofactor)起着决定性的作用，从而看起来为抗病毒疗法的感兴趣的治疗手段(VanMaele等人2006，Li等人1998，Hindmarsh等人1999)。因此，HMGA蛋白的抑制剂也适合用于治疗和诊断病毒感染(Reeves&Beckerbauer2002)。由于前面证明了HMGA蛋白参与各种疾病和它们适合作为诊断标记，因而针对这些蛋白质的L-核酸特别是镜像异构体可用于预防、治疗和诊断上述疾病。在此，特别优选的镜像异构体是此处描述的镜像异构体。关于这一点，本领域技术人员会认识到，尽管已产生了针对特定的HMGA蛋白的个别镜像异构体，但由于实施例2中所描述的结构域方法(Domanen-Ansatzes)，这些镜像异构体也允许与其他HMGA蛋白交叉反应，这可从图2中所描绘的比对中看出。此外，本领域技术人员会认识到，本发明的核酸具有一系列定义一类镜像异构体的结构基序，所述镜像异构体结合作为细胞内受体的HMGA蛋白。在实施例1中更详细地说明了各种结构基序。本发明的核酸在优选实施方案中还包括与此处具体公开的序列基本上同源的那些核酸。术语"基本上同源的"在此应当优选地理解为是指同源性为至少75%，优选85%，更优选90%，和最优选超过95、96、97、98或99%。本发明的核酸这一术语应当进一步还包括包含如此处公开的核酸序列的那些核酸或其部分，优选地在核酸或其所述部分参与对HMGA蛋白的结合这一范围内。这样的核酸可例如通过缩短或截短从此处公开的核酸而衍生出来。缩短可涉及核酸的一个或两个末端，如此处所公开。缩短也可涉及核苷酸的内部序列，即可涉及5'和3'末端核苷酸之间的核苷酸。此外，术语"缩短，，也应当涉及从此处乂>开的核酸序列中删除少至一个单个核苷酸。缩短还可涉及本发明核酸的超过一个的区域，其中这些区域中的每一个区域可以小至一个核苷酸长。此外，本发明的核酸可以是D-核酸或L-核酸。优选地，本发明的核酸是L-核酸。此外，核酸的一个或多个部分可能以D-核酸的形式存在，或核酸的至少一个或多个部分可能是L-核酸。术语核酸的"部分"表示小至一个核苷酸。这样的核酸在此处通常分别称为D-核酸和L-核酸。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的核酸由L-核苷酸组成并且包含至少一个D-核苷酸。优选地，这样的D-核苷酸被固定至与定义本发明核酸的区域不同的部分，和优选地被固定至其那些部分，通过所述部分进行与核酸的其他部分的相互作用。优选地，这样的D-核苷酸被固定至各区域或本发明的各核酸的末端。在一个优选的实施方案中，这样的D-核苷酸可用作间隔子或连接体，其优选地将修饰例如PEG和HES结合至本发明的核苷酸。在本发明的范围内，在一个实施方案中，本发明的核酸还包括为更长的核酸的一部分的那些核酸，其中这些更长的核酸可包含几个部分，其中至少一个部分是本发明的核酸或其部分。这些更长的核酸的其他部分可以是D-核酸或L-核酸。任何組合可以与本发明联合使用，和为了例如此处对于本发明的核酸所公开的目的或用途。更长的核酸的该其他部分或这些其他部分可具有与结合特别是与HMGA蛋白的结合不同的功能。可能的功能在于，例如为了固定、交联、检测、扩增或修饰或者分子量增加而允许与其他分子相互作用。特别是在这点上，如此处使用的，由L-核苷酸组成的核酸优选地完全由L-核苷酸组成。相应地，特别地，如此处使用的，由D-核苷酸组成的核酸优选地完全由D-核苷酸组成。不管本发明的核酸是由D-核苷酸、L-核苷酸组成还是由两者的组合(其中所述组合是例如由至少一个L-核苷酸和至少一个D-核苷酸组成的区域的随机组合或确定的序列)组成，所述核酸都可由一个或多个脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸和其组合组成。在进一步的方面，本发明涉及由至少一种本发明的核酸与一种或多种其他核苷酸组合组成的药物组合物，其中所述其他核酸优选地结合不同于HMGA蛋白的靶分子或产生与本发明的核酸不同的功能。因为几个原因，将本发明的核酸构建为L-核酸是有利的。L-核酸是天然发生的核酸的对映异构体。然而D-核酸在水溶液中特别是在生物系统和生物样品中不是非常稳定的，这是因为核酸酶的广泛存在。天然出现的核酸酶，特别是来自动物细胞的核酸酶，不能降解L-核酸。因为该原因，L-核酸在包括人体和动物体的这样的系统中的生物半衰期显著增加。由于缺乏L-核酸的降解性，没有产生核酸酶降解产物，从而没有观察到由此所得的副作用。该方面事实上将L-核酸与用于治疗疾病和/或病症的所有其他化合物区分开，HMGA的存在或其具有原因关系的牵连包括通过与Watson-Crick碱基配对不同的机制特异性地结合靶分子的L-核酸，或者部分或完全由L-核苷酸组成的适体，特别地其中参与该适体与乾分子结合的适体的那些部分称为镜像异构体。无论本发明的核酸是以D-核酸、L-核酸还是以D-L-核酸的形式存在，以及无论它们是DM还是RM，本发明的核酸可以以单链或双链核酸的形式存在，这也在本发明的范围之内。通常，本发明的核酸是单链核酸，其可以具有由于一级序列而确定的二级结构，从而还可以形成三级结构。然而，在相互之间互补或部分互补的两条链相互杂交这一意义上，本发明的核酸也可以是双链的。这为核酸提供了稳定性，如果核酸以天然发生的D-形式而不是L-形式存时，这是特别有利的。可修饰本发明的核酸。此类修饰可涉及核酸的单个核苷酸并且在现有技术中是熟知的。这样的修饰的实例尤其描述于下列文献中VenkatesanN.等人(2003)CurrMedChem.Oct;10(19):1973-91;Kusser，W.(2000)JBiotechnol，74:27-38;Aurup，H.等人(1994)细7e/cJc油i"，22，20-4;C翻ins，L丄等人，(1995)肠/e/cJc/"Wes，23，2019-24;Eaton，B.E.等人(1995)5/o/，2，633-8;Green，L.S.等人，(1995)C/e/zA/o/，2，683-95;Kawasaki,A.M.等人，(1993)/淑C一36，831-41;Lesnik，E.A.等人，(1993)A/oc細/"iT，32，7832-8;Miller,U.等人，(1993)/脚y风469;213-43。这样的修饰示例性地可以是在该核酸中包含的单个核苷酸的H原子、F原子或0-CH3基团或2'位置上的冊2基团。此外，本发明的核酸可包含至少一个LNA-核苷酸。在一个实施方案中，本发明的核酸由LNA-核苷酸组成，优选地完全由LNA-核苷酸组成。在一个实施方案中，本发明的核酸可以是多部分核酸。此处所用的，多部分核酸是由至少两个核酸链组成的核酸。这些至少两个核酸链形成了功能单元，其中所述功能单元是靶分子的配体。所述至少两个核酸链可从本发明的核酸之一衍生，这通过切割核酸从以产生两条链，或者通过合成相应于本发明核酸即总核酸的第一部分的核酸和相应于所述总核酸的第二部分的另一个核酸。要认识到，可使用切割和合成来产生多部分核酸，在所述多部分核酸中可存在多于上面示例性地描述的两条链。换句话说，所述至少两条核酸链优选地与相互互补和相互杂交的两条链不同，尽管互补性可以以某种程度存在于不同的核酸部分之间。本发明已确定，本发明的核酸具有非常有利的L-值范围或解离值范围，从而具有非常有利的结合常数。确定结合常数的一个实例是使用平衡给合测定法，在实施例1中描述了该测定法。本发明的核酸的K。-值优选地小于1pM。大约1nM的K。-值应当对于核酸与靶的非特异性结合来说是特征性的。如本领域技术人员将认识到的，一组化合物例如本发明的核酸的Kf值可在一定范围内变化。上述大约1nM的KD是K。-值的优选的上限值。结合靶分子的核酸的K。的优选下限值可以是大约pM或更低。在本发明的范围之内的是，结合HMGA的单个核酸的K。-值优选地在该范围内。可通过选择该范围内的第一个数和该范围内的第二个数来选择出优选的范围。优选的上限值为0.25nM、0.1jaM，优选的下限值为100nM、10nM、1nM和0.05nM。优选地，本发明的核酸在37X:下在溶液中以解离常数KD<20nM结合HMGAlb，如实施例2中所描述的。本发明的核酸可以具有任意长度，只要它们仍然能够结合靶分子。在现有技术中承认，本发明的核酸的特定长度是优选的。通常，长度在15和120个核苷酸之间。本领域技术人员会进一步认识到，15和120之间的任何整数是本发明核酸的优选的可能的长度。本发明核酸的长度的优选范围是大约20至100个核苷酸，大约20至80个核苷酸，大约20至60个核普酸，大约20至50个核苷酸和大约30至50个核苷酸的长度。在一个实施方案中，本发明的核酸以经修饰的形式存在。特别优选的修饰形式是PEG化。这涉及通过与聚乙二醇(PEG)或其他基团偶联来修饰本发明的核酸。由于本发明的核酸的高度稳定性，特别是在其中这些核酸以L-核酸的形式存在的实施方案中，因而可能直接给予本发明的核酸以治疗需要这样的治疗的患者。优选地，将本发明的核酸配制为用于局部或全身性施用的生理溶液。除了将本发明的核酸直接用于治疗、预防和诊断此处描述的疾病外，这些核酸还可单独地或与药物组合物中的其他物质相组合地存在或使用。因此本发明的药物组合物包含至少一种本发明的核酸和优选地药学上可接受的粘合剂。这样的粘合剂可以是任何已知的或本领域中已知的粘合剂。特别地，这样的粘合剂是如关于药物的制备所描述的任何粘合剂，如此处公开的。在一个进一步实施方案中，药物组合物包含另一种药物活性剂。在本发明的范围内的是，此处描述的药物是药物组合物，如此处描迷的。优选地所述药物组合物用于静脉内施用。然而，肌内、腹膜内或皮下施用此类药物组合物也在本发明的范围内。其他施用途径是口服或鼻内施用，其中侵袭性最低但同时保持药物组合物和药物活性剂的功效的施用形式是优选的。优选地，本发明的核酸就这样或与本发明的药物组合物相联合地包含或溶解在药学上可接受的溶剂中。此类溶剂特别地是选自水、生理盐水、PBS或葡萄糖溶液特别是5n/fl葡萄糖溶液的溶剂。这样的载体可以是例如水、緩沖液、PBS、葡萄糖溶液优选地5。/。的葡萄糖溶液(等渗的)、淀粉、糖类、明胶或任何其他可接受的载体物质。此类载体通常是本领域技术人员已知的。在本发明的范围内的是，药物组合物在其各种实施方案中包含至少一种本发明的核酸，包括但不限于作为缀合物的核酸，如此处描述的。在进一步的实施方案中，所述药物包含其他药物活性剂。这样的其他药物活性剂是例如蛋白酶抑制剂、增殖抑制剂和血管发生抑制剂和/或具有细胞生长抑制效应的药剂。备选地或此外，这样的其他药物活性剂是本发明的其他核酸。备选地，所述药物包含至少一种或多种核酸，所述核酸结合不同于HMGA的靶分子或具有与本发明核酸不同的功能。本发明的药物组合物可用于治疗、诊断和/或预防此处所描述的疾病或病症中的每一种疾病。在其他方面，本发明涉及用于治疗需要此类治疗的活生物的方法，其中所述方法包括施用药物学活性量的至少一种本发明的核酸。在一个实施方案中，所述活生物遭受疾病，或其存在患此类疾病的风险，其中所述疾病是此处公开的疾病中的任一种，特别是相关于本发明核酸之一用于制备药物的用途而描述的疾病。尽管从上面举例说明的HMGA蛋白在各种疾病和病状中的参与已得出本发明的核酸的用途，但为了举例说明，在下文中进一步讨论该方面。特别地，HMGA蛋白及其基因逐渐地被与瘤形成疾病的诊断和预后相联系和被建议作为潜在的生物标记。在健康组织中，如完全可检测的话，HMGAla/b蛋白的表达水平非常低。提高的HMGAla/b蛋白表达对于许多肿瘤和各种不同癌症疾病的转移的表型来说是特征性的(Sarhadi等人2006，Balcercak等人2005，Briese等人2006，Chang等人2005，Peters等人2005，Sato等人2005，Chiappetta等人2004，Li等人2004，Chuma等人2004，Donato等人2004，Czyz等人2004，Kettunen等人2004，Lee等人2004，Chen等人2004，Abe等人2003，Blacerczak等人2003，Flohr等人2003，Masciullo等人2003，Nam等人2003，Pierantoni等人2003)。高HMGA蛋白表达与不良的预后和转移的出现显著相关。活组织检查中HMGAla/b的表达水平和其组织学特征的检测是瘤形成疾病特别是上文中讨论的疾病和病状的早期识别、预后和鉴定的诊断方法。此外，在文献中描述了HMGAl蛋白和动脉硬化斑之间的关联(Schlueter等人2005)。HMGAl调控CD44,其为关于斑形成的主要乾基因之一。在这点上发现，与周围的组织相比，所涉及的区域例如新内膜、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和新血管具有强的HMGAl的表达。因此，HMGAl似乎是在斑形成中的介体之一，从而为用于诊断目的靶分子。此处描述的结合HMGAla/b的L-核酸特别是镜像异构体，可在本领域技术人员已知的方法的范围之内与抗体相似地使用。迄今只有非常少的抗HMGAl的特异性(区分性)和亲和性抗体被鉴定和可商购获得。这似乎是由于HMGAl不存在二级结构而造成的，所述鹿GAl不是抗体产生中MHC复合物的合适的靶。在该背景下，在这点上，令人吃惊地发现，生物素化的结合HMGAla/b的镜像异构体5'-bio-N0X-A50在Western印迹法中于癌细胞系中作为单个条带识别HMGAla/b。此外，如实施例2中所描述的，可检测出重组表达的HMGAlb蛋白。例如通过用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的抗生物素抗体来检测生物素化的镜像异构体。进一步的方法是HMGAla/b的体内诊断，其中可使用本发明的核酸。肿瘤和转移灶通常被包埋在释放HMGAla/b至周围组织中的坏死肿瘤细胞中。细胞外HMGAla/b的检测是诊断包埋在健康组织中的肿瘤和转移灶的一个方法。如此处优选地使用的，诊断剂或诊断试剂或诊断药剂能够直接或间接地检测HMGA蛋白，优选地如此处描述的HMGAla/b，和优选地如此处与各种病症和疾病相关描述的HMGAla/b。