用于制备药用植入体的可吸收的聚醚酯的制作方法

专利名称：用于制备药用植入体的可吸收的聚醚酯的制作方法
专利说明用于制备药用植入体的可吸收的聚醚酯 本发明是关于具有聚醚及聚酯单元的可吸收性嵌段共聚物，下文称作聚醚酯，及其在制备人类或动物体用的外科或治疗植入体中的用途。根据本发明的嵌段共聚物及由其制备的植入体的特征在于改良的吸收动力学，而同时具有高机械强度。在本说明书中，将讨论根据本发明的嵌段共聚物的制造及纯化。
现有技术 可吸收性聚合物作为医药调配物或生物可降解的植入体中的添加剂变得愈加重要。对于不同的技术领域而言，需要具有显著不同的物理及化学特性的聚合物。
因此，使用作为医药调配物用的添加剂，及其它用作活性物质的载体材料或用作微封装活性物质的材料的具有聚酯及聚醚单元的嵌段共聚物。在此情况下，聚合物优选是以非经肠胃途径投与。在载体材料的情况下，该使用方法预先假定该材料可以粉末状在溶液或悬浮液中与调配物的其他组份混合，而无任何质量损耗。在微封装的情况下，所使用的聚合物对调配物的其他成份以化学及物理中性方式表现。另一要求在于微胶囊必须在目标位点释放活性物质。在该应用中将天然脆性或坚固的材料排除在外。在此领域中，已证明AB型、ABA型、BAB型或ABABABAB型的聚醚酯尤为合适。实例包括对A嵌段而言为具有L-或D，L-交酯的聚合物且对于B嵌段而言为聚乙二醇。
除用于医药领域以外，可吸收性聚合物在手术及外科治疗中日益引起专家的关注。当选择似乎适于此领域的材料时，不同于医药应用的是，除了毒物学特性外要考虑材料的机械特性。使用一方面满足毒物学及机械要求的固体材料，但其也具有制造及加工所必需的特性。因此，该材料应易于受例如浇注、熔融加压或挤压的热塑性加工方法或可满足例如切削加工的机械方法的需求。就此而言，有关特性主要是在拉伸或弯曲应力时的强度及降解速度。
植入体的特性主要由所使用的材料决定，且较少由其加工来决定。
可吸收性植入体具有优于例如金属的非可吸收性材料的优点，即在于其在人类或动物体内完成其功能之后，其水解性分解且分解产物由身体再吸收。因此，无需进行第二次手术来移除植入体。可吸收性植入体的另一优点在于材料的优选耐受性，例如，如以接骨术的实例所表明，其中以非可吸收性植入体，存在骨的废用性萎缩的危险，在移除植入体后，其可导致骨折风险的增加。对于外科目的而言所关注的聚合物除了可吸收性外也应具有例如高强度的其他特性。
适用于外科植入体的已知可吸收性聚合物及其类似物例如有基于丙交酯(＝3，6-二甲基-1，4-二_烷-e-二酮，lactide)、乙交酯(＝1，4-二_烷-2，5-二酮，glycolide)、二_烷酮(＝1，4-二_烷-2-酮，dioxanone)、丙交酯/乙交酯与三亚甲基碳酸酯(＝1，3-二_烷-2-酮)的共聚物及ε-己内酯(epsilon-caprolactone)的脂族聚酯。优选使用具有高分子量的。
实例包括聚(L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(D，L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(L-丙交酯-共-己内酯)。
使用上文提及的材料，可制造可吸收性植入体，该植入体在其机械特性方面包含广泛范围。例如，聚(L-丙交酯)除具有高强度之外，亦具有高刚性及脆性，而D，L-丙交酯与三亚甲基碳酸酯的共聚作用产生具有粘弹特性的材料。鉴于其数月至若干年的分解速率，该材料特别适用于要在体内保持相应长时间的植入体。
另一方面，对于更快可降解材料及植入体而言，在手术中迄今为止通常仍存在未满足的需要。特别对于儿科应用及对于用于固定快速增殖组织的植入体而言，需要可比较快速分解且仍具有例如强度、弹性、韧度等必需的机械特性的材料。
本发明有助于提供制备这种材料。事实上，已令人惊讶地发现，通过在温和合成条件下，在单或双官能的聚(乙二醇)存在下进行环状酯的开环聚合作用，可以工业适用规模简单生产适用于制造具有改良特性的植入体的AB或ABA型高分子嵌段共聚物。这种聚合物也可以工业规模通过例如萃取加工的简单方法以纯化，此由使其纯度满足植入身体的要求。此外还表明其具有使该材料可通过简单热塑成形方法加工为植入体的特性。
发明目的 本发明的目标在于提供用于制备医学及外科植入体的材料，该材料比现有技术已知的材料在人类或动物体内更快速分解，但同时具有高机械强度，例如拉伸强度(tensile strength)。
另一目标在于提供用于制备医学及外科植入体的材料，其具有适用于植入体的物理特性。例如，这些特性包括初始强度(initial strength)、弹性或韧性。
本发明的另一目标在于提供具有可用于人类或动物体内的纯度的本发明的材料。合成起始材料在成品材料中的低含量具有特别的重要性。
本发明的另一目标在于提供用于外科植入体的材料，其可足够快速被吸收以用于儿科应用或作为用于固定快速增殖组织的植入体。
本发明的另一目标在于提供一种可用于制备用于上文提及的植入体的原材料的工业规模方法。
本发明的另一目标在于提供医用植入体及其制备方法。
发明描述 本发明是关于由聚酯单元及聚醚单元组成的嵌段共聚物以用于制备可吸收性外科植入体。
本发明的优选方面是含有根据本发明的嵌段共聚物的植入体。
术语植入体指适合外科及机械性引入人类或动物体内且在毒理学上无害的(可吸收性)成形体。这类成形体可为螺杆、销、板、螺杆用螺母、固定件、纤维网、薄膜、膜、筛网等。其可使用以固定硬组织断裂作为缝合材料固定件，作为脊椎柱植入体，用于闭锁及连接血管及其他脉管，作为支架用于填充组织缺陷内的空腔或空洞等。
举例言之，根据本发明的嵌段共聚物亦适用于制备药物洗脱支架。该支架为用于引入动脉管中的脉管支撑体，其历经长时期内向周围组织释放抑制增殖的活性物质以预防再狭窄。例如，已证明选自例如紫杉醇(Paclitaxel)的细胞生长抑制素的活性物质。
举例言之，根据本发明的植入体可由该材料，通过热塑成形方法而产生例如螺杆的医药用途所需形状。合适的是用于热塑材料的现有技术已知的成形方法，例如熔融加压且优选为挤压及注塑成形方法，特别优选为通过注塑的成形方法。
注塑成形用的温度取决于确切的共聚物组成，且介于110至210℃的范围内。对于具有高分子量且因此具有高熔融粘度的嵌段共聚物而言，需要比具有相对低分子量的聚合物更高的加工温度。具有高比例L-丙交酯单元的嵌段共聚物由于其结晶性，也需要高的加工温度。
因为其易于水解分解，所以在其加工嵌段共聚物之前将其干燥且保持尽可能低的加工温度也是有利的。
