专利名称：：内-n-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐的药物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐的改进制剂。本发明的制剂可用作止吐剂，特别是用于治疗细胞毒素引发的呕吐。
背景技术：
：在美国专利No.4,886,808中公开了内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐、其作为止吐剂的用途，特别是在细胞毒素引发的呕吐的治疗中的用途，及其合成方法。内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-m-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐可购得并也以类属名盐酸格拉司琼为人所知。内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐的可注射剂型最初作为装有包含1.12毫克盐酸格拉司琼(相当于格拉司琼1毫克)的水溶液的1毫升一次性管瓶出售。盐酸格拉司琼的推荐剂量为经过5分钟静脉输液10mcg/kg，在化学疗法开始前的30分钟内开始。1毫克/毫升单剂量瓶经证实在许多方面是不理想的。推荐剂量为10mcg/kg体重。因此，1毫升管瓶对于体重超过100公斤的患者而言不是最佳的，必须使用第二支管瓶的一部分，而剩余药物被丢弃。类似地，在对不需要完整的1毫升剂量的较轻患者给药时，存在产品浪费。内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-m-口引唑-3-甲酰胺盐酸盐的合适的多剂量瓶可实现许多优点。内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1&吲唑-3-甲酰胺盐酸盐的多剂量瓶的的优点包括使基于体重的定量给药更有效，由此使产品浪费最少，节省资源，抑制成本，更好地利用储存空间，且对于生产和运输而言更加成本有效。美国专利No.6,294,548公开了内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1&吲唑-3-甲酰胺盐酸盐和可能的防腐剂宿主(包括间甲酚、苄基醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)的多剂量水制剂。根据该专利，对羟基苯甲酸酯是有效的防腐剂，但在高压灭菌中不稳定。多数管理机构都优选高压灭菌以确保药剂的无菌性。现在已经发现，防腐剂和缓冲体系的某些组合产生在高压灭菌过程中适当稳定的制剂。更特别地，已经发现，包含内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐、一种或多种选自对羟基苯甲酸垸基酯和酚的防腐剂和选自乙酸盐和磷酸盐缓冲剂的缓冲剂的药物制剂可以高压灭菌以产生无菌的多剂量制剂。
发明内容本发明的对羟基苯甲酸酯优选为对羟基苯甲酸CM垸基酯及其盐，其可以单独或彼此结合使用。特别优选的是大约0.45至2.5毫克/毫升的对羟基苯甲酸甲酯和大约0.05至0.45毫克/毫升的对羟基苯甲酸丙酯。最优选的对羟基苯甲酸甲酯防腐剂体系是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合，其中对羟基苯甲酸甲酯以大约1.8毫克/毫升的量存在，对羟基苯甲酸丙酯以大约0.2毫克/毫升的量存在。当防腐剂是酚时，其可以在制剂中以0.5至10毫克/毫升，优选大约5毫克/毫升的量存在。本发明的药物制剂中所用的缓冲剂是乙酸盐或磷酸盐。优选的乙酸盐缓冲剂，其可以由乙酸和乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸铵或乙酸钾制成。制剂中所用的缓冲剂的量由所需pH值决定，典型pH值为3.0至8.0，优选3.0至6.0。本发明的药物制剂可以通过本领域己知的技术灭菌，例如无菌过滤(无菌罐装)或终端(terminal)热灭菌(高压灭菌)。多数管理机构优选例如通过蒸汽或级联(cascading)热水进行的终端热灭菌胜于无菌填充。可以通过无菌过程等效时间FQ(SterilizationProcessEquivalentTime)来衡量灭菌，其是指在灭菌过程中在121.rC下运送至容器的等效分钟数。根据本发明，灭菌优选通过在115至125。C下高压灭菌15至30分钟，优选在121"+/-1"下高压灭菌19-24分钟来进行。缓冲剂选择研究表1-磷酸盐缓冲剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*相当于1毫克格拉司琼原料表2-乙酸盐缓冲剂配方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*相当于1毫克格拉司琼原料程序在合适的配混容器中，在室温下加入相当于批料量的大约80%的纯净水。