所述诊断剂适合用于检测和/或搜寻此处描述的任何疾病和病状。通过本发明的核酸与HMGAla/b的结合可能进行这样的检测。可直接或间接地检测这样的结合。相应的方法和试剂对于本领域技术人员来说是熟知的。除其他以外，本发明的核酸可包含标记，这允许检测本发明的核酸，优选地结合至或可结合至HMGA蛋白(优选地HGMAla/b)的核酸。这样的标记优选地选自放射性标记、酶促标记和荧光标记。原则上可以调整所有开发用于抗体的已知测试以适用于本发明的核酸，其中用结合靶分子的核酸替代结合靶分子的抗体。在使用未标记的结合靶分子的抗体的抗体测试中，优选地使用二抗来进行检测，所述二抗已用放射性标记、酶促标记或荧光标记进行了修饰，并且在其Fc片段处结合至结合靶分子的抗体。在核酸(优选地本发明的核酸)的情况下，核酸用这样的标记进行修饰，其中这样的标记优选地选自生物素、CY-3和CY-5，并且这样的标记通过针对此类标记的抗体例如抗生物素抗体、抗CY-3抗体或抗CY-5抗体来检测，或者在标记是生物素的情况下，通过天然结合生物素的链霉抗生物素蛋白或抗生物素蛋白来检测所述标记。再次地，这样的抗体、链霉抗生物蛋白或抗生物素蛋白优选地与二抗类似地用相应标记例如放射性标记、酶促标记或荧光标记来进行修饰。在其他实施方案中，通过第二检测试剂来检测或分析本发明的核酸，其中所述检测试剂是分子信标。分子信标技术对于本领域技术人员来说是已知的。简而言之，这些分子信标是核酸探针，所述核酸探针为待检测的核酸样品的反向互补物，并因此当需要检测核酸样品时与待检测的核酸样品的部分杂交。在结合核酸样品后，分子信标上的焚光基团相互分离，这导致荧光信号的改变，优选地强度的改变。该改变与存在的核酸样品的量相关。在本发明的范围之内的是，本发明的核酸可在各种此处公开的方面的范围之内相应地用作L-核酸。本发明的核酸还可用作用于药物学活性物质的设计(药物设计)的起始材料。原则上对此存在两种可能的方法。一个方法在于筛选化合物文库，其中此类化合物文库优选地是低分子量化合物(低或小分子)的文库。此类文库对于本领域技术人员来说是已知的。在一个实施方案中，所述筛选是高通量筛选。优选地，所述高通量筛选是快速、有效的，并且在基于靶分子的测定法中作为活性物质的试错评估(Versuch-und-Fehler-Evaluation)来进行。备选地，根据本发明，可将核酸用于活性物质的合理设计。优选地，活性物质的合理设计是药物学活性物质候选物的设计。从靶分子的三维结构(所述三维结构通常通过诸如X射线结构分析或核磁共振光镨法(NMR)的方法来确定)开始，使用计算机程序来搜索包含大量不同化学化合物的结构的数据库。在此通过计算机进行选择。另外在实验室中对所选择的化合物进行测试。在此，活性物质的合理设计可将本发明的任何核酸用作其起始点，并且包括与本发明核酸的结构相似的或者与介导与HMG蛋白结合的本发明核酸的结构的该部分相同的结构，特别是三维结构。在任何情况下，这样的结构均显示出与本发明的核酸相同的或至少相似的结合行为。在进一步的步骤中或作为备选步骤，在活性物质的合理设计中，优选地通过化学基团来模仿结合HMG蛋白的核酸的那些部分的三维结构，所述化学基团优选地与核苷酸和核酸不同。通过该模仿(也称为模拟)，可构建与用作活性物质合理设计的起始材料的核酸不同的化合物。这样的化合物或活性物质优选地是小分子或肽。在使用本领域技术人员已知的竟争测试来筛选化合物文库的情况下，可发现合适的HMG类似物、HMG激动剂和HMG拮抗剂。可如下设计这些竟争测定法。将本发明的核酸，优选地镜像异构体，即结合靶分子的L-核酸，优选地偶联至固相。为了鉴定HMG类似物，将经标记的HMG蛋白加入该测试系统。备选地，还可将HMG蛋白偶联至固相，和可对本发明的核酸进行标记。潜在的类似物或潜在的激动剂或拮抗剂将与结合镜像异构体的HMG分子竟争，这导致从相应的标记接受到的信号减少。激动剂或拮抗剂的筛选可包括使用本领域技术人员已知的细胞培养测试系统。在进一步的方面，本发明的核酸由于它们对HMG蛋白的特征性结合行为而可用于靶(靶分子)的验证。为了研究HMG蛋白的功能，可在离体器官模型中使用本发明的核酸。原则上，存在其中可测试HMG激动剂/拮抗剂的离体模型。本发明的试剂盒可包含至少一种或多种本发明的核酸。此外，试剂盒可包含至少一种或多种正或负对照。可例如将针对其来筛选本发明核酸或本发明核酸与之结合的HMG蛋白用作正对照，优选地以液体形式。除其他以外，可将在其生物物理性质方面的行为与HMG蛋白相似但不被本发明的核酸识别的肽用作负对照，或可将具有相同氨基酸组成但序列与HMG蛋白不同的肽用作负对照。此外，试剂盒可包含一种或多种緩沖液。在试剂盒中，不同的组分可以以无水或冷冻干燥的形式存在，或溶解于液体中。试剂盒可包含一个或多个容器，所述容器反过来可包含试剂盒的一种或多种组分。优选地，容器包含反应批料(Reaktionsansatze)，如对于使用试剂盒的一种或多种组分进行单次实验所需的反应批料。要认识到，除非另外指出，此处列出的序列以5'-3'方向给出。进一步地要认识到，术语"两区段相互之间杂交"在此处被理解为是指，所述区段可以在体外基于普通的碱基配对规则进行杂交，或者所述区段在使用条件下杂交或可杂交，但不必需在使用条件下相互之间杂交或以杂交的形式存在。不同的SEQ.ID.、此处公开的核酸的化学构造和此处使用的靶分子HMGAla/lb、真正的序列和内部参照概括于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>在本发明的范围内的是，如果没有明确地给出本发明核酸的单个区段的序列，可按照此处公开的技术教导自由地选择这些序列，即可和/或能够形成此处描述的结构特别是二级结构。此外，在本发明的优选实施方案的范围内的是，当在被称为RNA序列的序列中T代替U的情况下，那么T将表示U。借助于下列附图和实施例进一步解释本发明，从所述附图和实施例中可获得其他特征、实施方案和优点。附图如下图1A显示了通过针对D-21AS-HMGAla/b的体外选择产生的、结合21AS-HMGAla/b-结构域的适体。图1B描绘了通过针对D-21AS-HMGAla/b的体外选择产生的、结合21AS-HMGAla/b-结构域的适体的经鉴定的重复出现的序列区域。图2是HMGAla/b和HMGA2的序列比较。图3是结合HMGAla/b的适体NOX-f的缩短。图4显示了缩短的结合HMGAla/b的适体NOX-f的结合特性。图5显示了用于在多孔平板测定法中测量HMGA对双链天然靶DNA的结合的竟争测定法；镜像异构体的结合竟争重组HMGAlb对生物素化的dsDNA(AT-钩基序)的结合。经由将底物转化成荧光信号的镍-HRP，通过His标签来进行结合的HMGAlb的检测。图6显示了在竟争性多孔平板测定法中镜像异构体NOX-A和镜像异构体NOX-f(48nt;33nt)的比较；在所述平板测定法中，镜像异构体NOX-A以及镜像异构体NOX-f和其缩短的变体镜像异构体NOX-f33在低nM范围内阻止重组HMGAlb与其天然出现的结合伙伴的结合。图7显示了在竟争性多孔平板测定法中偶联有2kDa-PEG的镜像异构体NOX-A以及无功能对照镜像异构体的活性；PEG化的镜像异构体NOX-A竟争重组HMGAlb对dsDNA的AT-钩基序的结合，IC50为15nM;NOX-A的反向对照镜像异构体在高镜像异构体浓度下显示出与HMGAlb的非特异性相互作用。图8显示了Western印迹；通过生物素化的镜像异构体来检测固定的服GAlb;重組HMGAlb在电泳场中以20kDa大小的蛋白迁移，并且在低浓度(3nM)下可被生物素化的镜像异构体(此处例如为NOX-A)识别；反向对照镜像异构体不能识别HGMGAlb。图9显示了在竟争性多孔平板测定法中游离的和PEG化的镜像异构体NOX-A的活性。图IO显示了在"RiboGreen排除测定法(RiboGreenexclusionassay)"中PEG化的镜像异构体包装在微团中的研究。图ll显示了在"RiboGreen排除测定法"中PEI-镜像异构体-微团的稳定性。图12显示了包装在PEI-微团中的镜像异构体的有效吸收，更准确地是"棵露的"镜像异构体与包装在微团中的镜像异构体例如镜像异构体NOX-A-3'PEG2kDa的转染的比较；已用镜像异构体-微团转染的细胞，与只用纯的镜像异构体进行温育的细胞相比，在更低的照相机灵敏度(照相机增益)下在胞质溶胶中显示出更强的荧光；对于两种转染方法，效率都>95%。图13显示了镜像异构体从内体区室中的释放；与纯的镜像异构体相比，镜像异构体-微团显示出显著更高的荧光；镜像异构体-微团显示出点状、核周以及细胞质的分布模式；点状分布表明在内体区室中的定位；胞质溶胶中和质膜上的弥散性分布表示从内体中释放的镜像异构体。图14是使用"棵露的"镜像异构体的增殖测定法；在细胞培养基中2天后在高镜像异构体浓度下MCF-7细胞增殖的剂量依赖性抑制(通过刃天青定量)。图15显示了在用经PEI包装的N0X-A-2kDaPEG处理后，H1299细胞("非小细胞肺癌")的增殖；在存在以PEI-镜像异构体-微团(N/P2.5)的形式施用的1pM镜像异构体的情况下，H-1299细胞的增殖被抑制；与对照镜像异构体相比，NOX-A显示出轻微的增殖抑制。图16显示了通过定量RT-PCR检测的对于HMGAla/b-诱导的cdc25a基因表达的抑制；借助于RT-PCR测定在H-1299细胞中cdc25amRM表达被lNOX-A镜像异构体-微团(N/P2.5)特异性抑制。图17显示了镜像异构体NOX-A对于cdc25amRNA表达的剂量依赖性抑制；借助于RT-PCR来定量H1299细胞中cdc25amRNA表达的剂量依赖性抑制；NOX-A镜像异构体-微团(N/P2.5)从250nM开始显示出cdc25amRNA表达的特异性抑制；在浓度>4inM时，发现对照镜像异构体的非特异性效应，以及在浓度>10pM时聚氮丙啶(PEI)的毒性效应(数据未显示)。图18显示了在棵鼠中的异种移植物模型之中肺瘤生长被镜像异构体NOX-A抑制；通过2mg/kg镜像异构体-微团(N/P2.5)抑制了在皮下注射PSN-1细胞后的肿瘤生长。镜像异构体NOX-A显示出肿瘤生长的显著减少。图19显示了来自异种移植物实验的数据的统计学分析；通过2mg/kg镜像异构体-微团(N/P2.5)抑制了在皮下注射PSN-1细胞后的肿瘤生长；终点分析，并描绘为盒和须图(Box-and-Whiskerplot)。NOX-A导致肿瘤生长的高度显著的减小(p=0.0098，与PBS相比，和p=0.022，与反向对照镜像异构体相比)。图20显示了在异种移植物实验中镜像异构体NOX-A的组织分布；镜像异构体NOX-A在血浆和组织中的分布的定量分析；与其他组织和血浆相比，在肿瘤组织中可检测到高浓度的镜像异构体NOX-A。图21显示了在异种移植物实验中，在最后一次注射后24和96小时，包装在微团中的和未包装的镜像异构体的组织分布；无功能镜像异构体在血浆和组织中的分布的定量分析；与其他组织和血浆相比，在包装在微团中的镜像异构体的情况下，在24小时和96小时后，在奸瘤组织中可检测到显著升高的镜像异构体浓度。图22显示了在异种移植物实验中，在最后一次注射后24和96小时，无功能镜像异构体在血浆和肿瘤中的分布的定量分析；与未包装的镜像异构体相比，在包装在微团中的镜像异构体的情况下，在24小时和96小时后，在肿瘤组织中可检测到显著升高的镜像异构体浓度。实施例1:结合HMGAla/b的镜像异构体1.1结合HMGAla/b的序列通过在体外针对d-1AS-HMGAla/b进行篩选，然后进行缩短步骤，来产生结合HMGAla/b的RNA-镜像异构体。产生的结合21AS-HMGAla/b结构域的适体显示于图1A中。1.1.1对于适体水平的分级借助于标准的亚磷酰胺合成将不同的克隆(参见图1A)制备为适体(d-RNA)，并通过磷酸化在5'末端对其进行放射性标记(参见下面)。然后借助于平衡结合测定法在两种d-bio-21aaHMGAla/b的浓度下就其亲和力和活性来分析克隆。通过磷酸化进行的放射性标记:<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>反应在37"C下进行1小时，然后通过加热(在65C下IO分钟)来终止反应。通过分析型聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)将放射性核苷酸与经标记的寡核苷酸分离(参见下文)。然后，使用乙酸铵进行"粉碎和浸泡(Crush-and-Soak)"-凝胶洗脱，并用乙醇进行沉淀(参见下文)。通过沉淀物的放射性强度(在沉淀后)，与切出的条带的放射性强度相比，来估计纯化的RNA的量。聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)为了寡核苷酸的预备型纯化，将用于变性PAGE的1/2至2体积浓缩的样品緩冲液加入反应批料中。此外，当需要时准备大小标准(各250pmole)，并将其吸收入样品緩沖液中。在下使批料变性5分钟，然后在冰上冷却。通过在40-50W的情况下施加最大60GV的电压来预热(大约1小时)制备型的、变性的7%或10。/。PAA-凝胶(200x200xl.5mm)。在用lxTBE漂洗上样孔后，施加样品。在完成分离(在50W下50分钟)后，将凝胶置于由透明膜保护的发荧光的薄层层析板上(染料60F254)。借助于UV光(254nm)，可以将条带显现为阴影("UV遮蔽(UV-Shadowing)")，并用解剖刀切出。然后进行使用乙酸铵的"粉碎和浸泡"-凝胶洗脱。"粉碎和浸泡"-凝胶洗脱为了从PAA-凝胶中洗脱寡核苷酸，在研碎切下的PPA-凝胶条带后，使用吸管尖或刮勺加入500pl乙酸铵(2M)。在热振荡器(Thermoshttttler)(1000rpm)中在68C下进行"粉碎和浸泡"-洗脱2x1.5小时。通过在台式离心机(16,100xg)中使用"Ultrafree-MC，，小柱(Millipore/Amicon，Schwalbach，Germany)将上清液与凝胶残渣分离。