根据本发明所使用的嵌段共聚物为AB或ABA型聚醚酯。
A表示具有重复酯单元的聚合物嵌段，且B表示具有重复醚单元的聚合物嵌段。
聚酯嵌段A由n种组份组成，其形式上可追溯至一种或多种羟基羧酸或碳酸酯，优选为α-羟基羧酸。若需要，嵌段A形式上也可由多个不同的这些组份合成。
字母B表示聚醚单元，其重复单元形式上由乙二醇衍生。该重复单元可为m重。
根据本发明的聚合物是可在具有一个或两个自由末端OH基的聚乙二醇嵌段B上合成一个(多个)聚酯嵌段A而产生。因此，对于ABA型聚合物，使用具有两个自由末端OH基的聚乙二醇嵌段；而对于AB型聚合物，使用仅具有一个自由末端OH基的聚乙二醇嵌段。
根据本发明的AB型聚醚酯可由通式I表示 式IE-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F 结构单元E-(O-D-CO-)n-形成嵌段A。
嵌段A经共价键与嵌段B连接。
对于彼此独立的n个单元的每一个而言，D可表示 -(CH(CH3)-)x或 -(CH2-)x或 -(CH2-O-CH2-CH2-)或 -(CH2-CH2-CH2-O-)， x为1、2、3、4或5，且 E为H、甲基或乙基； n为大于1的整数。
结构单元-(O-CH2-CH2)m-O-F形成嵌段B。
F为H、甲基或乙基； m为大于1的整数。
应明确指出的是，AB嵌段共聚物结构上与BA嵌段共聚物相同，且因此在本说明书范围内没有区分。
ABA嵌段共聚物为基于以上定义的通式II的聚合物。
式IIE-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n’-E 其所有变量均在上文所述定义内且n’为大于1的整数。
如聚合物中通常表示方法，字母n、n’及m通常是关于描述两嵌段的统计平均链长的值。使每一单独分子中的精确数都经统计分布。
共聚物中B嵌段的长度平均可介于500与10000道尔顿之间。介于600与8000道尔顿之间的平均嵌段长度为优选，而介于1000与8000道尔顿之间的平均嵌段长度特别优选。
经水解分解嵌段共聚物而释放的短聚(乙二醇)片段可易于经由肾由体内排出。
在此点上，应提及在本说明书中所列出的所有范围值在每一情况下都包括其边界值。
A嵌段与B嵌段的重量比对于共聚物及由其制备的根据本发明的植入体的特性均发挥重要作用。B嵌段的量愈大，则材料的亲水性越强，其就快速可吸收性(水解或分解速率)而言具有积极效应。
根据本发明，B嵌段重量比例介于0.01与25％之间。以下序列是以递增优先顺序给出单个实施方案的优选的B比例0.01至20wt.％、0.1至15wt.％、0.1至10wt.％、0.1至5wt.％、0.1至4wt.％、1至3wt.％。特别优选为具有最后三个B量的聚合物。事实上，已令人惊讶地发现，在仅具有小量亲水性B嵌段的实施方案中，与相应的纯的聚酯A相比，水解分解大幅加速。
最优选的为含有0.1至4wt.％的B比例的聚合物。因含有具有高度优势的A嵌段的嵌段共聚物的成形体有更高的强度，所以其特别有利。因此，就此而言，含有1至3wt.％及更具体地0.5至1.5wt.％的B量的实施方案更优选。
上文提及的嵌段B长度及其在总聚合物中的重量比例的数值必然自动地给出(多个)A嵌段的嵌段长度且因此给出总分子量。就ABA型三嵌段共聚物而言，两嵌段A的平均长度及重量比例相等。类似地，共聚物的总分子量通过合成中使用的乙二醇的分子量及两组份的使用比率来确定。
本文应指出的是，最终嵌段共聚物的分子量自然也可借助于嵌段B的长度及比例来最终判定。
特性粘度(i.v.)可用作表征适合根据本发明使用的聚合物的另一重要参数。嵌段共聚物的特性粘度可在宽范围内变化。介于0.1与6dl/g之间，优选介于0.5与5dl/g之间的特性粘度(于25℃下，在0.1％氯仿溶液中以乌氏(Ubbelohde)粘度计测量)。特别优选为介于0.6与3dl/g之间的值，且介于0.7与2.75dl/g之间的值特别最优选。
根据本发明，具有以下特征的AB或ABA型嵌段共聚物为优选 -特性粘度(于25℃下，在0.1％氯仿溶液中测量)介于0.1与5.5dl/g之间，优选介于0.5与5.0dl/g之间。
-B嵌段中的平均嵌段长度介于1000与8000道尔顿之间。
-B嵌段的重量比例介于0.5与15wt.％之间，优选介于0.1与5wt.％之间，优选介于0.1与4wt.％之间。
-嵌段A优选具有以下酯组份 -仅有L-丙交酯、D交酯、内消旋-丙交酯或D，L-丙交酯， -仅有L-丙交酯， -仅有D，L-丙交酯， -优选具有60与90％之间摩尔比例的L-丙交酯的统计分布(随机化)L-丙交酯与D，L-丙交酯的混合物， -优选具有70与99％之间，优选85与99％之间，优选70与95％，优选87与95之间摩尔比例的L-丙交酯的统计分布(随机化)L-丙交酯与乙交酯的混合物。
-优选具有50与80％之间摩尔比例的D，L-丙交酯的统计分布(随机化)D，L-丙交酯与乙交酯的混合物。
-统计分布(随机化)L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋-丙交酯或D，L-丙交酯与ε-己内酯单元的混合物。
-统计分布(随机化)L-丙交酯或D，L-丙交酯与ε-己内酯单元的混合物。
-统计分布(随机化)L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋-丙交酯或D，L-丙交酯与二_烷酮单元的混合物。
-统计分布(随机化)L-丙交酯或D，L-丙交酯与二_烷酮单元的混合物。
-统计分布(随机化)L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋-丙交酯或D，L-丙交酯与三亚甲基碳酸酯单元的混合物。
-统计分布(随机化)L-丙交酯或D，L-丙交酯与三亚甲基碳酸酯单元的混合物。
优选的为嵌段共聚物，其中嵌段A优选包含以下酯组份 -仅有L-丙交酯， -仅有D，L-丙交酯， -优选具有60与90％之间摩尔比例的L-丙交酯的统计分布(随机化)L-丙交酯与D，L-丙交酯的混合物， -优选具有70与95％之间摩尔比例的L-丙交酯的统计分布(随机化)L-丙交酯与乙交酯的混合物， -优选具有50与80％之间摩尔比例的D，L-丙交酯的统计分布(随机化)D，L-丙交酯与乙交酯的混合物。
