抗心律失常药前体化合物、合成方法和用法的制作方法

专利名称：：抗心律失常药前体化合物、合成方法和用法的制作方法抗心律失常药前体化合物、合成方法和用法发明背景充血性心力衰竭(CHF)是一种影响大约2%美国人群的疾病(Sami,M.H.[1991]丄Clin.Pharmacol.31:1081)。尽管在CHF的诊断和治疗上取得了一些进步，但预后仍很差，从诊断时开始5-年死亡率高于50%(McFateSm池，W.[1985〗Am.丄Cardiol.55:3A;McKee,P.A.,W.P.Castelli,P.M.McNamara,W.B.Kannel[1971]N.Engl.J.Med.285:1441)。在CHF患者中，存活率在患有左心室功能严重抑制的患者和患有频繁性室性心律失常的患者中最低。患有室性心律失常和缺血性心肌病的患者增加了猝死的危险。与无心动过速的患者相比，具有严重CHF的患者中出现室性心动过速导致猝死增加3倍(Bigger,J.T.，Jr.[1987]Circulation75(suppl.IV):28)。由于CHF患者中意外猝死的高发病率，因此对这些患者中心律失常的预后的重要性的兴趣持续增长。几种化合物一直被用于治疗患有充血性心力衰竭患者的心律失常。不幸的是，抗心律失常药物疗法一直令人失望。抗心律失常药物的效力当左心室功能减退时明显下降，使得仅有小部分CHF患者对抗心律失常疗法有迅即感应。抗心律失常药物不能抑制CHF患者的猝死，甚至存在与某些抗心律失常药物有关的死亡率增加的问题(theCASTinvestigators[1989]N.Engl.J.Med.321:406)。科学家解释心动过速和心室纤维性颤动具有复杂性质。目前似乎清楚并在本领域内接受复返是大多数持续性心律失常的根本机理。因此，作为预防室性心律失常的一种手段的心室复极化延长已普遍接受更新的注意点，即集中在治疗心律失常中作为选择药物的m类药物。本发明所称的m类药物是一种按抗心律失常药物的Vaughan-Williams分类划分的一类药物。III类药物通过延长心脏动作电位持续时间(APD),并由此延长有效不应期(ERP)，同时不影响传导而发挥其主要的抗心律失常作用。由心脏钾通道的阻断带来的这些电生理变化是本领域熟知的。由于心脏钾通道的阻断与心脏收缩功能的抑制无关，III类药物特别适用于CHF患者。遗憾的是，目前存在的in类药物其应用受限于其附加的药理活性、缺乏良好的口服生物利用度或者较差的毒性谱(profile)。目前上市的两种III类药物是溴千胺(仅i.v.)和胺石典酮(i.v.和p.o.)。胺碘酮是一种抗心律失常药物，其具有可有益于患有严重心力衰竭的患者的血管舒张剂的性质。胺硪酮一直呈现能改善无症状高级别室性心律失常患者心肌梗塞后的存活率，并且证明对其它抗心律失常药物产生抗性的患者有效且不损伤左心室功能。已将心脏保护剂和与血管舒张剂和P阻断剂协同组合使用胺捵酮的方法描述用于冠状动脉功能不全的患者(美国专利No.5,175,187)。当与抗高血压剂，例如(S)-l-[6-氨基-2-[[羟基(4-苯丁基)氧膦基]氧基]-L-脯氨酸(美国专利No.4,962,095)和佐芬普利(美国专利No.4,931,4M)联合使用时，胺硪酮也已被描述用于降低与CHF有关的心律失常。但是，胺碘酮是一种难于使用的药物，原因是其很多的副作用，其中某些是严重性的。胺碘酮的最严重的长期毒性源于其分布和消除的动力学。其吸收緩慢，具有低的生物利用度和相对长的半衰期。这些特性具有临床上重要的后果，包括给予底药(loading)剂量的必要性、达到完全抗心律失常作用的延迟以及中断给药后的消除药物的延长期。胺碘酮也可负性干扰多种药物，包括安搏律定、地高辛、氟卡胺、苯妥英、普鲁卡因胺、奎尼丁和华法林。其还可与儿茶酚胺类、地尔硫萆、普萘洛尔和查尼丁进行药效相互作用，分别导致oc-和P-拮抗作用、窦性静止和低血压、心动过緩和窦性静止、以及扭转型室性心动过速和室性心动过速。也已证实胺碘酮能抑制维生素K-依赖性凝固因子，因此增加了华法林的抗凝效应。众多的不良反应限制了胺碘酮的临床应用。能出现的严重副作用包括角膜微沉淀、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、肝功能失调、肺泡炎、光过敏、皮炎、浅蓝性退色和外周神经病。目前市场上尚无能在CHF患者中安全使用的m类药物。心血管药物市场是在任何药物研究领」咸中最大的，期望用于CHF患者的有效和安全的III类抗心律失常药物具有重大的益处。因此，能够成功改善CHF患者的预后但比胺碘酮具有改善的安全特性的药物将是非常有益的和需要的。胺碘酮的各种同系物先前已有描述(美国专利Nos.6,372,783;6，362,223;6,316,487;6,130，240;5,849,788;5,440,054和5,364,880)。本发明增添了此类化合物的库(arsenal)。发明概述本发明包含式1化合物及其水合物、溶剂化物、盐和互变异构体，其中Rj为H或卤素；R2是H或-RktNRuRu，其中R3为H或囟素;Rn)是C广C6亚烷基，和Rii和Ru独立是H、Q-Ct烷基。本发明还包括制备式1化合物以及在本文他处描述的式2-4化合物的方法。式1化合物用于合成式5化合物，后者可用于治疗或预防心律失常并可显著降低与给予胺碘酮有关的不良反应，如药物-药物的相互作用、角膜微沉淀、曱状腺功能亢进、甲状腺功能减退、肝功能失调、肺泡炎、皮炎和外周神经病。鉴于此，本发明还包括用式1化合物制备用于治疗或预防心律失常的式5化合物的方法。本发明还包括制备(R)-2-(3-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲酰基)苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯的方法。发明详述本发明还包含式2化合物R3为H或由素;本发明还包含式3化合物及其水合物、溶剂化物、盐和互变异构体本发明还包含式4化合物及其水合物、溶剂化物、盐和互变异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本发明还包含式5化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>1说明书第6/36页R2是H或—R10-NRR12,其中Ro是C广C6亚烷基，和Rn和Ru独立是H、d-Gt烷基；R3为H或卣素；和'R4是C广C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。