然后通过乙醇沉淀来除去如此洗脱的RNA的盐分。乙醇沉淀为了进行乙醇沉淀，将1-2pl糖原用作沉淀辅助剂。在加入2.5体积的无水乙醇和进行涡旋振荡后，在-8or;下沉淀寡核苷酸30分钟，并在4匸下以16，100xg离心30分钟。用70%乙醇洗涤沉淀一次，并在4X:下以16，100xg离心5分钟。平衡结合测定中结合等温线的记录将各2pmole的5'-放射性标记的适体混合在由Bachem(WeilamRhein，Germany)制备的生物素-D-HMGAla/b-21聚体(EPSEVPTPKRPRGRPKGSKNK[Seq.ID.17];参见图2)中。将浓度范围为1-3000nM(或者对于使用300nM和30nM或100nM和10nM的肽的两点测量)的溶液在选择緩沖液(10mMTrisHC1pH7.4，5mMKCl，0.8mMMgCl2，0.1%Tween)中在37匸下温育1小时。不含生物素化的D-HMGAla/b-21聚体的溶液用作背景对照。然后，在37T下在30分钟内用10pl链霉抗生物素蛋白UltraLink凝胶固定肽和复合物。测定悬浮液的放射性强度。取出上清液。然后用100jil选择緩冲液洗涤基质一次，然后用选择緩冲液补足。通过测量放射性强度，对于每种肽浓度，确定复合物中与生物素-D-HMGAla/b-n聚体一起存在的适体份额。通过图的绘制和拟合(GraFit，版本4.0.10，ErithacusSoftware)可确定活性物质种类的解离常数和活性分子的份额。结果对于所有作为适体(D-RM)合成的克隆，在平衡结合测定法中确定了与HMGAla/b的21个氨基酸长的D-片段(生物素-D-HMGAla/b-21聚体)的结合的解离常数为8-22nM(图1A)。1.1.2在实例132-B3中的缩短所有选择的候选物展示出重复出现的序列基序GGGCG或GGGUG或GGGAG，其在5'-末端和3'-末端通过螺旋/茎基序得到稳定(图3)。根据Zuker(NucleicAcidsRes.2003Jul1;31(13):3406-15)，RNA适体的可能的结构和折叠的分析显示，预先确定的茎/螺旋结构在有一些中延长(132-C3、132-B3、132-C4、132-E2、132-A2、132-H1、132-F1、122-G2、122-E2,参见图1A)。该茎-螺旋结构是进一步缩短这些候选物的基础。通过就与HMGAla/b片段的结合对合成的D-RM进行折叠分析并随后进行缺失分析来鉴定和稳定最小结合基序，从而进行候选物的所述进一步缩短。通过平衡结合测定法来确定这些结合特性。图3示例性地显示了，在候选物NOX-f(132-B3)中，在稳定的茎结构的基础上缩短适体，所述茎结构可在候选物132-C3、132-B3、132-C4、132-E2、132-A2、132-H1、132-F1、122-G2、122-E2中以增长的形式找到(参见图1A)。缩短至32个核苷酸长的并具有6个核苷酸长的茎的NOX-f的适体变体(NOX-f32nt)不导致与21aaHMGAla/b片段的结合特性的任何损失(图3和4)。5'-位的茎的第3个位置上的腺苷的人工插入导致理论上形成没有成环区域的7个核苷酸长的茎，并用于在3'区域完成茎(NOX-f33nt，图3和4)。通过平衡测定法所进行的对于与HMGAla/b的21个氨基酸长的结构域的结合特性(亲和力和活性)的测量结果不受这些改变影响。与此相反，序列132-G2、122-Al、122-C1、122-B2和122-B4在重复出现的序列基序(GGGCG或GGGUG或GGGAG)的5'-末端和3'-末端具有显著更短的茎结构。茎结构的缩短导致结合丧失。不进行在重复序列基序(GGGCG或GGGUG或GGGAG)之间的、对于这些序列来说更长的中央区域的可能的缩短。此处公开的结合HMGA的核酸的适体序列的Seq.ID如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>如此处已阐明的和对于本领域技术人员来说已知的，针对D-肽而产生的适体(即D-核酸)的由L-核苷酸组成的对映异构体结合D-肽的成镜像的对映异构体，即天然发生的L-肽。该L-核酸此处也称为镜像异构体，并且此外原则上具有与适体相同的结合特性。1.2结合HMGA/b的镜像异构体的特征性质1.2.1重复序列元件盒A1和盒A2序列GGGCG或GGGUG或GGGAG的重复序列元件对于结合HMGAla/b的所有镜像异构体来说是特征性的。该序列元件在结合HMGAla/b的镜像异构体中出现两次(图1A和1B)。位于靠近镜像异构体的5'-末端的序列元件此处称为盒Al。与此不同，位于靠近镜像异构体的3'-末端的序列元件此处称为盒A2。盒A1和盒A2以及其相互排列可能代表了结合HMGAla/b的镜像异构体的决定性特征。1,2.2盒A1和盒A2之间的序列区段盒Al和盒A2之间存在长度为6至7个核苷酸或12至22个核苷酸的序列区段(图1A和1B)。因为这些序列区段不仅仅在其长度上相异，因此分别讨论它们。实例1:序列区段包含6至7个核苷酸如果盒Al和盒A2之间存在的序列区段具有6个核苷酸的长度，那么该序列区段具有序列UGGUUG、UGGCUG、CGGUUG、AGGUUG或GUGUAA。一个核苷酸(尿嘧啶)插入至序列CGGUUG中(其导致形成序列CGGUUUG)对镜像异构体的结合特性既没有负影响也没有正影响。实例2:序列区段包含12至22个核苷酸如果盒Al和盒A2之间存在的序列区段具有12至22个核苷酸的长度，那么该序列区段包含等长的相互之间可以任选地杂交的两个序列区域(螺旋C)。在此，所述杂交是通过各3至6个核苷酸来实现的。在形成螺旋C的核苷酸之间存在3至5个未配对的核苷酸。在盒Al的3'-末端和螺旋C的5'-末端之间存在1至3个未配对的核苷酸。在螺旋C的3'-末端和盒A2的5'-末端之间可以存在1至5个未配对的核苷酸。1.2.3镜像异构体的5'-末端和3'-末端的螺旋结构所有结合HMGAla/b的镜像异构体在其5'-和3'-末端的特征在于可相互杂交的序列区段(螺旋A1和螺旋A2)(图1A和1B)。在此，在各情况下相互杂交的核苷酸的数目可从4变化至8。在此，该假定双链的区域可延伸至盒Al的5'-末端和盒A2的3'-末端。如果情况不是这样，那么盒Al和盒A2可在侧翼连接有额外地相互杂交的核苷酸(螺旋B1和螺旋B2)。这可涉及各4至8个核苷酸的区域(图1A和IB)。在作为本申请的基础的本发明的范围内，已鉴定了结合所述靶分子的不同类型的核酸，特别是L-核酸。此处也称为实例的这些类型的下列说明和描述就这点而言是本申请的整体组成部分。对于各个类型，在下文中使用L-核酸的各自的缩写来给出它们的基本结构和该类型的示例性L-核酸。例子1:132-C3、132-B3、132-C4、132-E2、132-A2、132-Hl、132-F1、122-G2、132-B332nt、132-B333nt螺旋Al-N「螺旋B1-N具l盒AllN^GNsN^Ns^A2lG-N广螺旋B2-Nz-螺旋A2(实例1A)或螺旋Al-N,-螺旋B1-N6N7|^TAllNAGNsNANsI*A2|螺旋B2-N「螺旋A2(实例1B)=U、C、A、G;N2=G、N3=U、CjN4=U、A'，N5=G、A;N6=G、A、U.'N7=G、UjN8=U或无核苷酸；Nx=0至5个核苷酸;Ny=0或6个核苷酸;Nz=0至6个核苷酸;|盒Al|=|盒A2|=GGGCG或GGGUG或GGGAG;螺旋Al和螺旋A2=各4至8个核苷酸，其完全或部分地相互杂交，其中由螺旋A1和螺旋A2以及螺旋B1和螺旋B2构成的各相互杂交的核苷酸的总数为10至12个核苷酸；螺旋81和螺旋82-各4至8个相互杂交的核苷酸，其中由螺旋Al和螺旋A2以及螺旋Bl和螺旋B2构成的各相互杂交的核苷酸的总数为10至12个核苷酸。该分子在5'-末端和3'-末端缩短后也是有活性的。在除去螺旋Al和A2以及区域N6N7和GNy后，缩短的分子保持它们的结合特性。缩短的变体132-B332nt(NOX-f32nt)和132-B333nt(NOX-f33nt)证明了这点(参见图3和4)。实例2A:132-G2、122-AK122-Cl、122-B2、122-B4螺旋Al-N广l盒All-Nb-;碌^"cTl;-Nc-^^""c5;-Nd-l盒A2卜G-Ne-螺旋A2Na-1至5个核苷酸；Nb=3个核苷酸；Nc-3至5个核普酸；Nd-2至5个核苷酸；Ne-1至2个核苷酸，优选地A或UU;|盒Al|-|盒A2|=GGGCG或GGGUG或GGGAG;螺旋Al和螺旋A2=各5至6个核苷酸，其完全或部分地相互杂交；[螺:為^i:+^:^^2]-各5至6个核苷酸，其相互杂交。实例2B:122-E2螺旋Al-Ni-螺旋Bl-Nj-|盒All-A」-螺7^"c""lLN。-一^""C2-1-G-l盒A2卜G-螺旋B2-A-螺旋A2Ni=2个核苷酸，优选地CA;Nj=2个核苷酸，优选地AG;Nc=4个核苷酸，优选地GAUG;|盒Al|=|盒A2|=GGGCG或GGGUG或GGGAG;螺旋Al和螺旋A2=各6个核苷酸，其相互杂交；螺旋B1和螺旋B2=各5个核苷酸，其相互杂交；':螺^^p〖^^^^^j=各3个核苷酸，其相互杂交。实施例2:结构域方法2.1在竟争测定法中测定HMGAla/b-镜像异构体与重组HMGAlb的相互作用实施/方法经His6标记的HMGAlb的克隆从BioCat，Heidelberg购买具有编码HMGAlb的序列的BD-FreedomTM()RF克隆GH00552L1.0(高迁移率组AT钩1)。已对序列进行如此的改变，即将终止密码子转变成编码亮氨酸的密码子，以允许C-末端融合。该克隆的序列整体上相应于在RefSeq数据库中以编号NM002131贮存的序列。通过标准PCR，4吏用引物HMG-fwdl(TCGACACCATGGGTGAGTC，Seq.ID34)和HMG—revl(GTCTAGAAAGCTTCCCAACTG，Seq.ID35)来扩增编码HMGAlb的序列。在此，将ATG后的碱基从A改变成G，从而引入NcoI切割位点。按照厂商说明书使用限制性酶Ncol和HindIII(两者都来自NEB，FrankfurtamMain,Germany)来切割PCR产物，并通过琼脂糖凝胶进行纯化。同样地使用Ncol和HindIII切割载体pH02d(Fasshauer等人(1997)J.Biol.Chem.272:28036-28041)，并通过琼脂糖凝胶进行纯化。载体pH02d允许在C-末端融合有由6个组氨酸残基组成的序列(His6-标签)的蛋白质在T7-启动子的控制下进行表达(Fasshauer等人，1997,JBC272:28036)。按照厂商说明书(MBIFermentas，St.Leon-Roth，Germany)，借助于T4连接酶，通过在15X:下过夜而将经纯化且经切割的PCR产物连接入准备好的载体。用连接产物转化细菌林系DH5。通过测序来确证来自所得菌落的质粒的正确性。由pH02d/HMGAlb编码的融合蛋白HMGAlb-His6，与天然的HMGAlb蛋白相比，在位置2上用甘氨酸(G)替代丝氨酸(S)，和在C-末端谷氨酰胺(Q)后具有亮氨酸(L)(见上)，接着是与6个组氨酸(H)连接的5个另外的氨基酸(GSLNS)(由栽体编码的)。HMGlb-His6的表达和纯化为了表达所述融合蛋白，使用质粒pH02d/HMGAlb转化细菌抹系BL21。使用异丙基硫代-p-D-半乳糖苷(IPTG)来诱导所述融合蛋白的表达。在4小时后，以10，000xg离心细菌15分钟，然后在-20匸下保存沉淀直至进一步使用。为了提取融合蛋白，向来自500ml培养物的水冻细菌沉淀中加入提取緩沖液(1%正-辛基-|3，D-硫代吡喃葡萄糖苷(OTG)，在50mMNaxPO4緩冲液，pH8.0，250mMNaCl，10mM咪唑和微小蛋白酶抑制剂片剂(MiniProteaselnhibitoren-Tabletten)(Roche，Mannheim,Germany)(5St./50ml)中)，掺入5Benzonase(1级；MERCK,Darmstadt,Germany),通过吸液和排液进行均质化，并在室温下温育5分钟。之后以lO，OOOxg(室温)离心15分钟。通过折叠式过滤器过滤上清液，然后加至用洗涤緩沖液(50mMNaxP04緩冲液，pH8.0，250mMNaCl，lOmM咪峻，所有都来自MERCK,Darmstadt,Germany)平衡的HIS-SELECT柱(HIS-SELECTCartridge,Sigma,Deisenhofen，Germany)上。在用10-15ml洗涂緩冲液洗涤柱后，用洗脱緩冲液(在洗涤緩冲液中的250mM咪唑)将融合蛋白洗脱在0.5-lml大小的级分中。通过凝胶电泳(16%的聚丙烯酰胺凝胶，根据Schager&Jagow，1987，Anal.Biochem.166:368-379)就纯度来检查含有蛋白质的级分。纯化具有融合蛋白的级分，如果需要，逆合适的緩冲液进行透析，并在蛋白质测定之后就纯度再次进行检查。以等分试样将纯化的融合蛋白在-20匸下贮存。测定HMGAla/b-镜4象异构体与HMGAlb-His6的相互作用使用基于96孔平板的测试来更准确地分析服GAla/b-镜像异构体对HMGAlb的亲和力。在该测试中，HMGAla/b镜像异构体与HMGAlb-His6的结合阻止了其与具有对于HMGAla/b的结合位点的DNA寡核苷酸的相互作用。用生物素分子在一条链上标记该DNA寡核苷酸(dsDMAT钩)(Fashena等人，1992)，通过所述生物素分子其可结合至用链霉抗生物素蛋白包被的平板。使用用镍修饰的辣根过氧化物酶(镍-HRP)来检测结合至DNA的HMGAlb-His6，所述辣根过氧化物酶转化发荧光的底物。在该测定法中，镜像异构体将重组HMGAlb从其天然结合伙伴中置换出来。由于镜像异构体/rHMGAlb/dsDMAT-钩的1:1:1的化学计量关系，可进行关于镜像异构体与HMGAlb的亲和力的直接表明。图5描绘了该测定法的原理。