除来自聚合过程的杂质以外，根据本发明的植入体优选含有一种或多种不同的根据本发明的嵌段共聚物且除此之外无其他添加剂。在一特定实施例中，植入体也可以是高分子嵌段共聚物与其他可吸收性材料的掺合物，例如选自以下各物的可吸收性聚酯聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚(内消旋-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(二_烷酮)、聚(ε-己内酯)以及对应的杂环基或聚乙二醇的共聚物。其中嵌段共聚物中A嵌段的化学结构对应于聚酯中的化学结构的掺合物为优选。此确保了掺合物中的良好相偶合，其对良好的机械特性有利。也可能使用不同嵌段共聚物的掺合物。
根据本发明的植入体可具有介于1与10000mg之间，优选介于5与5000mg之间的重量，且特别优选为介于10与1000mg之间的重量。
根据ASTM标准D 638测量作为成型体的植入体的优选拉伸强度至少为70MPa、优选为75至95MPa，特别优选为80至88MPa，该植入体是根据本发明由上述聚合物制造。
6周后，在37℃的温度下，在由pH为7.4的含水磷酸盐缓冲液组成的浴中，根据ASTM标准D 638，经在成型体上的特性粘度的变化所测定的植入体的优选水解速率(分解速率)以起始值计至少为30％，优选为40％，特别优选为45％，该植入体是根据本发明由上述聚合物制备。
本发明进一步关于一种植入体，其特征在于其含有由以下各物组成的掺合物 (a)根据本发明的嵌段共聚物及 (b)具有丙交酯重复单元的可吸收性聚酯A，该交酯选自L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯或内消旋丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯或二_烷酮，其中仅可含有该所述单元中的相似或不同单元。
嵌段共聚物的制备 AB型共聚物可在聚(乙二醇)存在下，通过环状酯与自由羟基及非反应性端基(优选为甲氧基端基)的开环聚合作用而合成。ABA型共聚物可在具有两个自由羟基的聚(乙二醇)存在下而制备。在此情况下，两嵌段A以相同的合成步骤平均构建。
通式III的环状酯用作开环聚合作用的组份来制备嵌段A或多个嵌段A。
式III
其中彼此独立的每一单元-O-D-CO中的D可具有上述定义之一。
z为整数且至少为1，优选为1或2。特别优选的是使用α-羟基羧酸的二聚环状酯、单体内酯或环状碳酸酯。
当制备(多个)嵌段A时，不必仅使用一种类型的根据式III的组份。也可能使用结构元素D的化学性质不同的混合物。
通过开环聚合作用形成嵌段A的根据式III的优选结构或优选分子为a)L-丙交酯、b)D-丙交酯、c)D-与L-丙交酯的混合物，例如外消旋D，L-丙交酯、d)内消旋丙交酯、e)乙交酯、f)三亚甲基碳酸酯、g)ε-己内酯、h)二_烷酮、i)L-丙交酯与D，L-丙交酯的混合物、i)L-丙交酯与乙交酯的混合物、k)D，L-丙交酯与乙交酯的混合物、l)L-丙交酯或D，L-丙交酯与三亚甲基碳酸酯的混合物、m)L-丙交酯或D，L-丙交酯与ε-己内酯的混合物。
特别优选的为a)L-丙交酯、b)L-丙交酯与乙交酯、c)L-丙交酯与D，L-丙交酯、d)上述量比的D，L-丙交酯与乙交酯(参考聚合物的描述)。
对于制备聚醚酯而言，建议使用高纯度的原料。特别是极性质子杂质(例如水)在聚合作用期间导致链断裂。为此，在聚合作用之前建议干燥聚(乙二醇)。
对于合成而言，将聚(乙二醇)与根据式III的一个或多个单体或二聚体混合且熔融。在将离析物均匀混合之后，添加用于开环聚合作用的催化剂。反应混合物优选在高温下聚合。
多种不同金属催化剂(例如锡或锌化合物)适用于合成。优选使用氯化锡(II)或乙基己酸锡(II)。鉴于在人类或动物体内建议的用途，有利的是使用尽可能小量的催化剂。介于30与200ppm之间的浓度为优选且介于50与100ppm之间的浓度特别优选。在每一情况下给出的催化剂浓度是指以总反应质量计催化金属离子的重量份。
反应温度高于在每一情况下所使用的离析物的熔融温度，且因此取决于式III的(多个)单体或二聚体的结构及所使用的聚(乙二醇)的分子量。通常在介于100与160℃之间的温度范围内进行加工。100与140℃之间的范围优选，而110与130℃之间特别优选。对其中力求在有机溶剂中具有良好溶解度的聚合物来说，可将反应温度调节至150℃至170℃。较高反应温度有利于共聚单体单元在A嵌段或多个A嵌段中的良好统计分布。以此方式，例如可能制备易溶解于丙酮中的含有乙交酯的聚合物。
必要反应时间取决于所使用的式III的(多个)单体或二聚体的反应速度、反应温度以及催化剂浓度且介于数小时与多天的范围内。介于24小时与5天之间的反应时间为优选，而介于2至5天之间的时间优选。较长反应时间通常引起较高的转化率，其又有助于降低离析物在终产物中的浓度。
总而言之，根据为避免产物的分解反应及变色及单体或二聚体的可能较广泛转化度的最低可能的催化剂含量、温和反应温度，视所使用的离析剂而定来选择相关反应参数，即催化剂量、反应温度及反应时间。
根据上文描述制备的聚合物通常也经受纯化处理。由于根据式III的离析物的开环聚合反应为平衡反应，因此在粗聚合物中仍含有痕量未反应的离析物，其可能对于后续加工及植入有害。
可通过由不同溶剂沉淀或通过萃取来进行聚合物的纯化。
对于沉淀而言，将粗聚合物溶解于可与沉淀剂混溶的溶剂中，例如丙酮、甲基乙基酮、冰醋酸、冰醋酸与丙酮的混合物、DMSO、二氯甲烷、氯仿或二氯甲烷与氯仿的混合物且将所得的溶液与水、甲醇、乙醇或作为沉淀剂的其他醇类混合。其他溶剂/沉淀剂是可想到的(例如，于醚中沉淀)，但由于毒性或安全性考虑对工业规模来说并非优选。对于难于或不可能通过萃取纯化的非晶形聚合物通常通过沉淀来纯化。
优选为萃取方法。将所获得的粗聚合物以溶剂萃取且接着干燥。对于萃取而言，通常将粗聚合物预先粉碎以确保溶剂充分扩散入固体中。对于纯化方法而言，溶解单体而不溶解聚合物的有机溶剂及超临界或加压液化的气体较为合适。优选使用选自正烷烃或环烷烃(在周围温度下的环己烷或正己烷)的有机溶剂及二氧化碳，特别优选为使用超临界或加压液化的二氧化碳。
因此，本发明进一步涉及一种用于制备根据本发明的AB及ABA型聚醚酯的方法，其包含以下步骤 (a)将具有一或两个自由末端OH基的聚(乙二醇)与一种或多种根据式III的单体或二聚体一起混合且熔融， 式III