特别是具有一或多个手性中心的烷基，如S-2-丁基。本发明还包括制备式1-5化合物的方法。本发明还包括使用式l-5化合物的方法。本发明还包括制备表l的化合物及其水合物、溶剂化物、盐的方结构化学名(R)-2-(3-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲酰基)苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯(R)-2-(3-(4-(2-(乙基(甲基)氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲酰基)苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯(R)-2-(3-(4-(2陽(乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲酰基)苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯(R)-2-(3-(3,5-二碘代-4-(2-(曱氨基)乙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯(R)-2-(3-(4-(2氨基乙氧基)-3,5-二碘代苯甲酰基)苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯(R)-2-(3-(4-(2-(二曱氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲酰基)苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯本发明提供制备与胺碘酮相比更易于通过血清和/或细胞溶质酯酶降解，由此避免与细胞色素P450代谢相关的不良反应的化合物的方法。有利的是，根据本发明方法制备的治疗性化合物在储存中是稳定的，但在生理环境下具有相对短的半衰期；因此，可使用具有较低副反应和毒性发生率的本发明化合物。在本发明的某些方面，提供了制备治疗性立体异构体化合物的方法，所述治疗性化合物用于治疗心律失常并包含酯基，该酯基易于通过酯酶降解，因此裂解所述化合物并促进从所治疗的患者中除去的效率。在一优选的方面，所述治疗性立体异构体化合物通过I期I药物解毒作用系统代谢。特别是，讲述了制备和纯化这些立体异构体化合物的方法。加入这类酯基的方法以及产生和纯化立体异构体的方法对于本领域技术人员来讲是熟知的，其很容易利用本发明提供的指导来进行。定义和规定以下定义和解释用于贯穿于本发明全部文件(包括说明书和权利要求书)所使用的术语。I.变化的各式和定义的约定本说明书和权利要求书中代表各种化合物或分子片段的化学式，除表示限定的结构特征外，还可包含可变的取代基。这些可变的取代基通过字母或伴有其数字型下标或上标的字母来识别，例如"z广或"Z^，或"R,",其中"i"是数字。这些可变的取代基或者是单价的或者是二价的。即，它们代表通过一或两个化学键连接于分子剩余部分的基团。本领域普通技术人员从上下文中清楚了解所存在的一或两个键。例如，基团Z,可代表二价变量，如在CH3-C(二Z,)H中。在另一实例中，基团Ri和Rj可代表单价可变取代基，如在CH3-CH2-C(R)(Rj)H中。当以直线形式画出化学结构时，诸如以上那些，圓括号内包含的可变取代基即与圓括号内包围的可变取代基的最左边原子键合。当圆括号内包围两或多个连续可变取代基时，所述连续可变取代基各自即与圆括号内不包围的最左边(即，第一个)在先的原子键合。因此，在上式中。Ri和Rj两者与所述在先的碳原子键合。对于任何编号碳原子的已确定的系统的分子，如甾体，可将这些碳原子表示为Ci，其中"i"是对应于碳原子编号的整数。例如，C6代表甾体核中按甾体化学领域技术人员传统指定的6位或碳原子数。"Ci"可以指包含"l"个碳原子的碳或基团。当在上下文中应用此种含义时，其对本领域普通人员来讲是清楚的。线形形式画出的其化学结构或部分代表直链中的原子。符号"-"和"_"通常代表链中两个原子之间的键。因此，CH3—0—CH2—CH(R0—CH3和CH3-0-CH2-CH(Ri)-CH3，及其"—，，和"-"的组合代表一种2-取代的-l-甲氧基丙烷化合物。同样地，结构的线性表示法可不通过"--"和/或"-，，键表示。例如，CH30CH2CH(Ri)CH3也代表一种2-取代的-l-甲氧基丙烷化合物。以类似的方式，符号"="代表双键，例如CH2=C(R0—O—CH3,而符号"5"代表三键，例如HOC—CH(R,)--CH2—CH3。羰基通常以下列四种方式之一表示CO、C(O)、QH3)或C-0，各自包括或排除侧面的"—"键，为简单起见，优选前两种表达法。按化学领域标准实践，化学式或其部分中紧接着原子的数字无论是标准的或为下标字体，其列举前面原子或原子团的数目。因此，例如"C1-C8烷基"和"C广C8烷基"都描述长度为l-8个碳原子之间的烷基部分。本发明中任何化合物的刚性环结构根据该环的平面，限定连接该刚性环状化合物的各个碳原子的取代基的取向。对于具有连接作为环系统部分的碳原子的两个取代基的饱和化合物，-C(X!)(X2)-两个取代基相对于环可以处于中轴性或中绵线性(equatorial)位置，并可在中轴性/赤道轴之间变化。但是，两if又代基相对于环和彼此之间的位置是固定的。虽然其中之一的取代基有时可位于环平面上(中绵线)，而非在平面之上或之下(中轴)，但一取代基总是在相对于环平面的另一个取代基之上，如在某一具体的取向中所示。在表示这些化合物的化学结构式中，位于另一个取代基(X2)的"下面"的取代基(X!)将被鉴定为alpha(a)构型，在本文中通过一种连接于碳原子的断线、破折线或虚线标明，即通过符号"---"或"."表示。在本文中将连接"之上"(X2)的对应取代基的另一个(X^鉴定为beta((3)构型，通过连接于该碳原子的连续线^R标明。X!位于X,之下"的一个实例如下如果X位于中绵线上，X2即位于中轴方向，在该环平面之"上"，在纸平面之外，指向该结构的2-维表示法的观察者方向。另一实例是当X2位于中绵线上，Xj即位于中轴方向，在该环平面之"下"，指向纸平面之中，远离该结构的2-维表示法的观察者方向。当可变取代基是二价时，备价可结合到一起或者分别或者都处于该变量的定义中。