为进行该测试，在摇动的情况下，在室温下，将在100]Lll总体积中的不同浓度的镜像异构体和HMGAlb-His6(0.36pg/ml;大约30nM)在尖底平板中温育10分钟。温育溶液此外还包含J5mMTris/HCl，pH7,0(Ambion，Austin,TX,USA)，140mMKC1(Ambion，Austin,TX，USA),12mMNaCl(Ambion，Austin,TX，USA),0.8mMMgCl2(Ambion，Austin,TX，USA),0.25mg/mlBSA(Roche,Mannheim,Germany),1mMDTT(Invitrogen，Karlsruhe,Germany),18-20pg/ml聚(dGdC)(Sigma,Deisenhofen,Germany),0.05%Tween20(Roche,Mannheim,Germany).然后加入2pi生物素化的DNA寡核苷酸dsDNAAT-钩(5'生物素-TCGAAAAAAGCAAAAAAAAAAAAAAAAAACTGGC(34nt)和5'GCCAGTTTTTTTTTTTTTTTTTTGCTTTTTT(31nt)的等摩尔混合物；在150mMNaCl(Ambion，Austin,TX，USA)中75jtM)，然后在摇动的情况下在室温下再温育10分钟。然后将批料转移至用链霉抗生物素蛋白包4皮的黑色96孑L平板(ReactiBindv.Pierce,Bonn,Germany)中，并在轻微摇动的情况下在室温下温育30分钟。之后，将平板中的小孔洗涤3次，每次用200piTBSTCM(20mMTris/HCl，pH7.6(Ambion，Austin,TX，USA);137mMNaCl(Ambion，Austin,TX，USA),lmMMgCl2(Ambion，Austin,TX，USA),1mMCaCl2(Sigma,Deisenhofen,Germany),0.05%Tween20(Roche,Mannheim,Germany)洗涤)。向各小孔中加入50jul稀释的镍-HRP溶液(ExpressDetector镍-HRP，(Medac，Hamburg,Germany),在TBSTCM中的10mg/mlBSA(Roche,Mannheim,Ger迈any)之中作1:1000稀释)，并在轻微摇动的情况下在室温下温育1小时。然后再洗涤小孔3次，每次使用200^1TBSTCM。然后向各小孔中加入100jil发荧光的HRP底物(QuantaBlue，Pierce,Bonn,Germany),在15分钟后测量荧光(ex:340/em:405nm)。结果可以显示出，镜像异构体N0X-A(50nt)、NOX-f(33nt)和NOX-f(48nt)以浓度依赖性的方式竟争HMGAlb-His6与生物素化的DNA-寡核苷酸的结合(图6)。对于镜像异构体N0X-A得到大约15nM的IC50。与活性镜像异构体相反，具有与NOX-A相反的序列的对照镜像异构体显示出在高至0.5的浓度下对HMGAlb-His6与DNA-寡核苷酸的结合没有影响，而在高于1."M的浓度下才出现与HMGAlb-His6的非特异性相互作用。(图7)。2.2镜像异构体用于通过Western印迹法来检测MGAlb的用途实施/方法通过在16%PAA-Tricin凝胶上进行凝胶电泳来分离重组表达的HMGAlb，然后通过电印迹将其转移至硝酸纤维素膜上。然后用在lxTBST(20mMTris/HClpH7.6、137mMNaCl、0.1%Tween)中的5%脱脂奶粉和100nM非特异性镜像异构体来封闭该膜1小时，并用lxTBST洗涤3次，进行10分钟。使用在5'-末端生物素化的镜像异构体NOX-A(5'bioN0X-A)来检测重组HMGAlb。在各含有1mM钾和镁(TBST+Ca/Mg)和100nM非特异性镜像异构体的lxTBST中稀释5'bioNOX-A，并温育1.5小时。然后用lxTBST+Ca/Mg洗涤印迹3次，进行10分钟，并将结合的生物素化的镜像异构体在TBST+Ca/Mg中与抗生物素抗体温育45分钟。然后用lxTBST+Ca/Mg洗涤印迹5次，进行10分钟，并借助于LumiGLO检测试剂(CellSignalingTechnology)来检测偶联有辣根过氧化物酶(HRP)的二抗。结果通过上述方法可以表明5'-末端生物素化的镜像异构体与重组表达的HMGAlb的结合。类似于基于抗体的检测，在转移至印迹膜后，使用3nMbio-N0X-A检测5jigHMGAlb。N0X-A的反向镜像异构体不能识别HMGAlb，这证明了N0X-A的特异性结合(图8)。实施例3:PEI-镜像异构体制剂3.1聚氮丙啶介导的镜像异构体转染的原理靶分子HMGAla/b在胞质溶胶中表达，并被发现为其天然结合伙伴(细胞核中的双链DNA)的转录因子。HMGAla/b介导的细胞应答应当受到下列的拮抗在胞质溶胶中镜像异构体与HMGAla/b的结合，和在细胞核中通过AT-钩结合在DNA上的HMGAla/b的竟争。由于质膜带负电荷，因此DNA和RNA分子不容易通过被动转运而被细胞吸收。细胞内转运核酸的一个方法是用带电荷的颗粒或试剂进行浓缩或包装，这导致总复合物的电荷的改变。这种复合物容易通过胞吞作用被吸收，从而到达细胞的胞质溶胶。这种方法的不利方面是DNA/RNA的稳定性和核酸从内体区室中的释放。在细胞的胞质溶胶中，通过导入蛋白酶或核酸酶以及通过区室的质子化作用从紧缩的内体快速形成溶酶体。核酸酶在那里降解核酸，此外核酸在酸性介质中是不稳定的。通过胞吐作用或者在高尔基体中的降解再次将整个复合物快速转运出细胞，从而只有少数核酸到达细胞中。因此，合适的转染系统必须要克服的一个挑战是稳定核酸和将所述核酸从内体释放入胞质溶胶中。关于稳定性，RNA-镜像异构体对于真核细胞的转染具有理想的性质，因为作为非天然对映异构体，他们不被酶裂解。所选择的转染系统基于具有分枝的聚氮丙啶(PEI)的核酸微团的形成。核酸的磷酸主链与PEI的游离氮位置相互作用，并通过交联形成小微团，所述微团由于PEI而具有正电荷。在此，使用分子量为3至800kDa的PEI。所选择的PEI越小，形成的微团就越小。使用25kDa交联的PEI(Sigma-AldrichCat,No.40;872-7)导致在加入核酸后形成大小为100至500nm的Polyplexen，但通常形成大小为100至200認的Polyplexen。通常使用2:1至5:1的氮/磷酸的比率，在一些情况下甚至达到20:1。将核酸包装在微团中导致复合物的^电位改变为~(+)21mV，在N/P比率为3时。已知随着复合物的正C电位增加，其对培养细胞的毒性上升。然而，这些微团通过质膜紧缩成内体而容易地被细胞吸收。这时，PEI緩沖流入的质子，由此许多在内体内部的氯离子导致由于渗透压而引起的区室的膨胀。PEI的这种效应在文献中被描述为质子海绵效应(Sonawane等人，JBC，2003，Vol.278;No，45(7)pp.44826-44831)，并最终导致内体的破裂和将镜像异构体释放入胞质溶胶中。核酸-PEI复合物由于强的正电荷而倾向于与血清蛋白相互作用和聚集，以及显示出已经描述过的细胞毒性。因此，在文献中已描述了，在大鼠中经皮下和静脉内注射后，高剂量的核酸-PEI微团可快速导致在肺中的积累，从而导致栓塞/梗塞。该问题的解决方案是用2kDa聚乙二醇(PEG)对核酸进行衍生。这些残基像护甲一样围绕微团，并防止与血清蛋白的结合(Ogris等人，GeneTherapy,1999，6(595-605))。此外，《电位减少至+/-0mV，这导致更低的细胞毒性，并同时在质子海绵效应方面保持PEI的緩冲能力。3.2具有PEG2000的镜像异构体的活性以具有3'-末端氨基的适体和镜像异构体的形式合成制备先导候选物NOX-A和NOX-f,然后通过氨基残基对其进行PEG化。通过平衡结合测定法可以证明，PEG化对于适体与HMGAla/b片段的结合特性没有影响。此外，通过使用重组全长HMGAla/b的竟争测定法可以证明，镜像异构体与全长HMGAla/b的结合也不信赖于3'-末端PEG化(图9)。3.3镜像异构体的包装通过以2.5:1(N/P2.5)的PEI的绝对氮份额对核糖核酸主链的绝对磷酸的比率加入25kDa交联的聚氮丙啶(PEI)(ALDRICH，Cat.:40,872-7)在PBS中进行无菌的、PEG化的镜像异构体的包装。无菌的、高压灭菌的PEI溶液具有浓度为200mM的游离的氮基团，并用1M盐酸将pH调整至7.4。在此，以在具有Ca/Mg的lxPBS中高至700pM的浓度提供经无菌过滤的镜像异构体，在加入经无菌过滤的PE后在室温下温育30-60分钟。理想情况下，在尽可能小地提供的镜像异构体浓度下进行复合物的形成，因为高浓度的镜像异构体非特异性地导致大的聚集物。通过染料排除测定法来测量镜^^异构体-微团的形成。在此，确定在包装入微团之前和之后可通过染料进行检测的镜像异构体的量。RiboGreen(M.Probes)用作染料，并使用ELISA读取器测定荧光。在各情况下在IOOpllxPBS中提供lnM镜像异构体，并逐渐增加PEI的量。将100pl0.2ng/jilRiboGreen置于适合用于荧光的96孔微量滴定板中，并在室温下温育微团批料30分钟后，用移液器各移取10pl至微量滴定板中。从2的N/P比率开始，超过90%的镜像异构体以微团形式存在(图10)。在此，单独的PEI对染料的荧光没有影响。3.4镜像异构体-微团的稳定性在图11中指定的条件下贮存1jiM镜像异构体微团。使用在3.3节中描述的染料排除测定法来测量镜像异构体-微团的稳定性。微团的稳定性研究证明，在不同介质中以及在不同温度下贮存微团对于镜像异构体-微团没有影响。在文献中还描述了冷冻干燥核酶/PEI复合物而不损失核酶特性(Brus-C等人，J.ControlRelease,2004，Feb,20，95(1)，199-31)。3.5镜像异构体-微团的吸收在HS578T细胞的细胞培养系统中建立了镜像异构体-微团的细胞内吸收。使lxl(T个HS578T细胞生长在无菌的20mm盖玻片上至30-40%的汇合。以2.5:1的N/P比率将5'-标记的镜像异构体腿-A-3'-PEG包装入微团中，以liiiM的浓度加入至细胞中，然后在37X:下温育16小时。作为镜像异构体的被动吸收的对照，各将lpM纯的经荧光标记的镜像异构体与细胞一起温育。然后用1mllxPBS洗涤细胞3次，并用3%多聚甲醛固定30分钟。再用lmllxPBS冼涤制备物3次，然后与DAPI溶液(1pl母液加至10mllxPBS中)一起再温育10-20秒以对细胞核中的染色质进行染色，再洗涤一次，并用封片溶液(Paramountl6sung)覆盖。在荧光显微镜下(发射488nm/消光514-522nm)分析如此准备好的制备物。可以证明，与"棵露的"、未包装的镜像异构体相比，镜像异构体-微团具有更高的转染量(图12)。在此，转染效率>95%的全部细胞，并且对细胞的形态学没有显示出影响。5'-FITC-偶联的镜像异构体主要在胞质溶胶中发现并且与质膜相关联。点状分布模式表明包含在区室内，弥散模式表示释放出的镜像异构体。在细胞核中只检测到微弱的镜像异构体信号。3.6镜像异构体的释放镜像异构体在H578T细胞的胞质溶胶和核周腔中的点状分布表明了在细胞的区室例如内体中的富集。为了检查镜像异构体从这些区室中的释放，分析单个强烈增大的细胞的分布模式(图13)。除了镜像异构体的点状定位外，还检测到在胞质溶胶中和质膜上的弥散分布模式，这表明镜像异构体的内体释放。在"棵露的"镜像异构体的情况下未发现该模式。实施例4:体内生物活性4.1无PEI的增殖测定法对MCF-7细胞的增殖的影响通过增殖测定法来研究HMGAla/b在细胞分裂中的潜在作用。首先，以高剂量将镜像异构体作为"棵露的"核酸加入至细胞培养基中，并在一段时间内追踪细胞的生长。挑选乳腺癌细胞系MCF-7作为模型，因为在这些细胞中发现HMGAla/b的少的(拮抗性)表达，或者说HMGAla/b在这些细胞的增殖中的作用已在文献中进行了描述。Reeves等人(Reeves-R等人，MolecularandCellularBiology,Jan2001，p575-594)可以证明，HMGAla/b在MCF-7细胞中的过表达导致增强的增殖，并且通过用表达的反义构建体抑制HMGAla/b而抑制了MCF-7细胞的增殖。实施/方法将0.5x104个MCF-7细胞(ATCC)接种在具有平且透明的底部的96孔平板(Costar)上，并在具有10%胎牛血清(FCS)的100jilRPMI1640培养基中培养16-24小时。然后用PBS洗涤细胞，并在直接加入经过滤灭菌的镜像异构体的情况下使用标准细胞培养基再培养48小时。之后，将10/il刃天青溶液(0.44mM，在PBS中)加入各培养混合物中，再在37C下温育2小时。通过细胞代谢进行的刃天青的转化与细胞的数目直接相关。在FluostarOptima多检测平板读取装置(BMG)(发射544nm，消光590nm)中测量颜色的改变。每个实验测定各值3次，并将其与未处理对照细胞的值相联系。结果2天后N0X-A以剂量依赖性方式抑制MCF-7细胞的增殖(n=12)(图14)。在40]LiM下，测得最大增殖抑制为未处理细胞的值的大约30%。在直至40^M的浓度下，没有发现反向对照镜像异构体的非特异性效应。4.2有PEI的增殖测定法镜像异构体-微团对H-1299细胞的增殖的影响实施/方法将lxl(T个NCI-H-1299细胞(肺癌细胞；ATCC)接种在具有平且透明的底部的24孔平板(Costar)上，并在具有10%FCS的1mlRPMI1640培养基中培养16-24小时。然后用PBS洗涤细胞2次，并用含有1%FCS和镜像异构体-微团的细胞培养基再培养3天。首先，通过以2.5:1(N/P2.5)的PEI的绝对氮份额对核糖核酸主链的绝对磷酸的比率加入25kDa交联的聚氮丙啶(PEI)(Sigma)，在PBS中进行无菌的、PEG化的镜像异构体的包装。在此，以30jiM的浓度提供无菌的镜像异构体，并在加入PEI后在室温下温育30-60分钟。