其中彼此独立的每一单元-O-D-CO中的D可为 -(CH(CH3)-)x或 -(CH2-)x或 -(CH2-O-CH2-CH2-)或 -(CH2-CH2-CH2-O-)， x为1、2、3、4或5， 且z为整数且至少为1，优选为1或2， (b)向所获得的(a)均相混合物中添加金属催化剂， (c)在高于所使用离析物的熔融温度的反应温度下聚合(b)的混合物，历时24小时与5天之间的反应时间， (d)由溶剂沉淀或经萃取来纯化步骤(c)中所获得的粗聚合物，且 (e)粉碎步骤(d)中所获得的聚合物。
优选预先干燥用于步骤(a)中的聚(乙二醇)。
其它优选实施方案可由上述实施推断。
植入体的制备 所得高分子嵌段共聚物可易于通过热塑成形法以较简单的方法加工成外科植入体，与来自现有技术已知的植入体相比本植入体具有所要的快速分解特征，且仍具有高的初始强度。
根据本发明的植入体的用途 例如，根据本发明的植入体可用于固定硬组织断裂(接骨术)，用于控制软组织中的组织再生，用于固定骨骼中的缝合线(缝合材料固定件)，作为脊椎植入体用于保护椎间盘(例如，所谓“椎柱护架”)、作为支架用于在血管断裂时闭锁且连接血管及其他脉管(吻合术)，用于填充例如牙科的组织缺陷中或心脏隔膜缺陷中的空腔或空洞，或也可用于固定骨骼中的腱及韧带。对此而言，将嵌段共聚物加工为成形体，其形态适合于相应的应用目的。因此，例如螺杆、销、板、螺母、固定器、纤维网、薄膜、膜、筛网及其类似物。例如此类型螺杆可制成不同尺寸、具有不同螺纹、具有右旋螺纹或左旋螺纹且具有例如十字槽或单槽的不同螺杆头。可由现有技术推断其他可能的用途。
实施例 以下实例用作例示说明且仅作为理解用可能性，而不限制本发明内容。
1.活体外降解研究 根据本发明的聚合物可按现有技术已知的注塑方法加工成成形体(试件)。将其固定在导线筛网中且因此置于温度调节至为37℃的水解浴中。将其以pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液填充，其每周替换一次。在固定的测试时间获取样品。通过特性粘度(i.v.)参数随时间的变化观测聚合物的分解(于25℃下，在0.1％氯仿溶液中以乌氏粘度计测量)。
1.1聚-丙交酯-聚乙二醇二或三嵌段共聚物 使用以下物质 -以L-丙交酯作为A嵌段组份及1与5％聚乙二醇6000(PEG 6000)作为B嵌段的ABA型聚合物，及 -以L-丙交酯作为A嵌段组份及1与5％聚乙二醇2000(PEG 2000)作为B嵌段的AB型聚合物。数字2000及6000表示以道尔顿计的PEG的摩尔质量。
将时间0时测定的特性粘度值标准化至100％。此对应于在将试件浸入水解浴之前的值。为测定分解，基于起始值计以％记录所测量的值。
以下物质用作AB聚合物 样品1L-丙交酯-聚乙二醇，具有1重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道尔顿摩尔质量。因此A嵌段的长度计算为198000道尔顿。
样品2L-丙交酯-聚乙二醇，具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道尔顿摩尔质量。因此A嵌段的长度计算为38000道尔顿。
以下物质用作ABA聚合物 样品3L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯，具有1重量％比例的聚乙二醇(PEG)及6000道尔顿摩尔质量。因此A嵌段的长度在每一情况下均计算为297000道尔顿。
样品4L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯，具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及6000道尔顿摩尔质量。因此A嵌段的长度在每一情况下均计算为57000道尔顿。
结果 下表1给出所使用聚合物的分解速率的概况 i.v.特性粘度(在25℃下，于0.1％氯仿溶液中以乌氏粘度计测量) n.d.未测定 在AB二嵌段共聚物中，于18周后获得以下值 样品1起始值的52％ 样品2起始值的38％ 在ABA三嵌段共聚物中(样品3及4)，无论选择1或5％的PEG，在18周后的水解分解均导致仅占起始值约25％的i.v.。
作为比较聚L-丙交酯的值在20周后仅在60％的区域内。
1.2聚L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇二或三嵌段共聚物 使用以下物质 -以L-丙交酯-共-D，L-丙交酯作为A嵌段组份及5％聚乙二醇2000(PEG2000)作为B嵌段的ABA型聚合物，及 -以L-丙交酯-共-D，L-丙交酯作为A嵌段组份及5％聚乙二醇-MME5000(PEG-MME 5000)作为B嵌段的AB型聚合物。数字2000及5000分别表示以道尔顿计的PEG或PEG-MME摩尔质量。
将时间0时测定的特性粘度值标准化至100％。此相应于在将试件浸入水解浴之前的值。为测定分解，基于起始值计以％记录所测量的值。
以下物质用作ABA聚合物 样品5具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道尔顿摩尔质量的L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯-共-D，L-丙交酯。因此A嵌段的长度在每一情况下均计算为19000道尔顿。
以下物质用作AB聚合物 样品6具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及5000道尔顿摩尔质量的L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇。因此A嵌段的长度计算为95000道尔顿。
结果 在ABA三嵌段共聚物中，水解分解于18周后导致仅占起始值约30％的i.v.。
在AB二嵌段共聚物(样品6)中，于18周后获得起始值的9％的粘度值。
1.3聚L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇二或三嵌段共聚物 使用以下物质 -以L-丙交酯-共-乙交酯作为A嵌段组份及5％聚乙二醇2000(PEG2000)作为B嵌段的ABA型聚合物，及 -以L-丙交酯-共-乙交酯作为A嵌段组份及5％聚乙二醇-MME5000(PEG-MME 5000)作为B嵌段的AB型聚合物。数字2000及5000分别表示以道尔顿计的PEG或PEG-MME摩尔质量。
将时间0时测定的特性粘度值标准化至100％。此相应于在将试件浸入水解浴之前的值。为测定分解，基于起始值计以％记录所测量的值。