例如，连接于碳原子的变量Ri,如-C(-RO-,可以是二价的，并^C限定为氧代或酮基(因此形成羰基(-CO-))，或者作为两个分别连接的单价可变取代基a-R卜j和P-Ri—k,其中"i"确定具体的R基团，"j"和"k"鉴定具体的&。当将二价变量Ri定义为由两个单价可变取代基组成时，用于定义单价变量的约定具有"a-Ri.j和(3-R卜k"的形式或者其某些变体。在这种情况下，a-Ri-j和P-RiA都与碳原子连接，得到-C(a-Ri.j)(p-Rpk)-。例如，当将二价变量R6、-0=116)-定义为由两个单价可变取代基组成时，所述两个单价可变取代基是a-Rw;(3-R^,得到-C(a-Rw)(P-R6—2)画。同样，对于二价变量Ru、—C(=RU)—，两个单价可变取代基是a-Rn—!:(3-Ru-2。对于不存在单独的a和(3取向的环取代基(例如由于环中存在碳-碳只又键)，仍使用与不为上述约定的环部分的碳原子键合的取代基，可省略a和(3指示。正如可将二价变量定义为两个单独的单价可变取代基一样，可将两个单独的单价可变取代基限定一起形成一种二价变量。例如，在式-(^(ROH-C^ROH-(d和C2分别任意限定第一个和第二个碳原子)中，可将R和Rj限定一起形成(l)C，和C2之间的第二个键或者(2)诸如氧杂(-O-)的二价基团，该式由此表示一种环氧化物。将可变取代基的碳原子含量表示如下通过将"CrCj"指定式包括在圆括号内并置于所确定的定义的基团之前，分别指明该定义的仅仅各自部分的碳原子含量。根据笫一种约定，C2-C4烷氧基羰基描述的M团CH3-(CH2)n-OCO-，其中n是l、2或3。类似地，虽然02-(:6烷氧基烷基和(C!-C3)烷氧基(C广C3)烷基都限定是含有2-6个碳原子的烷氧基烷基，但两个定义不同，原因是前者定义允许烷氧基或烷基部分单独可含有4或5个碳原子，而后者的定义将任一这些基团都限定为3个碳原子。当引入强制性的(mandatory)杂原子(通过"杂"表示，无括弧)或任选的杂原子(通过括弧内的"杂"表示，例如"(杂)")，编号优先反映用杂原子取代的基团内存在的碳原子。因此，当通式"C6烷基"表达法包含具有6个碳的直链、支链和环状烷基时，"C6杂烷基"表达法(或"C6(杂)烷基"，其中包括杂原子)在该实例中包含5个碳，一个被杂原子取代。应清楚此处使用的"a，，包括单数和复数。本发明范围内，本文所用的通用定义具有下列意义。II.定义除另有说明，所有温度均为摄氏度。TLC指薄层色谱法psi指磅/in2HPLC指高压液相色谱Ac指乙酰基(甲基羰基)aq指水溶液BFAA指苯并呋喃-2-基-乙酸Bn指苄基BOC指1,1-二曱基乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，—CO—O—C(CH3)3c指浓度(g/mL,除另有il明)CDI指l,l，-羰基二咪唑色谱法(柱和快速色谱法)指表达为(载体，洗脱剂)的化合物的纯化/分离。应清楚将适当的流分混合并浓缩，得到所要求的化合物Conc.指"浓的"，例如"conc盐酸"或"concHC1"指浓盐酸DCM指二氯甲烷或亚甲基氯或CH2C12de指非对映异构体过量DMA指二曱基乙酰胺DME指二甲氧基乙烷DMF指N,N-二曱基甲酰胺EA指乙酸乙酯(EtOAc)EDTA指乙二胺四乙酸eq指当量Et指乙基Ether指乙醚EtOH指乙醇g指克h指小时IC50指降低(抑制)一半酶活性的化合物的浓度iso指具有末端基团的烷基链，2-甲基丙基即为-CH(CH3)2L指升Min指分钟max指最大mg指毫克mL指毫升mm指毫米mM指毫摩尔浓度mmol指毫摩尔mp指熔点Me指甲基mp指熔点n指正链，即无侧链，例如n-Pr是—CH2—CH2—CH3,如果在此之前没有圓括号或括弧，例如--(CH2)n-，其中n指变量N指正链17ng指纳克nm指纳米NMR指核(质子)磁共振光谱，以始于TMS的ppm(d)低场报告化学位移OD指光密度pg指皮克pM指皮摩尔RT指室温t或tert指烷基链中的叔位，例如t-丁基是-C(CH3)3互变异构体指两或多个结构异构体的其中之一，所述两或多个结构异构体以平衡状态存在，并易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。在可能的各种类型的互变异构体中，一般常见两种；酮-烯醇和环-链互变异构体。在酮-烯醇互变异构体中，同时出现电子和氢原子的位移。在环-链互变异构中，糖链分子中的醛基与相同分子中的羟基之一反应，得到一种环状(环-形)形式。例如，其中式1的R2是OH，该化合物可进行互变异构现象TEA指三乙胺TFA指三氟乙酸，CFrCOOHTHF指四氢呋喃Tol指甲苯UV指紫外线|^=微升flM二微摩尔浓度(一种浓度表示法，微摩尔/升)除另有说明，所有官能团(例如烷基、芳基、环烷基等)都可任选被取代。除另有说明，取代的官能团可被一或多个取代基取代。取代的官能团的适合的取代基包括在该化合物任何可利用的点上连接的基团，如非限定的实例，d-C8(杂)烷基(即，"烷基"部分包括直链、支链和环状(杂)烷基和含杂原子的同系物)、C!-C8(杂)烷氧基、卣素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C广C8)(杂)烷基氨基、二(d-C8)(杂)烷基氨基、单(C广C8)(杂)芳基絲、二(C广C8)(杂)芳基氨基、(C广C8)(杂)芳基-(C广C8)(杂)烷基氨基、C2-Cs(杂)链烯基、C2-Cs(杂)炔基、d-Cs由代烷基、d-C8卣代烷氧基、氨基(d-C8)(杂)烷基、单(C广C8)(杂)烷基氨基(d-C8)(杂)烷基、二(d-C8)(杂)烷基氨基(d-Cs)(杂)烷基、=0、硫醇、(C广C8)(杂)烷硫基、(杂)芳基、(杂)芳氧基、(杂)芳基(C广C8)(杂)烷基、(d-C8)(杂)烷基(杂)芳基、(杂)芳基(OQ)(杂)烷氧基、(C广Cs)(杂)烷基羰基、(杂)芳基羰基、(CVCs)(杂)烷氧基羰基、(杂)芳氧基羰基、(C广C8)(杂)烷基羰基氧基、(杂)芳基羰基氧基、(d-C8)(杂)烷氧基羰基(C广C8)(杂)烷基、(d-C8)(杂)烷基羰基氧基(C广C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(CVC8)(杂)烷基、(杂)芳基羰基氧基(C,-C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(CrCs)(杂)芳基、(杂)芳基羰基氧基(杂)芳基、(d-C8)(杂)烷硫基、(CrC8)(杂)烷基亚磺酰基、(C广C8)(杂)烷基磺酰基、(杂)酰氧基、任选被(d-C8)(杂)烷基和/或(杂)芳基N-单或N,N-二-取代的氨基磺酰基、(C广C8)(杂)烷基磺酰基氨基、(杂)芳基磺酰基氨基、(C广Cs)(杂)烷基羰基氨基、(杂)芳基羰基氨基、任选被(d-Cs)(杂)烷基和/或(杂)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺酰基、乙炔基、脒基等。