然后用含有1%FCS的细胞培养基将镜像异构体-微团稀释至1j^M，将其直接加至经洗涤的细胞中，并在37X:下温育3天。之后，向各混合物中加入100pl刃天青溶液，并于371C下再温育2小时。通过细胞代谢进行的刃天青的转化与细胞的数目直接相关。从混合物中取出100pl，转移至96孔平板中，并在FluostarOptima多检测平板读取装置(BMG)(发射544nm，消光590nm)中测量颜色的改变。每次实验确定各值2次，并将其与未处理对照细胞的值相联系。结果在1镜像异构体的情况下使用PEI(N/P2.5)最初对细胞增殖没有任何影响。通过将细胞培养基中的FCS的量减少至1%以下可以证明，使用镜像异构体-微团的转染对H-1299细胞的增殖具有影响，在先前使用10%FCS的情况下不能看到该结果(图15)。可能是FCS刺激增殖的程度是如此的强，以至不能观察到轻微的影响。在MCF-7细胞的情况下，FCS浓度的减少导致细胞在3天的时期内死亡。4.3抑制胂瘤标记c^7^5"a(有PEI)对于HMGAla/b介导的细胞周期因子(例如潜在的癌基因c^/c^fa)的调控的影响借助于cDNA阵列，通过MCF-7细胞中HMGAla/b的过表达，Reeves等人(MolecularandCellularBiology,Jan2001，p575-594)可以证明，HMGAla/b诱导许多基因的表达。在此，在控制细胞周期的Gl期过渡到S期中起着决定性作用的细胞周期因子和生长因子例如cdcZfa(细胞分裂周期25a磷酸酶)(鉴定为潜在的癌基因)也过表达高达100倍。这些控制点的激活在抑制细胞周期进程后导致参与DM修复的基因转录，或者如果DNA损伤是不可修复的，那么导致细胞凋亡的诱导。为此，选择H-1299细胞作为细胞培养测试系统，因为它们已展现出增加的HMGAla/b的表达。实施/方法将lxl(T个H-1299细胞接种在具有平且透明的底部的24孔平板(Costar)上，并在具有10%FCS的RPMI1640培养基(体积1ml)中培养16-24小时。然后用PBS洗涤细胞2次，并用含有镜像异构体-微团和10。/。FCS的细胞培养基再培养3天。首先，通过以2.5:1(N/P2.5)的PEI的绝对氮份额对核糖核酸主链的绝对磷酸的比率加入25kDa交联的聚氮丙啶(PEI)(Sigma)，在lxPBS中进行无菌的、PEG化的镜像异构体的包装。在此，以30^M的浓度提供无菌的镜像异构体，并在加入PEI后在室温下温育30-60分钟。然后用含有1。/。FCS的细胞培养基将镜像异构体-微团稀释至各浓度，将其直接加至经洗涤的细胞中，并在37X:下温育3天。用PBS洗涤细胞2次，用细胞刮棒收获细胞。然后4吏用Roti-Quick-kits(Roth,Cat.No.979.1)从细胞中分离出细胞的mRNA，并将0.2-1jig总RNA用作用于c&Z5fl和GAPDH的PCR的模板。用于扩增GAPDH的引物如下51"C的退火温度的正向引物5'-ACATGTTCCAATATGATTCC-3'和反向引物5-TGGACTCCACGACGTACTCAG-3'，以及用于扩增cflTcZ5^的引物如下59°C的退火温度的正向引物5'-GAGGAGTCTCACCTGGAAGTACA-3'和反向引物5'-GCCATTCAAAACCAGATGCCATAA-3'。PCR条件如下0.2-0.75pM引物、1.5mMMgCl2和0.2mMdNTP。每2个PCR循环，4吏用PicoGreen定量5pi的等分试样，并与作为上样对照的GAPDH相关地来进行估量在此，在第一步骤中，对于每个被检查的样品，从待检查的基因的CP值中减去参照基因的所谓的"交叉点(crossing-point)，，值(CP)(dCP-CP耙基因-CP参照基因)。CP定义为为了达到恒定确定的荧光值所需的PCR循环次数。在所有反应容器中在CP上都发现相同量的新合成的DNA。在该标准化后，从通过实验处理的样品的dCP值中减去对照(在该情况下为GAPDH)的dCP值；到达所谓的"A-厶CT"计算模型。对于参照基因进行标准化的并参照标准样品得到的处理组和对照组之间的样品的相对表达差异(比率)可通过运算公式2，P来计算。dCP=CP(c^7^5fl)-CP(GAPDH)ddCP=dCP(处理组镜像异构体NOX-A)-dCP(对照组PBS或NOX-A反向)比率=2_dd(:p结果通过RT-PCR可在MCF-7和H-1299细胞中检测cdc^ffl和HMGAla/b。MCF-7细胞显示出在具有较低的HMGAla/b表达的时候还具有较低的c^2^表达，然而，在H-1299细胞中HMGAla/b和c^Zfa均强烈表达。使用结合HMGAla/b的镜像异构体转染H-1299细胞2天，导致c^ZfamRNA的表达的显著的剂量依赖性减少(图16和图17)。直到4jtM，对照镜像异构体对GAPDH和ccTc2允mRNA的表达没有显示出非特异性效应。由此，可推断出，借助于镜像异构体可抑制HMGAla/b诱导的潜在癌基因c化^fa的过表达。实施例5:功效研究，异种移植物模型镜像异构体对体内肿瘤生长的影响为了检验结合HMGAla/b的镜像异构体在体内抑制肿瘤生长的假说，开发了关于强表达HMGAla/b的胰腺癌细胞PSN-l的异种移植物模型。基于该模型，使用N/P2.5的2mg/kgNOX-A镜像异构体-微团进行治疗实验(参见实施例3，3.3节)。实施/方法雄棵鼠(NMRI:nu/nu)(组的大小n=8)各在侧面经皮下注射107个PSN-l细胞(ECACC),然后在22天内追踪肿瘤生长。动物具有25-27g的平均重量和为6-8周龄。如上所述，通过以N/P2.5的比率加入PEI而将活性镜像异构体N0X-A-3'PEG和反向对照镜像异构体INV-3EG包装入微团中。在各情况下每天将100jU的镜像异构体-微团悬浮液(相应于3.46nmole/动物或2mg/kg)皮下注射入肿瘤附近。每周测量肿瘤体积和体重3次。在第22天杀死动物，并对NOX-A在血浆、肝、肾和肿瘤中的分布进行定量。为了该目的，在杂交緩冲液(O.5xSSCpH7.0;0.5%(w/v)SDSarcosinate)中将组织进行勻浆，然后以4000xg离心10分钟。将获得的上清液在-20C下贮存直至进一步使用。通过杂交测定法检测血浆样品和组织匀浆中的镜像异构体的量(Drolet等人(2000)Pharm.Res.17:1503)。杂交测定法基于下列原理将待检测的镜像异构体(L-RNA分子)与固定的L-DM寡核苷酸探针(-捕获探针N0X-A;此处为5'-CCCATATCCACCCACGTATCAGCCTTTTTTTT-NH2-3';与HMGAla/b-NOX-A的5'末端互补)进行杂交，并用生物素化的检测L-DM探针(=检测探针NOX-A;此处为-生物素-TTTTTTTTGGCTGAAACCACCCACATGG-3';与HMGAla/b-NOX-A的3'末端互补)进行检测。为此，在进一步步骤中将链霉抗生物素蛋白-碱性磷酸酶缀合物与复合物结合。在加入化学发光底物后，产生光，并在发光计中测量光。寡核苷酸探针的固定将100inl捕获探针(0.75pmole/ml，于偶联緩冲液中500mMNa2HP04，pH8.5，0.5mMEDTA)转移至各DNA-BIND平板(CorningCostar)中的各小孔(平板中的凹洞)中，并在4X:下温育过夜。然后每次用200^1的偶联緩冲液洗涤探针，洗涤3次，并各与200pi的封闭緩冲液(0.5%(w/v)BSA，于偶联緩沖液中)一起在37r下温育1小时。在用200pi偶联緩冲液和3x200jtl杂交緩冲液再次洗涤后，可将平板用于检测。杂交和检测将lOjilEDTA血浆或组织匀浆与90检测緩冲液(2pmole/jU的检测探针，于杂交緩冲液中)混合，然后离心。当需要时进行进一步的稀释。然后在951C下使混合物变性10分钟，将其转移至相应地准备的DNA-BIND小孔(参见上面)中，并在大约40'C下温育45分钟。然后进行下列洗涤步骤用200jil杂交緩冲液洗涤2次和用200lxTBS/Tween20(20mMTris-ClpH7.6、137mMNaCl、0.1%(v/v)Tween20)洗涤3次。用5mllxTBS/Tween20稀释1jnl链霉抗生物素蛋白-碱性磷酸酶缀合物(Promega)。向各小孔中加入100pl稀释的缀合物，并在室温下温育l小时。然后进行下列洗涤步骤用200^1lxTBS/Tween20洗涤2次和用200^1lx测定法緩冲液(20mMTris-ClpH9.8、1mMMgCl2)洗涤2次。然后加入100plCSPD"即用底物"(AppliedBiosystems),在室温下温育30分钟，并在FluostarOptima多检测平板读取装置(BMG)中测量化学发光。结果在预实验中证明，在作为肿瘤进行移植后，H-1299细胞生长明显比PSN-1慢，并且当比较单个动物时，显示出不均匀的肿瘤生长，从而显得不适合用作用于治疗研究的异种移植物模型。PSN-1细胞在22天内显示出侵袭性肿瘤生长。可证明，与PBS对照相比，2mg/kg剂量的NOX-A微团显著减少了PSN-1肺瘤的生长(图18)。动物的重量不受使用镜像异构体-微团进行处理的影响。对照镜像异构体不显示出对肿瘤生长的任何非特异性抑制，并且对动物的体重同样没有影响。从使用NOX-A3'PEG微团进行处理的第IO天开始，与未处理的动物(PBS对照)相比，肿瘤大小的差异是显著的或非常显著的(学生t-检验)。22天后的终点分析表明，胂瘤生长的非常显著的、特异性的减小(p=0.0098，与PBS相比，和p-O.022，与反向对照镜像异构体相比)(图19)。在22天后，用PBS处理的小鼠显示2.5cn^的平均肿瘤生长，用对照镜像异构体处理的动物上显示2.6讓3的平均肿瘤体积，和用NOX-A处理的动物显示1.2cn^的平均肿瘤体积(盒和须分析)。这对应于肿瘤生长减少超过50%。NOX-A的组织分布的分析显示在肿瘤中存在高浓度(图20)。实施例6:包装的和未包装的镜像异构体的体内组织分布的比较为了检查镜像异构体微团的有效引入，用PEG2kDa在3'-末端PEG化无功能镜像异构体(概念验证(ProofOfConcept)=POC),并以2.5的氮/磷酸比率(N/P)将其包装入微团中(参见实施例3，3.3节)。以与在实施例5中描述的实验方案相似的方式，使用包装在微团中的镜像异构体以及游离的、未包装的镜像异构体来施行该方法。实施/方法雄棵鼠(NMRI:nu/nu)(组的大小n=8)各在侧面经皮下注射107个PSN-1细胞(ECACC)，然后在25天内追踪肿瘤生长。动物具有25-27g的平均重量和为6-8周龄。如上所述，通过以N/P2.5的比率加入PEI而将无功能镜像异构体P0C-3'PEG包装入微团中。将未包装在微团中的镜像异构体POC-3'PEG用作用于非PEI介导的镜像异构体引入的对照。在各情况下每天将IOOjil的镜像异构体-微团悬浮液下注射入肿瘤附近。每周测量肿瘤体积和体重3次。在最后一次注射后24和96小时，从每个组中杀死两只动物，并对P0C-3'PEG(包装的/未包装的)在血浆、脑、心、肺、肝、肾、胆囊、胰腺和肿瘤中的分布进行定量。为了该目的，在杂交緩冲液(0.5xSSCpH7.0;0.5%(w/v)SDSarcosinate)中将组织进行匀浆，然后以4000xg离心10分钟。将获得的上清液在-2ox:下贮存直至进一步使用。通过杂交测定法检测血浆样品和组织匀浆中的镜像异构体的量(Drolet等人(200(J)Pharm.Res.17:1503)。杂交测定法基于下列原理将待检测的镜像异构体(L-RNA分子)与固定的L-DM寡核苷酸探针(-捕获探针POC;此处为5'-NH2(C7)-TTTTTTTTTAGCTCTGCACAGCGCT-3';与POC的3'-末端互补)进行杂交，并用生物素化的检测L-DNA探针(=检测探针POC;此处为5'-CCGCATCAGACCGAGTTTCCTTATTTTTTTT-生物素-3。与POC的5'-末端互补)进行检测。为此，在进一步步骤中将链霉抗生物素蛋白-碱性磷酸酶缀合物与复合物结合。在加入化学发光底物后，产生光，并在发光计中测量光。寡核苷酸探针的固定将100inlP0C捕获探针(0.75pmole/ml，于偶联緩冲液中500mMNa2HP04，pH8.5，0.5mMEDTA)转移至各DNA-BIND平板(CorningCostar)中的各小孔(平板中的凹洞)中，并在4X:下温育过夜。然后每次用200^1的偶联緩冲液洗涤探针，洗涤3次，并各与200的封闭緩冲液(0.5%(w/v)BSA，于偶联緩冲液中)一起在37r下温育1小时。在用200pl偶联緩冲液和3x200^1杂交緩冲液再次洗涤后，可将平板用于检测。杂交和检测将10piEDTA血浆或組织匀浆与90pl检测緩冲液(2pmole/pl的P0C检测探针，于杂交緩冲液中)混合，然后离心。当需要时进行进一步的稀释。然后在95n下使混合物变性10分钟，将其转移至相应地准备的DNA-BIND小孔(参见上面)中，并在大约40匸下温育45分钟。然后进行下列洗涤步骤用200jil杂交緩冲液洗涤2次和用200jullxTBS/Tween20(20mMTris-ClpH7.6、137mMNaCl、0,1%(v/v)Tween20)洗涤3次。用5mllxTBS/Tween20稀释ljil链霉抗生物素蛋白-碱性磷酸酶缀合物(Promega)。向各小孔中加入100nl稀释的缀合物，并在室温下温育l小时。然后进行下列洗涤步骤用200^1lxTBS/Tween20洗涤2次和用200^1lx测定法緩冲液(20mMTris-ClpH9.8、1mMMgCl2)洗涤2次。然后加入100nlCSPD"即用底物"(AppliedBiosystems),在室温下温育30分钟，并在FluostarOptima多检测平板读取装置(BMG)中测量化学发光。结果包装在微团中的无功能镜像异构体P0C-3BG的组织分布的分析表明，在24小时后，与未包装的镜像异构体(0.840+/-0.255pmole/mg)相比，在肿瘤组织中存在显著更高的浓度(24.925+/-13.301p迈ole/mg)(图21A)。