以下物质用作ABA聚合物 样品7具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道尔顿摩尔质量的L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯-共-乙交酯。因此A嵌段的长度在每一情况下均计算为19000道尔顿。
以下物质用作AB聚合物 样品8具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及5000道尔顿摩尔质量的L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇。因此A嵌段的长度计算为95000道尔顿。
结果 下表2提供所使用聚合物的分解速率概况 i.v.特性粘度(在25℃下，于0.1％氯仿溶液中以乌氏粘度计测量) 在ABA三嵌段共聚物及AB二嵌段共聚物两者中，水解分解在18周后均导致仅占起始值约10％的特性粘度。
2.机械测试 为测定拉伸强度，根据ASTM D 638产生下文列出的试样并进行测量 样品1具有1重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道尔顿摩尔质量的L-丙交酯-聚乙二醇。因此A嵌段的长度计算为198000道尔顿。
样品2具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道尔顿摩尔质量的L-丙交酯-聚乙二醇。因此A嵌段的长度计算为38000道尔顿。
样品3具有1重量％比例的聚乙二醇(PEG)及6000道尔顿摩尔质量的L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯。因此A嵌段的长度在每一情况下均计算为297000道尔顿。
样品4具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及6000道尔顿摩尔质量的L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯。因此A嵌段的长度在每一情况下均计算为57000道尔顿。
样品5具有15重量％比例的聚乙二醇(PEG)及6000道尔顿摩尔质量的L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯。
样品6具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道尔顿摩尔质量且L-丙交酯与D，L-丙交酯的比率＝70∶30的L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯-共-D，L-丙交酯。
样品7具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及5000道尔顿摩尔质量且L-丙交酯与D，L-丙交酯的比率＝70∶30的L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇。
样品8具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及2000道尔顿摩尔质量且L-丙交酯与乙交酯的比率＝85∶15的L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇-L-丙交酯-共-乙交酯。
样品9具有5重量％比例的聚乙二醇(PEG)及5000道尔顿摩尔质量且L-丙交酯与乙交酯的比率＝85∶15的L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇。
样品10L-丙交酯与乙交酯的摩尔比率为85∶15的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)*。
样品11L-丙交酯与D，L-丙交酯的摩尔比率为70∶30的聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)*。
*根据DIN 53455测定该参考材料的拉伸强度，根据DIN 53452制备相应试件。
下表3提供所获得的所使用试件拉伸强度值的概况 i.v.特性粘度(在25℃下，于0.1％氯仿溶液中以乌氏粘度计测量) 3.聚合物 3.1聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯三嵌段共聚物 于85℃及50mbar下将35g PEG 6000(具有6000道尔顿的分子量，两个末端OH基的聚乙二醇)干燥2小时。添加3.5kg L-丙交酯。在112℃下，向熔融离析物中添加965mg 2-乙基己酸锡(II)。将混合物于120℃下本体聚合，历时3天。将所得粗制聚合物粉碎并于下文列出的条件下进行萃取。该聚合物具有2.63dl/g的i.v.及小于0.5％的残余丙交酯的单体含量。共聚物中的PEG含量为0.9％(1H-NMR)。其对应于以PEG 6000计，每个A嵌段具有338000g/mol的A嵌段的摩尔质量。玻璃转变温度(Tg)(经DSC测量，由Messrs Netsch制造的DSC 200PC，加热速率10°K/min)为60.8℃。
3.2聚-D，L-丙交酯-共-L-丙交酯-聚乙二醇-聚-D，L-丙交酯-共-L-丙交酯-三嵌段共聚物 于85℃及50mbar下将175g PEG 2000(具有2000道尔顿的分子量，两个末端OH基的聚乙二醇)干燥2小时。添加2520g L-丙交酯及980g D，L-丙交酯。在112℃下，向熔融离析物中添加1003mg 2-乙基己酸锡(II)。将混合物于120℃下本体聚合历时3天。将所得粗制聚合物粉碎且在下文列出的条件下萃取。该聚合物具有0.86dl/g的i.v.及小于0.5％的残余丙交酯单体含量。共聚物中的PEG含量为4.8％(1H-NMR)。
3.3聚-L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇二嵌段共聚物 于85℃及50mbar下将125g PEG-MME 2000(具有2000道尔顿的分子量，一末端为OH基及一末端为甲氧基的聚乙二醇)干燥2小时。添加2135.2gL-丙交酯及364.8g乙交酯。于112℃下，向熔融离析物中添加717mg 2-乙基己酸锡(II)。将混合物于150℃下本体聚合历时3天。将所得粗制聚合物粉碎且萃取。该聚合物具有1.7dl/g的i.v.及小于0.5％的残余单体含量。共聚物中的PEG含量为5.3％(1H-NMR)。