除另有说明之外，包含链(如烷基、杂烷基等)的所有官能团可以是直链、支链或环状的。基团定义本发明所用术语"烷烃"或"烷基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指含有1至约20个，优选1至约15个碳原子(除特别限定)的饱和烃衍生的基团。"烷基"指直链烷基、支链烷基或环烷基以及基团取代基(即置换)。优选直或支链烷基含有1至约15个，更优选1至约8个，甚至更优选1至约6个，还更优选1至约4个以及更优选1至约2个碳原子，如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-、仲和叔-丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。环烷基优选各自独立为每环3至约10个，更有选3至约6个环原子的单环、双环或多环环系统，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。烷基还包括包含或被环烷基部分间断的直链或支链烷基。直链或支链(均按如下所述被独立取代或未取代)烷基在任何可利用的点上连接产生稳定的化合物。其实例包括但不限于4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。"烷基"还包括前述定义的直链烷基、支链烷基和/或环烷基，其在该化合物任何可利用的点上独立被l至约6个下列基团或取代基取代CrCs(杂)烷基(即，"烷基"部分包括直链、支链和环状(杂)烷基和含杂原子的同系物)、C广Cs(杂)烷氧基、卣素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C广C8)(杂)烷基氨基、二(CrC8)(杂)烷基氨基、单(CrCs)(杂)芳基氨基、二(C广QO(杂)芳基氨基、(C广C8)(杂)芳基-(C广C8)(杂)烷基氨基、C2-Cg(杂)链烯基、C2-C8(杂)炔基、CrC8卣代烷基、CVC8卣代烷氧基、氨基(C广C8)(杂)烷基、单(d-C8)(杂)烷基氨基(C广C8)(杂)烷基、二(d-Cs)(杂)烷基氨基(d-C8)(杂)烷基、-O、硫醇、(C广C8)(杂)烷硫基、(杂)芳基、(杂)芳氧基、(杂)芳基(C广C8)(杂)烷基、(C广Cs)(杂)烷基(杂)芳基、(杂)芳基(C广Cs)(杂)烷氧基、(C广C8)(杂)烷基羰基、(杂)芳基羰基、(C-C8)(杂)烷氧基羰基、(杂)芳氧基羰基、(CrC8)(杂)烷基羰基氧基、(杂)芳基羰基氧基、(C广C8)(杂)烷氧基羰基(CrC8)(杂)烷基、(C广C8)(杂)烷基羰基氧基(C广C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(C，-C8)(杂)烷基、(杂)芳基羰基氧基(C广C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(C,-C8)(杂)芳基、(杂)芳基羰基氧基(杂)芳基、(C广C8)(杂)烷硫基、(C广C8)(杂)烷基亚磺酰基、(d-Q)(杂)烷基磺酰基、(杂)酰氧基、任选被(d-C8)(杂)烷基和/或(杂)芳基N-单或N,N-二-取代的氨基磺酰基、(C广C8)(杂)烷基磺酰基氨基、(杂)芳基磺酰基氨基、(d-Cs)(杂)烷基羰基氨基、(杂)芳基羰基氨基、任选被(C广Cs)(杂)烷基和/或(杂)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺酰基、乙炔基、脒基等。此处所用的术语"杂烷基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指本文所定义的"烷基"，其中一或多个选自N、O、S和P的杂原子取代"烷基"的一或多个原子。例如，"C8杂烷基"可通过-CpN-Cr、-C3-N-C4-、-C2-N-C5-等示例。杂烷基是非取代的或者在该化合物任何可利用的点上被下列基团取代例如，Ci-Cs(杂)烷基(即，"烷基"部分包括直链、支链和环状(杂)烷基和含杂原子的同系物)、CrC"杂)烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(CVCs)(杂)烷基氨基、二(CVCs)(杂)烷基氨基、单(C,-C8)(杂)芳基氨基、二(CVCs)(杂)芳基氨基、(CrCs)(杂)芳基-(d-C8)(杂)烷基氨基、C2-Cs(杂)链烯基、C2-Cs(杂)炔基、C,-C8卤代烷基、C广Cs由代烷氧基、氨基(CVC8)(杂)烷基、单(d-C8)(杂)烷基氨基(d-Cs)(杂)烷基、二(d-C8)(杂)烷基氨基(CVC8)(杂)烷基、=0、硫醇、(CrCs)(杂)烷硫基、(杂)芳基、(杂)芳氧基、(杂)芳基(C,-C8)(杂)烷基、(C广C8)(杂)烷基(杂)芳基、(杂)芳基(C广C8)(杂)烷氧基、(C广C8)(杂)烷基羰基、(杂)芳基羰基、(C广C8)(杂)烷氧基羰基、(杂)芳氧基羰基、(d-Cs)(杂)烷基羰基氧基、(杂)芳基羰基氧基、(C广Cs)(杂)烷氧基羰基(C广C8)(杂)烷基、(C广C8)(杂)烷基羰基氧基(Q-C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(d-C8)(杂)烷基、(杂)芳基羰基氧基(C广Cs)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(OC8)(杂)芳基、(杂)芳基羰基氧基(杂)芳基、(C-C8)(杂)烷硫基、(C广Cs)(杂)烷基亚磺酰基、(C广C8)(杂)烷基磺酰基、(杂)酰氧基、任选被(d-C8)(杂)烷基和/或(杂)芳基N-单或N,N-二-取代的氨基磺酰基、(d-C8)(杂)烷基磺酰基氨基、(杂)芳基磺酰基氨基、(CrCs)(杂)烷基羰基氨基、(杂)芳基羰基氨基、任选被(d-C8)(杂)烷基和/或(杂)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺酰基、乙炔基、脒基等。