在继续3天(96小时)后，包装的镜像异构体的浓度减半(11.325+/-7.050pmole/mg)，然而只可检测到非常少量的未包装的镜像异构体(0.120+/-0.057pmole/mg)。24小时后，未包装的镜像异构体的血浆水平(2.950+/-0.438pmole/ml)与经PEI包装的镜像异构体(1.930+/-2.729pmole/ml)的血浆水平相当。在96小时后，显示出明显的差异，其中与未包装的镜像异构体相比，可以检测到大约4倍量的包装的镜像异构体。对于两种制剂，在24小时后在肾中观察到轻微的富集，然而只对于未包装的镜像异构体在肝和胆嚢中发现少量富集。在96小时后，对于两种制剂，在肝和肾中只可检测到少量的镜像异构体。相反地，与未包装的镜像异构体相比，对于包装的镜像异构体，在胆嚢和胰腺中观察到稍微升高的值(但具有高标准差)。总之，在PEI存在和不存在的情况下，在镜像异构体的组织分布(在最后一次注射后24和96小时)的比较中可以证明，镜像异构体-微团与未包装的材料相比在血浆和肿瘤中具有显著延长的驻留时间(图21B)，从而提供了用于使用针对细胞内靶分子的镜像异构体的具有前景的方法。下列文献列表在此引用作为参考。Abe等人JGastroenterol.2003;38，1144-9AbeN等人(1999).CancerRes59:1169-1174AbeN等人(2000).CancerRes60:3117-3122AbeN等人(2002).Pancreas25:198-204A讓dA&ChadaK(2000).NatGenet24:377-380Balcercak等人，PostepyBiochem，2005;51(3):261-9Balcerczak等人PatholResPract2003;199，641-6BaldassarreG等人(2003).MolCellBiol23:2225—2238BandieraS等人(1998).CancerRes58:426-431BattistaS等人(1998)Oncogene17:377-385BeigeG等人(1992).CellBiolIntRep16:339-347BerlingieriMT等人(1995).MolCellBiol15:1545-1553BirdsalSH等人(1992).CancerGenCytogen60:74-77BridgeJA等人(1992).CancerDetectPrevent16:215-219Briese等人Int.JGynevolPathol2006Jan，65-9BullerdiekJ等人(1987).CytogenetCel1Genet45:187-190BussemakersMJG等人(1991).CancerRes51:606-611ChadaK等人(2004).美国专利6，756，355Chang等人DigDisSci，2005Oct,1764-70ChauKY等人(2000).JNeurosci20:7317-7324ChauKY等人(2003).MolMed9:154-165Chen等人CancerEpidemiolBiomarkersPrev2004Jan，30-3Chiappetta等人ClinCancerRes.2004Nov,7634-44ChiappettaG等人(1995).Oncogene10:1307-1314ChiappettaG等人(1996).Oncogene13:2439-2446ChiappettaG等人(1998).CancerRes58:4193-4198ChiappettaG等人(2001).IntJCancer91:147-151ChinMT等人(1999).JMolCellCardiol31:2199-2205Ch簡等人，KeioJMed2004Jun，90-7CuffCA等人(2001).JClinInvest108:1031-1040Czyz等人LangenbecksArchSurg2004，Jun，193-7DalCinP等人(1993).GenesChromosomesCancer8:131-133DalCinP等人(1995).CancerRes55:1565-1568DianaF等人(2001).JBiolChem276:11354-11361DoldeCE等人(2002).BreastCancerResTreat71:181-191Donato等人OncolRep2004Jun，1209-13DuW等人(1993).Cell74:887-898EvansA等人(2004).JSurgOncol88:86-99FedeleM等人(1996).CancerRes56:1896-1901FletcherAJ等人(1991).AmJPathol138:1199-1207FletcherAJ等人(1992).CancerRes52:6224-6228FletcherAJ等人(1995).GenesChromosomesCancer12:220-223Flohr等人HistolHistopathol2003Oct,999-1004FosterLC等人(1998).JBiolChem273:20341-20346FosterLC等人(2000).FASEBJ14:368-378French等人MolCellBiol1996,5393-9FriedmanM等人(1993).NucleicAcidsRes21:4259-4267GiancottiV等人(1987).EMBOJ6:1981-1987GiancottiV等人(1989).ExpCellRes184:538-545GiancottiV等人(1993),EurJBiochem213:825-832GianniniG等人(1999).CancerRes59:2484-2492GianniniG等人(2000).BrJCancer83:1503-1509GrosschedlR等人(1994).TrendsGenet10:94-100HeimS等人(1988).CancerGenetCytogenet32:13-17Henderson等人JVirol2000，10523-34Hindmarsh等人J.Virol1999，2994-3003HolthLT等人(1997).DNACellBiol16:1299-1309HuthJR等人(1997).NatStructBiol4:657-665JainM等人(1996).JClinInvest97:596-603JohanssonM等人(1992).CancerGenetCytogenet60:219-220JohanssonM等人(1993).BrJCancer67:1236-1241JohnsonKR等人(1990).ExpCellRes187:69-76KazmierczakB等人(1995).CancerRes55:2497-2499Kettunen等人CancerGenetCytogenet2004Mar,98-106KimDH等人(1999).IntJCancer84:376-380KlotzbiicherM等人(1999).AmJPathol155:1535-1542KottickalLV等人(1998).BiochemBiophysResCommun242:452-456Lee等人IntJOneol2004,Apr,847-51Leger等人MolCellBiol1995，3738-47LemanES等人(2003).JCellBiochem88:599-608Li等人J.Virol1998，2125-31Li等人，AmJDermatopathol2004Aug,267-72MandahlN等人(1987).IntJCancer39:685-688MandahlN等人(1989).Cancer65:242-248MandahlN等人(1993).Cancer71:3009-3013MarkJ&DahlenforsR(1986).AnticancerRes6:299-308MarkJ等人(1980).CancerGenetCytogenet2:231-241MarkJ等人(1988).AnticancerRes8:621-626Masciullo等人Carcinogenesis2003Jul,1191-8MasciulloV等人(2003).Carcinogenesis24:1191-1198MelilloRM等人(2001).MolCellBiol21:2485-2495Nam等人Histopathology2003May,466-71NestlA等人(2001).CancerRes61:1569-1577NogueraR等人(1989).VirchowsArchAPatholAnatHistopathol415:377-382Og酒SA等人(1997).JBiolChem270:14235-14242OzisikYY等人(1993).CancerGenetCytogenet79:136-138Panagiotidis等人Virology1999，64-74PellacaniA等人(1999).JBiolChem274:1525-1532Peters等人CancerEpidemiolBiomarkersPrev2005，Jul17，17-23Pierantoni等人BiochemJ2003May,145-50RamTG等人(1993).CancerRes53:2655-2660ReevesR&BeckerbauerK(2002).ProgrCellCycleRes5:279-286ReevesR&BeckerbauerL(2001).BiochimBiophysActa1519:13-29ReevesR&NissenMS(1990).JBiolChem265:8573-8582ReevesR等人(2001).MolCellBiol21:575-594RogallaP等人(1996).AmJPathol149:775-779RohenC等人(1995).CancerGenetCytogenet84:82-84Sarhadi等人JPatholMar62006，EpupaheadofprintSato等人PatholResPract，2005;201，333-9ScalaS等人(2000).ProcNatlAcadSciUSA97:4256-4261Schaefer等人MolCellBiol.1997，873-86Schlueter等人PatholResPract，2005;201，101-7Schoe腿kersEFPM等人(1995).NatGenet10:436-444SgarraR等人(2003).Biochemistry42:3575-3585SgarraR等人(2004).FEBSLett574:1-8SreekantaiahC等人(1990).CancerGenetCytogenet45:81-84SreekantaiahC等人(1991).CancerRes5:422—433StaatsB等人(1996).BreastCancerResTreat38:299-303TamimiY等人(1996).BrJCancer74:573-578TapassoF等人(2004).CancerGeneTher11:633-641TarbeN等人(2001).AnticancerRes21:3221-3228ThanosD&ManiatisT(1992).Cell71:777-789Turc-CarelC等人(1986).CancerGenetCytogenet23:283-289ValloneD等人(1997).EMB0J16:5310-5321VanMaele等人，TrendsBiochemSci2006，98-105VanniR等人(1988).CancerGenetCytogenet32:33-34VamiiR等人(1993).CancerGenetCytogenet68:32-33WalterTA等人(1989).CancerGenetCytogenet41:99-103WolffeAP(1994).Science264:1100—1101WoodLJ等人(2000a),CancerRes60:4256-4261WoodLJ等人(2000b).MolCellBiol20:5490-5502XiangYY等人(1997).IntJCancer74:1-6ZhouX等人(1995).Nature376:771-774在前面说明书、权利要求书和附图中公开的本发明的特征，单独地和以任何组合，对于以其各种不同的实施方案来实现本发明是必需的。权利要求1.L-核酸作为细胞内活性剂的用途。2.权利要求l的用途，其特征在于，所述L-核酸是镜像异构体。3.权利要求1至2中任一项的用途，其特征在于，所述L-核酸与细胞内受体相互作用。4.权利要求3的用途，其特征在于，所述细胞内受体选自分子受体、酶、伴侣分子、信号肽、细胞内结构和代谢中间体。5.权利要求3的用途，其特征在于，所述细胞内受体选自多肽、糖类、核酸、脂质和其组合。6.权利要求3至5中任一项的用途，其特征在于，所述L-核酸在细胞内与细胞内受体相互作用。7.权利要求3至6中任一项的用途，其特征在于，所述细胞内受体选自转录因子和结合AT-钩的DM结合蛋白。8.权利要求7的用途，其特征在于，所述细胞内受体选自HMG-蛋白，优选选自HMGA1、HMGAla、HMGAlb和HMGA2。9.用于结合细胞内受体的方法，其包括—提供包含至少一种细胞内受体的细胞，-提供L-核酸，和—将细胞和L-核酸一起温育。10.权利要求9的方法，其特征在于，在使所述L-核酸在细胞内结合细胞内受体的条件下进行温育。11.权利要求9和10的方法，其特征在于，所述L-核酸是镜像异构体。12.权利要求9至10中任一项的方法，其特征在于，在温育细胞和L-核酸后，测定所述L-核酸是否与所述细胞内受体结合，特别是细胞内结合。13.