3.4聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇二嵌段共聚物 于85℃及50mbar下将236.7g PEG-MME 5000(具有5000道尔顿的分子量，一末端为OH基及一末端为甲氧基的聚乙二醇)干燥2小时。添加2537gD，L-丙交酯及1936g乙交酯。于112℃下，向熔融离析物中添加1293mg 2-乙基己酸锡(II)。将混合物于150℃下本体聚合历时3天。将所得粗制聚合物通过于丙酮中溶解且于水中沉淀而纯化且接着干燥。该聚合物具有1.1dl/g的i.v.及小于0.5％的残余单体含量。共聚物中的PEG含量为4.9％(1H-NMR)。
3.5聚-L-丙交酯-聚乙二醇-MME二嵌段共聚物 于85℃及50mbar下将35g PEG-MME 2000(具有2000道尔顿的分子量，一末端为OH基及一末端为甲氧基的聚乙二醇)干燥2小时。添加3,500g L-丙交酯。于112℃下，向熔融离析物中添加965mg 2-乙基己酸锡(II)。将混合物于120℃下本体聚合历时5-7天。将所得粗制聚合物粉碎且萃取。该聚合物具有1.91dl/g的i.v.及小于0.5％的残余单体含量。共聚物中的PEG含量为0.94％(1H-NMR)。
3.6聚-L-丙交酯-共-D，L-丙交酯-聚乙二醇-MME二嵌段共聚物 于85℃及50mbar下将175g PEG-MME 5000(具有5000道尔顿的分子量，一末端为OH基及一末端为甲氧基的聚乙二醇)干燥2小时。添加2520.0gL-丙交酯及980g D，L-丙交酯。于112℃下，向熔融离析物中添加1003mg 2-乙基己酸锡(II)。将混合物于120℃下聚合历时3天。将所得粗制聚合物粉碎且萃取。该聚合物具有1.55dl/g的i.v.及小于0.5％的残余单体含量。共聚物中的PEG含量为4.84％(1H-NMR)。
3.7聚-L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇-聚-L-丙交酯-共-乙交酯三嵌段共聚物 于85℃及50mbar下将65g PEG 6000(具有6000道尔顿的分子量，两个末端为OH基的聚乙二醇)干燥2小时。添加5496.1g L-丙交酯及938.9g乙交酯。于112℃下，向熔融离析物中添加1775mg 2-乙基己酸锡(II)。将混合物于150℃下本体聚合历时3天。将所得粗制聚合物粉碎且萃取。该聚合物具有2.7dl/g的i.v.及小于0.5％的残余单体含量。共聚物中的PEG含量为1.0％(1H-NMR)。
3.8聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯-聚乙二醇-聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯三嵌段共聚物 于85℃及50mbar下将499.5g PEG 6000(具有6000道尔顿的分子量，两个末端为OH基的聚乙二醇)干燥2小时。添加2537.0g D，L-丙交酯及1963.0g乙交酯。于112℃下，向熔融离析物中添加1365mg 2-乙基己酸锡(II)。将混合物于150℃下本体聚合历时3天。将所得粗制聚合物通过于丙酮中溶解且于水中沉淀而纯化且接着干燥。该聚合物具有0.75dl/g的i.v.及小于0.5％的残余单体含量。共聚物中的PEG含量为10.05％(1H-NMR)。
4.纯化 将实施例3.1至3.3及3.5至3.7的经研磨的产物置于16L的萃取筒中。关闭筒且接着将内含物以压力液化的二氧化碳萃取。
萃取条件 时间/压力于90巴下历时1h，继而于300巴下历时4h 温度≤10℃ 二氧化碳流约120kg/h 此纯化实施例可用于其他聚合物而类似进行。
权利要求
1.一种含有聚醚酯作为材料的植入体，其选自AB及ABA嵌段共聚物，其中A为聚酯嵌段且B为聚醚嵌段。
2.一种由聚醚酯作为材料组成的植入体，其选自具有A为聚酯嵌段且B为聚醚嵌段的AB及ABA嵌段共聚物。
3.如权利要求1或2所述的植入体，其特征在于B为聚乙二醇。
4.如权利要求1至3中之一所述的植入体，其特征在于该聚醚酯为AB型且由式I表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F(式I)
其中
结构单元E-(O-D-CO-)n-形成嵌段A，
-(O-CH2-CH2)m-形成嵌段B，
对于彼此独立的该n个单元的每一个而言，D可表示
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x为1、2、3、4或5，且
E和F彼此独立表示H、甲基或乙基，且
n及m在统计学上平均且彼此独立表示大于1的整数。
5.如权利要求1至3中之一所述的植入体，其特征在于该聚醚酯为ABA型且由式II表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n’-E(式II)，
其中
结构单元E-(O-D-CO-)n-及E-(O-D-CO-)n’-形成该嵌段A，
-(O-CH2-CH2-)m-形成该嵌段B，
对于彼此独立的该n或n’个单元的每一个而言，D可为
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x为1、2、3、4或5，
E为H、甲基或乙基，且
n、n’及m在统计学上平均且彼此独立表示大于1的整数。
6.如权利要求1至5中之一所述的植入体，其特征在于A由选自以下各物的单体组份合成a)L-丙交酯、b)D-丙交酯、c)D-与L-丙交酯的混合物，优选1∶1比例的混合物、d)内消旋丙交酯、e)乙交酯、f)三亚甲基碳酸酯、g)ε-己内酯、h)二_烷酮、i)L-丙交酯与D，L-丙交酯的混合物、j)L-丙交酯与乙交酯的混合物、k)D，L-丙交酯与乙交酯的混合物、l)L-丙交酯或D，L-丙交酯与三亚甲基碳酸酯的混合物、m)L-丙交酯或D，L-丙交酯与ε-己内酯的混合物及n)L-丙交酯或D，L-丙交酯与二_烷酮的混合物。
7.如权利要求6所述的植入体，其特征在于A由选自以下各物的单体组份合成a)L-丙交酯、b)L-丙交酯与乙交酯、c)L-丙交酯与D，L-丙交酯、d)D，L-丙交酯与乙交酯。