然后将氯化钠，USP称重并加入配混容器中并混合直至完全溶解。通过目测证实完全溶解。对于每一制剂，称重和加入如表1-2中所提供的全部量的缓冲剂并混合直至完全溶解。通过目测证实完全溶解。在配混容器中加入全部量的盐酸格拉司琼并混合直至盐酸格拉司琼溶解。测量pH值。用纯净水将溶液配制最终重量。将整堆物质混合不少于5分钟。通过已灭菌的0.22微米膜过滤器过滤溶液。将滤出的溶液以每瓶4毫升填充量装入玻璃管瓶并用橡皮塞密封管瓶。最后使用水级联高压釜将罐装好的管瓶灭菌至目标F。30。结果数据表明，所有试验结果都令人满意。来自乙酸盐和磷酸盐缓冲剂配方的未高压灭菌和高压灭菌过的样品之间的检测和相关化合物结果的比较没有表明制剂中的任何不稳定性。防腐剂选择研究表l-对羟基苯甲酸酯配方成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*相当于1毫克格拉司琼原料表2-酚配方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*相当于1毫克格拉司琼原料程序使用乙酸盐缓冲剂体系，配混盐酸格拉司琼注射批料，1.12毫克/毫升，每瓶4毫升填充量。加入如上所列的所选防腐剂。用纯净水配至最终体积。使用0.22微米膜过滤器过滤溶液。将溶液装入玻璃管瓶并使用橡皮塞塞住(用氮气覆盖含酚的管瓶)。将罐装好的管瓶在121。C下高压灭菌至F。15。结果下面列出的稳定性数据表明，所有试验结果都令人满意。稳定性评测在加速稳定性条件40°C±2°C/75°C±5%RH下进行最多3个月。格拉司琼检测数据在4(TC下超过3个月内没有表现出显著的稳定性变化趋势。没有观察到降解产物的显著增加。对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯和酚检测在整个研究过程中保持稳定。在初始时间点进行抗菌防腐效力测试，所有试验结果都符合注射产品的USP<51>规格。表5-格拉司琼/对羟基苯甲酸酯制剂的稳定性制剂每毫升含有盐酸格拉司琼1.12毫克，氯化钠，USP9毫克/毫升，冰醋酸，USP0.52毫克/毫升，无水乙酸钠，USP0.82毫克/毫升，对羟基苯甲酸甲酯，NF1.8毫克/毫升，对羟基苯甲酸丙酯，NF0.2毫克/毫升，和配至l毫升的注射用水<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表6-格拉司琼/酚制剂的稳定性制剂每毫升含有盐酸格拉司琼U2毫克，氯化钠，USP9毫克慮升，冰醋酸，USP0.52毫克/毫升，无水乙酸钠，USP0.82毫克/毫升，酚，USP0.5毫克/毫升，和配至l毫升的注射用水试验未高压灭菌高压灭菌初始40°C/75%RH3个月盐酸格拉司琼100.3100.3101.4降解产物总量<0.05总量=0.05总量=0.36%酚99.3100.5102.49权利要求1.包含内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐、防腐剂和缓冲剂的药物制剂，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸烷基酯和酚，所述缓冲剂选自乙酸盐和磷酸盐缓冲剂。2.根据权利要求1的制剂，其中所述防腐剂包含一种或多种对羟基苯甲酸CM垸基酯及其盐。3.根据权利要求2的制剂，其中所述防腐剂包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。4.根据权利要求1的制剂，其中所述防腐剂包含苯酚。5.根据权利要求1的制剂，其中缓冲剂是乙酸盐缓冲剂。6.根据权利要求1的制剂，其中缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。7.包含内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合以及乙酸盐缓冲剂的药物制剂。8.包含内-^(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-111-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐、防腐剂和缓冲剂的无菌多剂量药物制剂，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸垸基酯和酚，所述缓冲剂选自乙酸盐和磷酸盐缓冲剂。9.根据权利要求8的无菌多剂量药物制剂，其中通过无菌过滤或高压灭菌实施灭菌。全文摘要本发明公开了适用于多剂量给药的药物制剂，其包含内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐、选自对羟基苯甲酸烷基酯和酚的防腐剂和选自乙酸盐和磷酸盐缓冲剂的缓冲剂。文档编号A61K31/439GK101252910SQ200680025746公开日2008年8月27日申请日期2006年6月19日优先权日2005年7月13日发明者K·P·辛格,P-H·元申请人:百特国际有限公司;百特医疗产品股份有限公司