权利要求9至12中任一项的方法，其特征在于，所述细胞内受体选自分子受体、代谢中间体和酶。14.权利要求9至13中任一项的方法，其特征在于，所述细胞内受体选自多肽、糖类、核酸、脂质和其组合。15.权利要求9至14中任一项的方法，其特征在于，所述细胞内受体选自转录因子和结合AT-钩的DM结合蛋白。16.权利要求15的方法，其特征在于，所述细胞内受体选自HMG-蛋白，优选选自HMGA1、HMGAla、HMGAlb和HMGA2。17.L-核酸在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，其中所述药物的靶分子是细胞内靶分子。18.权利要求17的用途，其特征在于，所述细胞内受体选自分子受体、酶、伴侣分子、信号肽、细胞内结构和代谢中间体。19.权利要求17的用途，其特征在于，所述细胞内受体选自多肽、糖类、核酸、脂质和其组合。20.权利要求17至19中任一项的用途，其特征在于，所述靶分子选自转录因子和结合AT-钩的DNA结合蛋白。21.权利要求20的用途，其特征在于，所述靶分子选自HMG-蛋白，优选选自HMGA1、HMGAla、HMGAlb和HMGA2。22.权利要求20至21中任一项的用途，其特征在于，所述疾病选自胂瘤疾病、病毒感染和动脉^更化。23.权利要求22的用途，其特征在于，所述肿瘤疾病选自间充质肿瘤、上皮肿瘤、良性肿瘤、恶性肺瘤和转移性肿瘤。24.权利要求20至23中任一项的用途，其特征在于，所述靶分子是HMGA,和所述疾病选自前列腺、胰腺、甲状腺、子宫颈、胃、乳腺、结肠/直肠、卵巢的癌症；成神经细胞瘤；淋巴瘤；子宫平滑肌瘤；脂肪瘤；子宫内膜息肉；肺的软骨样错构瘤；头唾液腺的多形性腺瘤；血管外皮细胞瘤；软骨瘤；侵袭性血管粘液瘤；弥漫性星形细胞瘤；破骨细胞瘤；皮肤癌；伯基特淋巴瘤；路易斯肺癌；白血病；非小细胞肺癌；和各自地其转移和/或转移形式。25.权利要求22的用途，其特征在于，通过由HMGA1、HMGAla、HMGAlb和/或HMGA2介导的动脉硬化斑的形成而引起或导致所述动脉硬化。26.权利要求17至25中任一项的用途，其特征在于，所述细胞内靶分子存在于细胞内。27.L-核酸在制备用于诊断的诊断剂中的用途，其中所述诊断剂的靶分子是细胞内靶分子。28.权利要求27的用途，其特征在于，所述细胞内受体选自分子受体、酶、伴侣分子、信号肽、细胞内结构和代谢中间体。29.权利要求27的用途，其特征在于，所述细胞内受体选自多肽、糖类、核酸、脂质和其组合。30.权利要求27至29中任一项的用途，其特征在于，所述靶分子选自转录因子和结合AT-钩的DNA结合蛋白。31.权利要求30的用途，其特征在于，所述靶分子选自HMG-蛋白，优选选自HMGA、HMGAla、HMGAlb和HMGA2。32.权利要求30至31中任一项的用途，其特征在于，所述疾病选自肿瘤疾病、病毒感染和动脉》更化。33.权利要求32的用途，其特征在于，所述肿瘤疾病选自间充质肿瘤、上皮肿瘤、良性肿瘤、恶性肿瘤和转移性肿瘤。34.权利要求30至33中任一项的用途，其特征在于，所述靶分子是HMGA，和所述疾病选自前列腺、胰腺、甲状腺、子宫颈、胃、乳腺、结肠/直肠、卵巢的癌症；成神经细胞瘤；淋巴瘤；子宫平滑肌瘤；脂肪瘤；子宫内膜息肉；肺的軟骨样错构瘤；头唾液腺的多形性腺瘤；血管外皮细胞瘤；软骨瘤；侵袭性血管粘液瘤；弥漫性星形细胞瘤；破骨细胞瘤；皮肤癌；伯基特淋巴瘤；路易斯肺癌；白血病；非小细胞肺癌；和各自地其转移和/或转移形式。35.权利要求32的用途，其特征在于，通过由HMGA1、HMGAla、HMGAlb和/或HMGA2介导的动脉硬化斑的形成而引起所述动脉石更化。36.权利要求27至34中任一项的用途，其特征在于，所述细胞内靶分子存在于细胞内。37.包含结合细胞内靼分子的L-核酸和递送媒介物的组合物。38.权利要求37的组合物，其特征在于，所述递送媒介物是适合于所述L-核酸的细胞内递送的递送媒介物。39.权利要求37或38的组合物，其特征在于，所述递送媒介物选自载体、缀合物和物理手段。40.权利要求39的组合物，其特征在于，所述递送媒介物是载体，其中所述载体选自脂质体、纳米颗粒、微粒、环糊精或树枝状聚合物，或者是由多肽、聚氮丙啶和/或两亲性分子组成的载体。41.权利要求39的组合物，其特征在于，所述递送媒介物是缀合物，其中所述缀合物是用于受体介导的胞吞作用的缀合物，具有融合肽的缀合物，具有信号肽的缀合物，具有核酸的缀合物，优选具有镜像异构体的缀合物，或者是亲脂缀合物。42.权利要求39的组合物，其特征在于，所述递送媒介物是物理手段，其中所述手段优选选自电穿孔、离子电渗、压力、超声波和沖击波。43.权利要求40的组合物，其特征在于，所述递送媒介物包含聚氮丙咬。44.权利要求43的组合物，其特征在于，所述聚氮丙啶是分子量为大约25kDa的分枝的聚氮丙啶。45.权利要求43或44的组合物，其特征在于，所述聚氮丙啶形成微团或微团样结构。46.权利要求37至45中任一项的组合物，其特征在于，所述L-核酸是镜像异构体。47.权利要求46的组合物，其特征在于，所述镜像异构体具有修饰，其中所述修饰选自PEG-残基。48.权利要求47的组合物，其特征在于，所述PEG-残基具有大约1，000至10，000Da的分子量，优选大约1，500至2，500Da的分子量，和最优选大约2，000Da的分子量。49.权利要求47或48的组合物，其特征在于，所述修饰结合至L-核酸的5'末端或3'-末端。50.权利要求46至49中任一项的组合物，其特征在于，在所述组合物中，聚氮丙啶的氮基团的总数目对在所述组合物中包含的核酸的磷酸基团的总数目的比率为大约1至20，优选大约1.5至10，更优选大约2至5，和最优选大约2至3。51.权利要求37至50中任一项的组合物，其特征在于，所述组合物在细胞内提供L-核酸。52.包含权利要求37至51中任一项的组合物和药学上可接受的栽体的药物组合物。53.权利要求1至8中任一项的用途，其中所述L-核酸是权利要求37至52中任一项的组合物。54.权利要求9至16中任一项的方法，其中所述L-核酸是权利要求37至52中任一项的組合物。55.权利要求17至26中任一项的方法，其中所述L-核酸是权利要求37至52中任一项的组合物。56.权利要求27至36中任一项的方法，其中所述L-核酸是权利要求37至52中任一项的组合物。57.结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸包含盒A1区段和盒A2区段，其中盒A1区段和盒A2区段通过中间区段相互连接，和其中盒A1和盒AZ单独地且相互独立地选自GGGCG、GGGUG和GGGAG。58.权利要求57的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述中间区段由包含6或7个核苷酸的中间区段Zl，或由包含12至15个核苷酸的中间区段Z2组成。59.权利要求57至58的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸在盒A1区段的5'-末端具有第一区段，和在盒A2区段的3'-末端具有第二区段，其中优选地这两个区段相互独立地各包含4至8个核苷酸。60.权利要求59的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述两个区段相互之间至少部分或完全杂交，其中所述杂交在4至8个核苷酸对上延伸。61.权利要求59或60的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸在盒A1区段的5'-末端具有螺旋Al区段，和在盒A2区段的3'-末端具有螺旋A2区段，其中优选地所述螺旋Al区段包含4至8个核苷酸和优选地所述螺旋A2区段包含4至8个核普酸，和其中优选地所述螺旋A1区段是在盒A1区段的5'-末端的第一区段或其部分，和其中优选地所述螺旋A2区段是在盒A2区段的3'-末端的第二区段或其部分，其中螺旋A1区段的长度不依赖于螺旋A2区段的长度。62.权利要求61的结合HMGA的核酸，其特征在于，螺旋Al和螺旋A2区段相互之间至少部分或完全杂交，其中所述杂交在4至8个核苷酸对上延伸。63.权利要求61或62的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋Al区段的3'-末端和盒Al区段的5'-末端之间布置螺旋Bl区段，和在盒A2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置螺旋B2区段，其中优选地所述螺旋Bl和螺旋B2区段的长度单独地且独立地各包含4至8个核苷酸的长度。64.权利要求63的结合HMGA的核酸，其特征在于，螺旋Bl和螺旋B2区段相互之间至少部分或完全杂交，其中所述杂交在4至8个核苷酸对上延伸。65.权利要求63或64的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋Al区段的3'-末端和螺旋Bl区段的5'-末端之间布置0至5个核脊酸。66.权利要求65的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋Al区段的3'-末端和螺旋Bl区段的5'-末端之间布置2个核苷酸。67.权利要求63至66中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋B2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置0至6个核苷酸。68.权利要求67的结合HMGA的核酸，优选地在权利要求67引用权利要求66的情况下，其特征在于，在螺旋B2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置1个核苷酸。69.权利要求63至68中任一项的结合HMGA的核酸，其中螺旋Al区段和螺旋Bl区段的核苷酸总数为10至12个核苷酸，以及螺旋A2区段和螺旋B2区段的核苷酸总数为10至12个核苷酸。70.权利要求69的结合HMGA的核酸，其中来自螺旋A1区段与螺旋A2区段的杂交以及螺旋B1区段与螺旋B2区段的杂交的杂交核苷酸的总数为10至12个核苷酸对。71.权利要求63至70中任一项，优选地权利要求63或64的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸不包含螺旋Al和螺旋A2区段，由此螺旋Bl区段布置在所述核酸的5'-末端并且螺旋B2布置在3'-末端，其中优选地螺旋B1和螺旋B2区段的长度单独地且独立地各包含4至8个核苷酸的长度。72.权利要求71的结合HMGA的核酸，其中螺旋B1和螺旋B2区段相互之间至少部分或完全杂交，其中所述杂交在4至8个核苷酸对上延伸。73.权利要求61至62中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋A1区段的3'-末端和盒Al区段的5'-末端之间布置1至5个核苷酸，和在盒A2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置1至3个核苷酸。74.权利要求63至72中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋B1区段和3'-末端和盒Al区段的5'-末端之间布置2个核苷酸，在盒A2区段的3'-末端和螺旋B2区段的5'-末端之间布置l至7个核苷酸。75.权利要求58至65，权利要求67，在它引用权利要求63至65的情况下，权利要求69和70，在它们引用权利要求63至65和67的情况下，权利要求71和72，在它们引用权利要求63至65和67和69和70的情况下，或权利要求74，在它引用权利要求63至65、67、69至72的情况下，中任一项的结合HMGA的核酸，各自在此处限定的范围内，其特征在于，中间区段Z1包含6或7个核苷酸。76.权利要求75的结合HMGA的核酸，其特征在于，中间区段Z1具有序列N^GNsN^N"其中A=U、C、A或G;N2=G或U;N3=U或C;N4=U或A;N5=G或A;和N8=U或不存在。77.权利要求76的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸包含盒A1区段和盒A2区段，其中盒A1区段的3'-末端直接与中间区段Zl的5'-末端相连接，和中间区段Z1的3'-末端直接与盒A2区段的5'-末端相连接。78.权利要求75至77中任一项，特别是权利要求77的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸包含螺旋B1区段和螺旋B2区段。79.权利要求78的结合HMGA的核酸，其特征在于，螺旋Bl和螺旋B2区段单独地且相互独立地各包含4至8个核苷酸，其优选地相互之间完全或部分杂交。80.权利要求78或79中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋B1区段的3'-末端和盒Al区段的5'-末端之间以5'-3'方向布置两个核苷酸N"N7，其中N6是G、A或U，和N7是G或U。81.权利要求78至80中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在盒A2区段的3'-末端和螺旋B2区段的5'-末端之间没有布置核苷酸，或以5'-3'方向布置核苷酸序列GNy，其中Ny包含0至6个核苷酸，优选0或6个核苷酸。82.权利要求75至81中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸包含螺旋A1区段和螺旋A2区段。83.权利要求82的结合HMGA的核酸，其特征在于，螺旋Al和螺旋A2区段各自且相互独立地包含4至8个核苷酸，其中优选地螺旋Al和螺旋A2区段相互之间完全或部分杂交。84.