本发明所用术语"烯烃"或"链烯基"-单独或与其它基团和/或取代基结合_指含有2至约20个，优选2至约17个，更优选2至约10个，甚至更优选2至约8个，最优选2至约4个碳原子并且含有至少1个，优选1至约3个，更优选1至约2个，最优选1个碳碳双键的直链、支链或环状(或带有环的线形或支链组合)的烃。在环烯基情况下，超过一个碳碳双键的轭合与具有芳香性的环不同。碳碳双键或者包含在环烷基部分内(因此得到"环烯基")，除环丙基外，或者包含在直链或支链部分。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环己烯基、环己烯基烷基等。"烯烃"或"链烯基"指取代的和未取代的以上定义的直链链烯基、支链链烯基或环状链烯基，其在该化合物任何可利用的点上独立^皮1至约10个诸如下列基团或取代基取代C!-Cs(杂)烷基(即，"烷基"部分包括直链、支链和环状(杂)烷基和含杂原子的同系物)、d-Cs(杂)烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C广C8)(杂)烷基氨基、二(C广C8)(杂)烷基氨基、单(OC8)(杂)芳基氨基、二(C广C8)(杂)芳基氨基、(C广C8)(杂)芳基-(C广C8)(杂)烷基氨基、C2-Cs(杂)链烯基、C2-Cs(杂)炔基、C广C8卣代烷基、C广C8卣代烷氧基、氨基(CVQ)(杂)烷基、单(d-C8)(杂)烷基氨基(d-C8)(杂)烷基、二(d画C8)(杂)烷基氨基(C广C8)(杂)烷基、=0、硫醇、(C广C8)(杂)烷硫基、(杂)芳基、(杂)芳氧基、(杂)芳基(C-Cs)(杂)烷基、(d-Cs)(杂)烷基(杂)芳基、(杂)芳基(CVC8)(杂)烷氧基、(CVC8)(杂)烷基羰基、(杂)芳基羰基、(d-Cs)(杂)烷氧基羰基、(杂)芳氧基羰基、(C广C8)(杂)烷基羰基氧基、(杂)芳基羰基氧基、(C广C8)(杂)烷氧基羰基(d-C8)(杂)烷基、(d-C8)(杂)烷基羰基氧基(C广C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(d-Cs)(杂)烷基、(杂)芳基羰基氧基(C广C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(C广C8)(杂)芳基、(杂)芳基羰基氧基(杂)芳基、(C广C8)(杂)烷硫基、(C广C8)(杂)烷基亚磺酰基、(C广C8)(杂)烷基磺酰基、(杂)酰氧基、任选被(d-C8)(杂)烷基和/或(杂)芳基N-单或N,N-二-取代的氨基磺酰基、(C-C8)(杂)烷基磺酰基氨基、(杂)芳基磺酰基氨基、(C!-C8)(杂)烷基羰基氨基、(杂)芳基羰基氨基、任选被(CrC8)(杂)烷基和/或(杂)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺酰基、乙炔基、脒基等。此处所用的术语"杂烯烃"或"杂链烯基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指本文所定义的"烯烃"或"链烯基"，其中一或多个选自N、O、S和P的杂原子取代"烯烃"或"链烯基"部分的一或多个原子。例如，"C8杂链烯基"可通过-C产CrN-C3—、-C2=C2-N-C4-，-C2-N-C2=C3-等示例。杂链烯基和杂烯烃基团可任选为未取代的或者在该化合物任何可利用的点上被下列基团取代例如CVC8(杂)烷基(即，"烷基"部分包括直链、支链和环状(杂)烷基和含杂原子的同系物)、d-C8(杂)烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C广Q)(杂)烷基氨基、二(C广C8)(杂)烷基氨基、单(C!-C8)(杂)芳基氨基、二(C广C8)(杂)芳基氨基、(CVC8)(杂)芳基-(C广C8)(杂)烷基氨基、CVC8(杂)链烯基、C2-Cs(杂)炔基、d-C8卤代烷基、d-C8卤代烷氧基、氨基(CVC8)(杂)烷基、单(C广C8)(杂)烷基氨基(C广C8)(杂)烷基、二(C广C8)(杂)烷基氨基(d-C8)(杂)烷基、=0、硫醇、(C广Cs)(杂)烷硫基、(杂)芳基、(杂)芳氧基、(杂)芳基(C!-C8)(杂)烷基、(d-C8)(杂)烷基(杂)芳基、(杂)芳基(CrC8)(杂)烷氧基、(Q-Cs)(杂)烷基羰基、(杂)芳基羰基、(C广Cs)(杂)烷氧基羰基、(杂)芳氧基羰基、(C广C8)(杂)烷基羰基氧基、(杂)芳基羰基tt、(C-C8)(杂)烷氧基羰基(C广C8)(杂)烷基、(Q-C8)(杂)烷基羰基氧基(C广C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(C!-C8)(杂)烷基、(杂)芳基羰基氧基(d-Q)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(Q-C8)(杂)芳基、(杂)芳基羰基氧基(杂)芳基、(d-C8)(杂)烷硫基、(C广Cs)(杂)烷基亚磺酰基、(C广C8)(杂)烷基磺酰基、(杂)酰氧基、任选被(d-C8)(杂)烷基和/或(杂)芳基N-单或N,N-二-取代的氨基磺酰基、(C广C8)(杂)烷基磺酰基氨基、(杂)芳基磺酰基氨基、(C广C8)(杂)烷基羰基氨基、(杂)芳基羰基氨基、任选被(C!-C8)(杂)烷基和/或(杂)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺酰基、乙炔基、脒基等。本发明所用术语"炔烃"或"炔基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指含有2至约20个，优选2至约17个，更优选2至约10个，甚至更优选2至约8个，最优选2至约4个碳原子并且含有至少1个，优选1个碳碳三键的直链或支链的烃。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。取代的炔基指直链炔基或以上定义的支链链烯基，其在该化合物任何可利用的点上独立#11至约10个诸如下列基团或取代基取代d-C8(杂)烷基(即，"烷基"部分包括直链、支链和环状(杂)烷基和含杂原子的同系物)、d-C8(杂)烷氧基、卣素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(CrC8)(杂)烷基氨基、二(C!