8.如权利要求1至7中之一所述的植入体，其特征在于该嵌段B的链长度平均在500与10000道尔顿之间且该B嵌段的重量比例在0.01与25％wt之间，优选在0.01与20wt.％之间，优选在0.1与15wt.％之间，优选在0.1与10wt.％之间，优选在0.1与5wt.％之间，优选在0.1与4wt.％之间。
9.如权利要求1至8中之一所述的植入体，其特征在于该植入体仅由一种材料制造。
10.如权利要求1至9中之一所述的植入体，其用于固定硬组织断裂，作为缝合材料固定器，作为脊椎植入体用于闭锁及连接血管及其他脉管，作为支架，用于填充组织缺陷内的空腔或空洞。
11.如权利要求1至10中之一所述的植入体，其作为移植体固定膜(stint)，其特征在于其含有选自细胞生长抑制素的活性物质。
12.如权利要求1至10中之一所述的植入体，其呈螺杆、销、板、螺母、固定件、纤维网、薄膜、膜或筛网的形式。
13.如权利要求1至12中之一所述的植入体，其特征在于其具有至少70MPa，优选75至95MPa，特别优选80至88MPa的初始拉伸强度且由一种在37℃下，pH值为7.4的含水磷酸盐缓冲溶液中水解六周后，经特性粘度的损耗测量具有大于起始值30％的分解速率的材料所组成。
14.一种由作为形成体的材料构成的植入体，该材料根据ASTM D 638具有至少70MPa，优选75至95MPa，特别优选80至88MPa的初始拉伸强度及在37℃下，pH值为7.4的含水磷酸盐缓冲溶液中水解6周后，经特性粘度的损耗测量大于该起始值30％的分解速率。
15.一种AB或ABA型嵌段共聚物，其中A为聚酯嵌段且B为聚醚嵌段。
16.如权利要求15所述的嵌段共聚物，其特征在于其为AB型且由式I表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F(式I)
其中
结构单元E-(O-D-CO-)n-形成该嵌段A，
-(O-CH2-CH2)m-形成嵌段B，
对于彼此独立的该n个单元的每一个而言，D可为
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x为1、2、3、4或5，且
E和F彼此独立表示H、甲基或乙基，且
n及m在统计学上平均且彼此独立表示大于1的整数。
17.如权利要求15所述的嵌段共聚物，其特征在于其为ABA型且由式II表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n’-E(式II)，
其中
结构单元E-(O-D-CO-)n-及E-(O-D-CO-)n’-形成该嵌段A，
-(O-CH2-CH2-)m-形成该嵌段B，
对于彼此独立的该n或n’个单元的每一个而言，D可为
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x为1、2、3、4或5，
E为H、甲基或乙基，且
n、n’及m在统计学上平均且彼此独立表示大于1的整数。
18.如权利要求15所述的嵌段共聚物，其特征在于其为AB型且由式I表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F(式I)
其中
结构单元E-(O-D-CO-)n-形成嵌段A，
-(O-CH2-CH2)m-形成嵌段B，
对于彼此独立的该n个单元的每一个而言，D可表示
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x为1、2、3、4或5，且
E和F彼此独立表示H、甲基或乙基，且
n及m在统计学上平均且彼此独立表示大于1的整数，且该B嵌段占0.1与4wt.％之间的比例。
19.如权利要求15所述的嵌段共聚物，其特征在于其为ABA型且由式II表示
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n’-E(式II)，
其中
结构单元E-(O-D-CO-)n-及E-(O-D-CO-)n’-形成该嵌段A，
-(O-CH2-CH2-)m-形成该嵌段B，
对于彼此独立的该n或n’个单元的每一个而言，D可为
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x为1、2、3、4或5，
E为H、甲基或乙基，且
n、n’及m在统计学上平均且彼此独立表示大于1的整数，且该B嵌段占0.1与4wt.％之间的比例。
20.如权利要求15至19中之一所述的嵌段共聚物，其特征在于A是由选自以下各物的单体组份的混合物形成a)D-与L-丙交酯，优选以1∶1比率、b)L-丙交酯与乙交酯、c)D，L-丙交酯与乙交酯、d)L-丙交酯与ε-己内酯、e)L-丙交酯与二_烷酮、f)L-丙交酯与三亚甲基碳酸酯。
21.如权利要求15至20中之一所述的嵌段共聚物，其特征在于该B嵌段的重量比例介于1与3wt.％之间。
22.如权利要求15至21中之一所述的嵌段共聚物，其特征在于该A嵌段是由L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L-丙交酯单元合成。
23.如权利要求22所述的嵌段共聚物，其特征在于该A嵌段由L-丙交酯的单元合成。
24.如权利要求22所述的嵌段共聚物，其特征在于该A嵌段由D，L-丙交酯的单元合成。
25.一种AB或ABA型嵌段共聚物，其特征在于其由如权利要求16所述的式I或由如权利要求17所述的式II表示，且该A嵌段由L-丙交酯及该D，L-丙交酯的统计学分布(随机化)单元所合成。
26.如权利要求25所述的嵌段共聚物，其特征在于该A嵌段中的L-丙交酯的摩尔比例介于60与90％之间。
27.一种AB或ABA型嵌段共聚物，其特征在于其由如权利要求16所述的式I或由如权利要求17所述的式II表示，且该A嵌段由L-丙交酯及乙交酯的统计学分布(随机化)单元组成，其中L-丙交酯的摩尔比例为85-99％。
28.如权利要求27所述的嵌段共聚物，其特征在于该A嵌段中的L-丙交酯的摩尔比例介于87与95％之间。
29.一种AB或ABA型嵌段共聚物，其特征在于其由如权利要求16所述的式I或由如权利要求17所述的式II表示，且该A嵌段由该D，L-丙交酯及该乙交酯的统计学分布单元构成且该特性粘度具有大于0.8dl/g的值。
30.如权利要求29所述的嵌段共聚物，其特征在于该A嵌段中的D，L-丙交酯的摩尔比例介于50与80％之间。