权利要求82或83中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋A1区段的3'-末端和螺旋B1区段的5'-末端之间布置核苷酸序列Nx，其中Nx包含0至5个核苷酸。85.权利要求82至84中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋B2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置核苷酸序列Nz，其中Nz包含0至6个核苷酸。86.权利要求78至85中任一项的结合HMGA的核酸，其中来自螺旋A1区段与螺旋A2区段的杂交以及螺旋B1区段与螺旋B2区段的杂交的杂交核苷酸的总数为10至12个核苷酸对。87.权利要求81至86中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在盒A2区段的3'-末端和螺旋B2区段的5'-末端之间以5'-3'方向布置核苷酸序列GNy，其中Ny包含0至6个核苷酸，优选0或6个核苷酸。88.权利要求87的结合HMGA的核酸，其包含下列结构螺旋A1-Nx-螺旋B1-N6N7*AiIn^GNsN^Ns^A2lG-N广螺旋B2-N,-螺旋A2其中N！=U、C、A或G;N2-G或U;N3=U或C;N4=U或A;N5=G或A'，N6-G、A或U;N7=G或U;N8=U或无核苷酸；Nx=0至5个核苷酸；Ny=O或6个核苷酸；和Nz=0至6个核苷酸；盒Al区段和盒A2区段单独地且相互独立地各自选自包括GGGCG、GGGUG和GGGAG的核苷酸序列;螺旋Al区段和螺旋A2区段单独地且相互独立地各包含4至8个核苷酸，其中优选地螺旋Al和螺旋A2区段相互之间完全或部分杂交；和螺旋Bl和螺旋B2区段单独地且相互独立地各包含4至8个核苷酸，其中优选地螺旋B1和螺旋B2区段相互之间完全或部分杂交并且杂交区域包含4至8个核苷酸，和其中来自螺旋Al区段与螺旋A2区段的杂交以及螺旋B1区段与螺旋B2区段的杂交的杂交核苷酸的总数为IO至12个核苷酸对。89.权利要求87或88的结合HMGA的核酸，其包含选自SEQ.ID.No.1、SEQ.ID.No.2、SEQ.ID.No.3、SEQ.ID.No.5、SEQ.ID.No.6、SEQ.ID.No.7和SEQ.ID.No.13的序列。90.权利要求81至86中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，盒A2区段的3'-末端直接与螺旋B2区段的5'-末端连接。91.权利要求90的结合HMGA的核酸，其包含下列结构螺旋Al-Nx-螺旋B1-N6N7|*AllNAGNsNANsI*A2|螺旋B2-N「螺旋A2其中N,=U、C、A或G;N2=G或U;N3=U或C;N4=U或A;N5-G或A;N6=G、A或U;N7=G或U;N8=U或无核苷酸；Nx=0至5个核苷酸；和Nz=0至6个核苷酸；盒Al区段和盒A2区段单独地且相互独立地各自选自包括GGGCG、GGGUG和GGGAG的核苷酸序列;螺旋Al区段和螺旋A2区段单独地且相互独立地各包含4至8个核苷酸，其中优选地螺旋Al和螺旋A2区段相互之间完全或部分杂交；和螺旋Bl和螺旋B2区段单独地且相互独立地各包含4至8个核苷酸，其中优选地螺旋B1和螺旋B2区段相互之间完全或部分杂交并且杂交区域包含4至8个核苷酸，和其中来自螺旋A1区段与螺旋A2区段的杂交以及螺旋B1区段与螺旋B2区段的杂交的杂交核苷酸的总数为10至12个核苷酸对。92.权利要求90或91的结合HMGA的核酸，其包含含有SEQ.ID.No.3的序列。93.权利要求88的结合HMGA的核酸，其包含下列结构螺旋B1-N6N」盒AllN^GNsN^NsI*A2|G-NY-螺旋B2。94.权利要求91的结合HMGA的核酸,其包含下列结构螺旋B1-N6N7|*AllN^GNsN^NsI:^A2|螺旋B2。95.权利要求93的结合HMGA的核酸，其中所述序列选自SEQ.ID.No.15和SEQ.ID.No.16。96.权利要求58至70和73或74中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，中间区段Z2包含12至25个核苷酸。97.权利要求96的结合HMGA的核酸，其特征在于，中间区段Z2包含螺旋C1区段和螺旋C2区段。98.权利要求97的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋Cl区段和螺旋C2区段之间布置中央区段N。。99.权利要求97或98的结合HMGA的核酸，其特征在于，螺旋Cl和螺旋C2区段的长度是相同的。100.权利要求97至99中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，螺旋Cl和螺旋C2区段的长度单独地且独立地为3至6个核苷酸。101.权利要求97至100中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，螺旋C1和螺旋C2区段相互之间完全或部分杂交。102.权利要求96至101中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，中央区段N。包含3至5个核苷酸。103.权利要求96至102中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸包含盒A1区段和盒A2区段，其中在盒A1区段的3'-末端和螺旋C1区段的5'-末端之间布置核苷酸序列Nb并且包含3个核苷104.权利要求96至103中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸包含盒A1区段和盒A2区段，其中在螺旋C2区段的3'-末端和盒A2区段的5'-末端之间布置核苷酸序列Na并且包含2至5个核苷酸。105.权利要求96至104中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸包含螺旋Al区段和螺旋A2区段。106.权利要求105的结合服GA的核酸，其特征在于，螺旋Al和螺旋A2区段单独地且相互独立地各包含5至6个核苷酸，其中优选地螺旋A1区段和螺旋A2区段相互之间完全或部分杂交。107.权利要求105至106中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋A1区段的3'-末端和盒Al区段的5'-末端之间布置核苷酸序列Na，其中Na包含l至5个核苷酸。108.权利要求105至107中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在盒A2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间以5'-3'方向布置核苷酸序列GN6，其中Ne包含1至2个核苷酸，优选A或UU。109.权利要求105至108中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，螺旋Cl区段和螺旋C2区段单独地且相互独立地各具有5或6个核苷酸的长度，其中优选地螺旋C1和螺旋C2区段相互之间完全或部分杂交。110.权利要求109的结合HMGA的核酸，其包含下列结构螺旋Al-Na-[^n]-Nb-i^^7^-Ne-i^^Tc〗'-Nd-l盒A2卜G-Nr螺旋A2(III)其中Na=1至5个核苷酸；Nb=3个核苷酸；N。-3至5个核苷酸；Nd=2至5个核苷酸；和N。-1至2个核苷酸，优选A或UU;盒Al区段和盒A2区段单独地且相互独立地各自选自GGGCG、GGGUG和GGGAG;螺旋Al和螺旋A2区段单独地且相互独立地各包含5或6个核苷酸；和螺旋Cl和螺旋C2区段各包含5或6个核苷酸，其优选地相互之间完全或部分杂交。111.权利要求110的结合HMGA的核酸，其包含选自SEQ.ID.No.8、SEQ.ID.No.9、SEQ.ID.No.10、SEQ.ID.No.11、SEQ.ID.No.14、SEQ.ID.No.22和SEQ.ID.No.24的序列。112.权利要求96至101中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸包含盒A1区段和螺旋C1区段，其中在盒A1区段的3'-末端和螺旋C1区段的5'-末端之间布置核苷酸A。113.权利要求112的结合HMGA的核酸，其特征在于，所述核酸包含螺旋C2区段和盒A2区段，其中在螺旋C2区段的3'-末端和盒A2区段的5'-末端之间布置核苷酸G。114.权利要求112或113的结合HMGA的核酸，其特征在于，中央区段N。包含4个核苷酸，其中N。优选是GAUG。115.权利要求112至114中任一项的结合HMGA的核酸，其包含螺旋B1区段和螺旋B2区段。116.权利要求115的结合HMGA的核酸，其特征在于，螺旋Bl和螺旋B2区段单独地且相互独立地各包含5个核普酸，其中优选地螺旋B1区段与螺旋B2区段杂交。117.权利要求115或116的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋B1区段的3'-末端和盒A1区段的5'-末端之间布置包含2个核苷酸的核苷酸序列Nj，其中Nj优选是AG。118.权利要求115至117中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在盒A2区段的3'-末端和螺旋B2的5'-末端之间布置核苷酸G。119.权利要求112至118中任一项的结合HMGA的核酸，其包含螺旋A1区段和螺旋A2区段。120.权利要求119的结合HMGA的核酸，其中螺旋A1和螺旋A2区段单独地且相互独立地各包含6个核苷酸，和优选地螺旋Al区段和螺旋A2区段相互杂交。121.权利要求119或120的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋A1区段的3'-末端和螺旋Bl区段的5'-末端之间布置包含2个核苷酸的核苷酸序列Ni，其中Ni优选是CA。122.权利要求119至121中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，在螺旋B2区段的3'-末端和螺旋A2区段的5'-末端之间布置核苷酸A。123.权利要求112至122中任一项的结合HMGA的核酸，其特征在于，螺旋C1和螺旋C2区段各包含3个核苷酸，其中优选地螺旋C1和螺旋C2区段相互杂交。124.权利要求123的结合HMGA的核酸，其包含下列结构螺旋Al-N「螺旋B1-N广l盒Al|-A-i—螺r4Jfl;-N「^A52;G-l盒A2卜G-螺旋B2-A-螺旋A2其中Ni包含2个核苷酸，优选是CA;Nj包含2个核苷酸，优选是AG;Nc包含4个核苷酸，优选是GAUG;盒A1和盒A2区段单独地且相互独立地各自选自序列GGGCG、GGGUG和GGGAG;螺旋Al和螺旋A2区段单独地且独立地各包含6个核苷酸，其优选地相互杂交；螺旋Bl和螺旋B2区段单独地且独立地各包含5个核苷酸，其中优选地螺旋B1区段和螺旋B2区段相互杂交；和螺旋Cl和螺旋C2区段单独地且独立地各包含3个核苷酸，其中优选地螺旋Cl和螺旋C2区段相互杂交。125.权利要求124的结合HMGA的核酸，其包含选自SEQ.ID.No.12的序列。126.权利要求57至125中任一项的核酸，其特征在于，其结合转录因子，特别是具有AT-钩的转录因子。127.结合包含AT-钩的转录因子的核酸，其中所述核酸包含权利要求57至126中任一项的构造。128.权利要求37至52中任一项的组合物，其中所述L-核酸是权利要求57至127中任一项的核酸。129.权利要求1至8中任一项的用途，其中所述L-核酸是权利要求57至127中任一项的核酸。130.权利要求9至16中任一项的方法，其中所述L-核酸是权利要求57至127中任一项的核酸。131.权利要求17至26中任一项的用途，其中所述L-核酸是权利要求57至127中任一项的核酸。132.权利要求27至36中任一项的用途，其中所述L-核酸是权利要求57至127中任一项的核酸。133.用于筛选HMGA-拮抗剂或服GA-激动剂的方法，其包括下列步骤-提供候选HMGA-拮抗剂和/或候选HMGA-激动剂，-提供权利要求57至127中任一项的核酸，-提供测试系统，该测试系统在HMGA-拮抗剂和/或HMGA-激动剂存在的情况下给出信号，和-确定所述候选HMGA-拮抗剂是否是HMGA-拮抗剂，和/或所述候选HMGA-激动剂是否是HMGA-激动剂。134.用于篩选HMGA-激动剂和/或HMGA-拮抗剂的方法，其包括下列步骤-提供固定在相优选固相上的HMGA，-提供权利要求57至127中任一项的核酸，优选经标记的权利要求57至127中任一项的核酸，-加入候选HMGA-激动剂和/或候选HMGA-拮抗剂，和-确定所述候选HMGA-激动剂是否是HMGA-激动剂和/或所述候选HMGA-拮抗剂是否是HMGA-拮抗剂。135.权利要求134的方法，其特征在于，所述确定过程通过测试所述核酸是否被候选HMGA-激动剂或者被候选HMGA-拮抗剂替代来进行。136.用于检测HMGA的试剂盒，其包括权利要求57至127中任一项的核酸。137.HMGA-拮抗剂，其可通过权利要求134或135中任一项的方法获得。138.HMGA-激动剂，其可通过权利要求134或135中任一项的方法获得。139.包含週GA蛋白和权利要求57至127中任一项的核酸的复合物。全文摘要本发明涉及L-核酸作为细胞内活性剂的用途。文档编号A61K31/7088GK101217967SQ200680024585公开日2008年7月9日申请日期2006年5月4日优先权日2005年5月4日发明者A·沃特,C·马奇,D·尤尔伯格,F·雅罗施,K·布赫纳,S·克鲁斯曼,W·普尔斯克申请人:诺松制药股份公司