-C8)(杂)烷基氨基、单(C广C8)(杂)芳基氨基、二(C广C8)(杂)芳基氨基、(C广C8)(杂)芳基-(d-Q)(杂)烷基氨基、C2-Cs(杂)链烯基、C2-C8(杂)炔基、C广Cs卤代烷基、CrC8卣代烷氧基、氨基(d-Cs)(杂)烷基、单(d-Cs)(杂)烷基氨基(d-C8)(杂)烷基、二(d-C8)(杂)烷基氨基(C广Q)(杂)烷基、=0、硫醇、(C广C8)(杂)烷硫基、(杂)芳基、(杂)芳氧基、(杂)芳基(C广C8)(杂)烷基、(C广C8)(杂)烷基(杂)芳基、(杂)芳基(C广C8)(杂)烷氧基、(d-Cs)(杂)烷基羰基、(杂)芳基羰基、(C!-C8)(杂)烷氧基羰基、(杂)芳氧基羰基、(d-Q)(杂)烷基羰基氧基、(杂)芳基羰基氧基、(C广C8)(杂)烷氧基叛基(d-C8)(杂)烷基、(C广C8)(杂)烷基羰基氧基(d-Q)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(C广C8)(杂)烷基、(杂)芳基羰基氧基(d-Cs)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(C广C8)(杂)芳基、(杂)芳基羰基氧基(杂)芳基、(C广C8)(杂)烷硫基、(d-Cs)(杂)烷基亚磺酰基、(d-Cs)(杂)烷基磺酰基、(杂)酰氧基、任选被(d-C8)(杂)烷基和/或(杂)芳基N-单或N,N-二-取代的氨基磺酰基、(CVCs)(杂)烷基磺酰基氨基、(杂)芳基磺酰基氨基、(CVC8)(杂)烷基羰基氨基、(杂)芳基羰基氨基、任选被(d-Cs)(杂)烷基和/或(杂)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺酰基、乙炔基、脒基等。此处所用的术语"杂炔烃"和"杂炔基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指本文所定义的"炔烃"或"炔基"，其中一或多个选自N、O、S和P的杂原子取代"炔烃"或"炔基"的一或多个原子。例如，"C8杂炔基"可通过—OC3-N-C3—、—C2sC2-N-C4—、—C2-N-C2eC3—等示例。杂炔基和杂炔烃可以任选为未取代的或者在该化合物任何可利用的点上被下列基团取代例如d-C8(杂)烷基(即，"烷基"部分包括直链、支链和环状(杂)烷基和含杂原子的同系物)、d-Cs(杂)烷氧基、卣素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(CVC8)(杂)烷基氨基、二(CVCs)(杂)烷基氨基、单(C广C8)(杂)芳基氨基、二(CVC8)(杂)芳基氨基、(C广C8)(杂)芳基-(C广C8)(杂)烷基氨基、C2曙C8(杂)链烯基、C2-Cs(杂)炔基、C广Cs卤代烷基、CrC8卣代烷氧基、氨基(d-Cs)(杂)烷基、单(d-C8)(杂)烷基氨基(d-C8)(杂)烷基、二(CrC8)(杂)烷基氨基(d-C8)(杂)烷基、=0、硫醇、(d-Cs)(杂)烷硫基、(杂)芳基、(杂)芳氧基、(杂)芳基(C!-C8)(杂)烷基、(C广C8)(杂)烷基(杂)芳基、(杂)芳基(C广C8)(杂)烷氧基、(C广C8)(杂)烷基羰基、(杂)芳基羰基、(CVC8)(杂)烷氧基羰基、(杂)芳氧基羰基、(C广C8)(杂)烷基羰基氧基、(杂)芳基羰基氧基、(C广Cs)(杂)烷氧基羰基(C广C8)(杂)烷基、(C广C8)(杂)烷基羰基氧基(d-C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(C广C8)(杂)烷基、(杂)芳基羰基氧基(C!-C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(d-Cs)(杂)芳基、(杂)芳基羰基氧基(杂)芳基、(C广C8)(杂)烷硫基、(Q-C8)(杂)烷基亚磺酰基、(d-C8)(杂)烷基磺酰基、(杂)酰氧基、任选被(d-C8)(杂)烷基和/或(杂)芳基N-单或N,N-二-取代的氨基磺酰基、(C广C8)(杂)烷基磺酰基氨基、(杂)芳基磺酰基氨基、(d-C8)(杂)烷基羰基氨基、(杂)芳基羰基氨基、任选被(CVC8)(杂)烷基和/或(杂)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺酰基、乙炔基、脒基等。此处所用的术语"烷氧基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指与母核分子部分通过氧桥连接的指定碳原子数的烷基。烷氧基的实例包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。此处所用的术语"卣代烷氧基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指被至少一个卣素原子取代并任选还被至少一个另一种面素原子取代的烷氧基，其中各由素独立为F、Cl、Br或I。优选的卣素是F或C1。优选的卣代烷氧基含有1-6个碳，更优选含l-4个碳，再更优选含1-2个碳。"卣代烷氧基"包括全囟代烷氧基，如OCF3或OCF2CF3。此处所用的术语"芳基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指具有任选稠和或另外连接于其它芳烃环或非芳烃环的单环(例如苯基)的芳族碳环。"芳基"包括多元稠环，其中至少一个环是芳族的(例如1,2,3,4-四氢化萘基、萘基)，其中各环任选被以下定义的基团单-、双-或三取代。本发明优选的芳基为苯基、l-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、四氢化萘基或6，7,8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。更优选是苯基、联苯基和萘基。最优选是苯基。本文所述芳基在一或多个可取代位置被各种基团任选取代。例如，此类芳基在该化合物任何可利用的点上被下列基团任选取代例如d-C8(杂)烷基(即，"烷基"部分包括直链、支链和环状(杂)烷基和含杂原子的同系物)、d-Cs(杂)烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C!