31.一种AB或ABA型嵌段共聚物，其特征在于其由如权利要求16所述的式I或由如权利要求17所述的式II表示，且该A嵌段由L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L-丙交酯，及ε-己内酯的统计学分布单元组成。
32.如权利要求31所述的嵌段共聚物，其特征在于该A嵌段由L-丙交酯或D，L-丙交酯及ε-己内酯的统计学分布单元组成。
33.一种AB或ABA型嵌段共聚物，其特征在于其由如权利要求16所述的式I或由如权利要求17所述的式II表示，且该A嵌段由L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L-丙交酯，及二_烷酮的统计学分布单元组成。
34.如权利要求33所述的嵌段共聚物，其特征在于该A嵌段由L-丙交酯或D，L-丙交酯及二_烷酮的统计学分布单元组成。
35.一种AB或ABA型嵌段共聚物，其特征在于其由如权利要求16所述的式I或由如权利要求17所述的式II表示，且该A嵌段由L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L-丙交酯，及三亚甲基碳酸酯的统计学分布单元组成。
36.如权利要求35所述的嵌段共聚物，其特征在于该A嵌段由L-丙交酯或D，L-丙交酯及三亚甲基碳酸酯的统计学分布单元组成。
37.如权利要求25至36中之一所述的嵌段共聚物，其特征在于该B嵌段的重量比例介于0.01与25％之间。
38.如权利要求37所述的嵌段共聚物，其特征在于该B嵌段的重量比例介于0.01与20％之间。
39.如权利要求38所述的嵌段共聚物，其特征在于该B嵌段的重量比例介于0.1与15％之间。
40.如权利要求39所述的嵌段共聚物，其特征在于该B嵌段的重量比例介于0.1与10％之间。
41.如权利要求40所述的嵌段共聚物，其特征在于该B嵌段的重量比例介于0.1与5％之间。
42.如权利要求41所述的嵌段共聚物，其特征在于该B嵌段的重量比例介于0.1与4％之间。
43.如权利要求15至42中之一所述的嵌段共聚物，其特征在于该B嵌段的数均嵌段长度介于500与10000道尔顿之间。
44.如权利要求43所述的嵌段共聚物，其特征在于该B嵌段的数均嵌段长度介于600与8000道尔顿之间。
45.如权利要求44所述的嵌段共聚物，其特征在于该B嵌段的数均嵌段长度介于1000与8000道尔顿之间。
46.如权利要求15至45中之一所述的嵌段共聚物，其特征在于该特性粘度介于0.1与6dl/g之间。
47.如权利要求46所述的嵌段共聚物，其特征在于该特性粘度介于0.5与5dl/g之间。
48.如权利要求47所述的嵌段共聚物，其特征在于该特性粘度介于0.6与3dl/g之间。
49.如权利要求48所述的嵌段共聚物，其特征在于该特性粘度介于0.7与2.75dl/g之间。
50.一种制备如权利要求15至49中之一所述的AB及ABA型聚醚酯的方法，其包含以下步骤
(a)将具有一或两个自由末端OH基的聚(乙二醇)与一种或多种根据式
III的单体或二聚体一起混合且熔融，
式III
其中在每一单元-O-D-CO中的D可彼此独立为
-(CH(CH3)-)x或
-(CH2-)x或
-(CH2-O-CH2-CH2-)或
-(CH2-CH2-CH2-O-)，
x为1、2、3、4或5，
且z为整数且至少为1，优选为1或2，
(b)于(a)中所获得的均质混合物中添加金属催化剂，
(c)在高于所使用离析物的熔融温度的反应温度下聚合(b)的混合物，其反应时间为24小时与5天之间，
(d)通过从溶剂沉淀或通过萃取来纯化步骤(c)中所获得的粗制聚合物，且
(e)粉碎步骤(d)中所获得的聚合物。
51.如权利要求50所述的方法，其特征在于步骤(a)中所使用的聚(乙二醇)经预先干燥。
52.如权利要求50所述的方法，其特征在于将浓度介于30与200ppm之间，优选介于50与100ppm之间的氯化锡(II)或乙基己酸锡(II)用作步骤(b)中的金属催化剂。
53.如权利要求50所述的方法，其特征在于该步骤(c)中的聚合是在100与160℃之间，优选在100与140℃之间，特别优选在110与130℃之间的温度范围内进行。
54.如权利要求50所述的方法，其特征在于该步骤(c)中的聚合进行历时2与5天之间的反应时间。
55.如权利要求50所述的方法，其特征在于该步骤(d)中的纯化是通过萃取而进行，其中将该步骤(c)中所获得的粗制聚合物以选自正烷烃或环烷烃的溶剂或以二氧化碳，优选以二氧化碳萃取。
56.如权利要求15至49中之一所述的嵌段共聚物，其是按权利要求50至55中之一所述的方法而制备。
57.一种纯化按权利要求15所述的聚醚酯或按权利要求16至49中之一所述的聚醚酯的有单体污染的嵌段共聚物的方法，其特征在于该粗制聚合物以选自正烷烃或环烷烃的溶剂或以二氧化碳，优选以二氧化碳萃取。
58.一种制造如权利要求1至14中之一所述的植入体的方法，其包含以下步骤
(a)干燥式I或II的嵌段共聚物，
(b)于注塑机中将该嵌段共聚物转化为熔融状态，
(c)将该聚合物熔融物注入所要尺寸的模中，
(d)于注塑模中冷却该聚合物熔融物，且
(e)自该注塑模中移出该成形体。
59.如权利要求15至49中之一所述的嵌段共聚物在用于制备医用或外科用植入体中的用途。
60.如权利要求59所述的嵌段共聚物在用于制备儿科病症用植入体中的用途。
61.如权利要求1所述的植入体，其特征在于其含有由以下各物组成的掺合物
(a)如权利要求15所述的嵌段共聚物，及
(b)具有交酯重复单元的可吸收性聚酯A，该交酯选自L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯或内消旋丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯或二_烷酮，其中仅可含有该所述单元中的相似或不同单元。
全文摘要
本发明关于含有聚醚及聚酯单元的可吸收的嵌段共聚物以用于制备适用于人类或动物体的外科用植入体的用途，及相应的嵌段共聚物。根据本发明所用的嵌段共聚物及根据本发明所述新颖嵌段共聚物的特征在于高机械强度及快速回吸动力学。
文档编号A61L27/18GK101222945SQ200680025813
公开日2008年7月16日 申请日期2006年7月12日 优先权日2005年7月15日
发明者伯索德·巴克霍尔兹, 安加·恩德勒 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司