-C8)(杂)烷基氨基、二(d-C8)(杂)烷基氨基、单(CrCs)(杂)芳基氨基、二(d-Cs)(杂)芳基氨基、(C广C8)(杂)芳基-(C广C8)(杂)烷基氨基、C2-C8(杂)链烯基、C2-Cs(杂)炔基、C!-C8卤代烷基、Q-Cs卤代烷氧基、氨基(C广C8)(杂)烷基、单(C广C8)(杂)烷基氨基(C广C8)(杂)烷基、二(CVC8)(杂)烷基氨基(C广C8)(杂)烷基、=0、硫醇、(C广C8)(杂)烷硫基、(杂)芳基、(杂)芳氧基、(杂)芳基(d-Cs)(杂)烷基、(C广C8)(杂)烷基(杂)芳基、(杂)芳基(C广Cs)(杂)烷氧基、(d-C8)(杂)烷基羰基、(杂)芳基羰基、(CrC8)(杂)烷氧基羰基、(杂)芳氧基羰基、(C!-C8)(杂)烷基羰基氧基、(杂)芳基羰基氧基、(CVC8)(杂)烷氧基羰基(Ci-C8)(杂)烷基、(d-C8)(杂)烷基羰基氧基(d-C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基浆基(C!-C8)(杂)烷基、(杂)芳基羰基氧基(C,-C8)(杂)烷基、(杂)芳氧基羰基(d-C8)(杂)芳基、(杂)芳基羰基氧基(杂)芳基、(C广C8)(杂)烷硫基、(d-Cs)(杂)烷基亚磺酰基、(C广C8)(杂)烷基磺酰基、(杂)酰氧基、任选被(C,-C8)(杂)烷基和/或(杂)芳基N-单或N,N-二-取代的氨基磺酰基、(C广C8)(杂)烷基磺酰基氨基、(杂)芳基磺酰基氨基、(C广C8)(杂)烷基羰基氨基、(杂)芳基羰基氨基、任选被(d-Cs)(杂)烷基和/或(杂)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺酰基、乙炔基、脒基等。此处所用的术语"卣代"或"卣素"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指所有的卣素，即氯代(C1)、氟代(F)、溴代(Br)或碘代(I)。此处所用的术语"羟基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-基团OH。此处所用的术语"硫醇"、"硫代"或"巯基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指基团-SH。此处所用的术语"烷硫基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指基团-SR以及-S(0)n^2-R(即亚磺酰基和石黄酰基)，其中R是例如本文定义的烷基、(杂)芳基和(杂)芳基烷基。此处所用的术语"氨基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指基团NRR，，其中R和R，可以独立是例如氢、本文定义的(杂)烷基、(杂)链烯基、(杂)炔基和酰基，所有这些基团(H除夕卜)都任选被取代。此处所用的术语"酰胺基"-单独或与其它基团和/或取代基结合-指基团-C(0)NRR，，其中R和R，可以独立是例如氢、本文定义的(杂)烷基、(杂)环烷基、(杂)链烯基、(杂)炔基、(杂)芳基和酰基，所有这些基团(H除外)都任选被取代。此处所用的术语"羧基，，-单独或与其它基团和/或取代基结合-指基团-C(O)OR，其中R可以是例如氢、本文定义的(杂)烷基、(杂)环烷基、(杂)链烯基、(杂)炔基、(杂)芳基和酰基，所有这些基团(H除外)都任选被取代。此处所用的术语"酰基，，-单独或与其它基团和/或取代基结合-指基团C(O)R，其中R可以是例如氢、本文定义的(杂)烷基、(杂)环烷基、(杂)链烯基、(杂)炔基和(杂)芳基，所有这些基团(H除夕卜)都任选被取代。此处所用的术语"药学上可接受的盐"或"其药学上可接受的盐"指由药学上可接受的非毒性酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。由于本发明化合物是石威性的，因此可由药学上可接受的非毒性酸制备盐。本发明化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯石黄酸等所形成的盐。另外，本发明所用的术语盐还包括本发明的离子化合物和一或多个抗衡离子之间的配位复合物。在最优选方面，以游离石咸形式或以酒石酸盐或以单或双盐酸盐形式给予式5化合物。此处所用的术语"治疗"和"处理"包括预防性给予所述化合物或包含所述化合物的药用组合物("预防")以及用于降低、抑制或消除本文所提及的疾病或病症的治疗法。预防性给药其目的是预防面临患有或遭受本文所提及的一或多种疾病的患者患病。因此，当预防性给予本发明的活性组分时，或者在所述疾病开始后给予这种活性组分时，此处所用的术语"治疗"或其衍生词包括部分或完全抑制所述的疾病状态。"预防"指给予哺乳动物活性成分以保护所述哺乳动物避免患有本文提及的任何疾病以及其它疾病。术语"治疗有效量"指达到所要求的治疗效果，如降低或消除心律失常症状或严重程度或者其存在时期所必需的量。"哺乳动物"可以是例如小鼠、大鼠、猪、马、兔、羊、牛、猫、狗或人。在一优选方面，所述哺乳动物是人。术语"个体"被定义为给予本发明化合物的单个的哺乳动物。"哺乳动物"可以是例如小鼠、大鼠、猪、马、兔、羊、牛、猫、狗或人。在一优选方面，所述个体是人。可将一种基团及其杂原子取代的变式(例如芳基和杂芳基；"杂"取代基包括一或多个杂原子，如N、O、S和P)与一种放在括号里的的(杂)前缀一起提及。例如，"(杂)芳基"指如本文所定义的芳基和杂芳基两者。另外，由于各基团定义还包括任意的取代基，以及当适合时还包括直链、支链和/或环状特征(例如(杂)烷基和(杂)链烯基以及其它基团可具有直链、支链和/或环烷基/磺酰基特征)，参照(杂)基团(例如"(杂)芳基"和"(杂)烷基")，其指任选含有一或多个杂原子，并当适合基团。同样地，包括(杂)基团组合的化学描述(例如"(杂)烷基(杂)芳氧基羰基")可以指含有如上所述各基团的任何特性的组合。因此，"(杂)烷基(杂)芳氧基羰基"部分可以指例如任选取代的、直链、支链和/或环状(杂)烷基取代的、任选取代的(杂)芳氧基羰基部分。由于(杂)芳基按其定义中所述被任选取代，因此可存在该特定(杂)烷基取代基之外的一或多个其它取代基。作为另一个实例，对于相同基团的连续组合(例如(杂)烷基(杂)烷氧基)也指各基团的所有组合。例如，作为众多实例中的一个，(杂)烷基(杂)烷氧基可以指支链烷基取代的杂环烷氧基。但是，(杂)烷基(杂)烷氧基还可指(作为众多实例中的另一个)直链烷基取代的、杂环烷氧基。因此，"(杂)烷基(杂)烷氧基"中的各"(杂)烷基"可以具有不同的特性，从含有一或多个杂原子或无杂原子至不同长度的烷基链，以及直链、支链或环状特性等。类似地，使用先前实例，各(杂)烷基可具有相同的通用特性。例如，(杂)烷基(杂)烷氧基可以指杂环烷基取代的杂环烷氧基。但是，术语"杂环烷基-取代的杂环烷氧基"包括超过一种以上的基团(例如C6与Cs杂环烷基取代基)。因此，虽然相同命名的连续基团的通性是相同的，如在以上刚刚提及的实例中，但各基团的特定的化学定义不需要相同。也可使用这些官能团术语的组合。一般地，在指定命名中最后的术语包括与该化学结构的剩余部分键合的基团。例如，"卣代烷基"指被卣素取代的烷基，"环烷基烷基"指被环烷基取代的烷基，而"烷基环烷基"指被烷基取代的环烷基。为简单起见，将本文各处的化学基团定义并基本称为单价化学基团(例如烷基、芳基等)。尽管如此，在本领域技术人员清楚的适当的结构情况下，也可用这些术语表示对应的多价基团。例如，虽然"烷基"通常指单价基团(例如CH3-CH2-)，但在某些情况下，二价连接基团可以是"烷基"，在此情况下，本领域技术人员将清除该烷基为二价基团(例如-CH2-CH2-)，其等价于术语"亚烷基"。(类似地，在需要并称为作为"芳基"的二价基团的情况下，本领域技术人员将清楚术语"芳基"指对应的二价基团，亚芳基)。应清楚所有原子均具有键形成的正常数目的化学价(即碳为4价，N为3价，O为2价，而对于S来说，依赖于S的氧化态，可为2、4或6i介)。实施例在不进一步详细说明下，确信本领域技术人员能够利用前述说明最完全地实践本发明。以下详尽的实施例说明如何制备各种化合物(即式1-4中包括的那些化合物以及式5中包括的那些化合物，式5由式l-4合成)和/或如何进行本发明的各种方法，其仅作为说明之用，并不以任何方式构成对前述公开内容的限定。本领域技术人员将即刻认定可对所述方法，如对反应物和7十反应条件和技术两者，进行适当的修改。本发明新化合物的制备根据下列实施例说明，但是。其并不构成任何限定。此处所述的反应说明可描述特定量的试剂或描述为"重量份"和"摩尔分数"。"重量份，，和"摩尔分数"的描述例如以任意指定的标准为基础，反应中所用的试剂之间的质量和化学剂量的关系。例如，在要求使用36g(约2mol)水的反应中，可选择水作为参考试剂。作为一种参考试剂，可将所使用的水的质量和摩尔量定义为例如为1重量份和lx摩尔分数。因此，在该段的实施例中，将36g水定义为1重量份，将2摩尔水定义为lx摩尔分数。单一反应或反应流程中的参考试剂的选择完全是任意的，如同选择重量和摩尔分数的参比数一样，在此此两个参比数均选定为'T，。在下文中，根据相对于水或任何其它所选参考试剂的量，描述各试剂的量。例如，可将使用的400g(4.55mol)乙酸乙酉旨(分子量二88g)描述为400g/36g，或1U重量份和4.55mol/2mo1，或2.27x摩尔分数。实施例14-(4-羟基-3，5-二碘代-苯基)-3，9-二氧杂-芴-2-酮("烯醇-内酯")的示例性合成示例性合成方案30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>示例性步骤1:苯并呋喃-2-基-乙酸曱酯("BFAA甲酯")的合成o^0H*a>>ocH'BFAAC'HCIBFAA甲酯将苯并呋喃-2-基-乙酸(BFAA，限定为1重量份；lx摩尔分数)与曱苯(约4.3重量份)混合，加入曱醇(约1.96重量伤O,形成一种溶液。加入浓盐酸(约0.28重量份；0.5x摩尔分数)，同时控制温度低于约25°C，将反应混合物搅拌数小时。将反应物用过量碳酸氢钠水溶液猝灭。分离水层，将有机层用氯化钠水溶液洗涤。分离水层，将含产物有机层真空浓缩。在该特定实施例中。向残留物中加入庚烷，然后真空浓缩，得到产物BFAA曱酯。示例性步骤2:[3-(4-曱氧基-苯甲酰基)-苯并呋喃-2-基]-乙酸甲酯("二曱基芳基酮")的合成步骤2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>二曱基芳基酮Mol,Wt,:324.3向步骤1的BFAA甲基酯(推定为lx摩尔分数)中加入对茴香酰氯(约1.08重量份；l.lx摩尔分数)，接着加入二氯曱烷(约3.11重量份)。将混合物搅拌，并冷却至约0-5。C。加入氯化锡(IV)(约1.46重量份)，同时控制该批温度低于约10°C。在约0-10。C下，将反应物搅拌约3小时，然后温热并在约20-25°C下搅拌数小时。加入二氯甲烷，将反应物冷却，用4%盐酸水溶液猝灭，同时控制温度低于约10°C。分离有机层，用水洗涤。真空浓缩有机层，通过蒸馏更多的二氯甲烷干燥。将得到的产物溶解于二氯曱烷中，然后转移至一清洁容器中。示例性步骤3:[3-(4-羟基-苯甲酰基)-苯并呋喃-2-基]-乙酸曱酯("苯酚甲酯")的合成OCH3，人二甲基芳基酮Mol.Wt,:324.3步骤3Bu4PBr,AICI3Mol.Wt.:310.3将氯化铝(约2.08重量份；2.77x摩尔分数)与二氯甲烷(约8.88重量份)混合，形成混悬液。加入溴化四丁基辚(约1.69重量份；0.88x摩尔分数)的二氯甲烷(约3.35重量份)溶液，同时控制温度不高于约30。C。向反应容器中加入步骤2中制备的一半的二甲基芳基酮溶液(溶液约4.04重量份，推定为0.5x摩尔分数)，同时控制温度不超过约35。C。在约30°C下，将反应物搅拌数小时。将反应混合物冷却至10°C以下，然后转移至冷的14%盐酸水溶液(约18.08重量份)中，期间控制温度低于约20°C。分离有机层，用水洗涤数次。将有机层真空浓缩。将残留物再溶解于例如乙酸乙酯中，用水和10%氯化钠水溶液洗涤。将苯酚曱酯产物的洗涤的乙酸乙酯溶液排至清洁的容器内。通过相同的步骤和后处理，将另一半的原料二甲基芳基酮转化为苯盼曱酯。进行以上两次示例性过程共制得约19.96重量份苯酚甲酯产物的乙酸乙酯溶液。将合并的溶液真空浓缩，然后加入例如正庚烷以沉淀产物。在约0。C下收集产物，用氮气在滤器上干燥。得到湿重约1.96重量份的苯酚曱酯。示例性步骤4:[3-(4-羟基-苯曱酰基)-苯并呋喃-2-基]-乙酸("苯酚酸")的合成苯酚甲酯Mol.Wt.:310.3苯盼酸Mol.Wt.:296.3在一反应容器中，将步骤3的苯酚甲酯产物(约1.96重量，推测约0.80x摩尔分数)混悬于水(约8.46重量份)中。加入9%氢氧化钠(约180kg6.92重量份，2.70x摩尔分数)水溶液，期间控制温度低于40°C。在约10-30。C下约4小时后，将反应混合物用二氯曱烷洗涤。将含产物的水层冷却，用浓盐酸(约1.5重量份，2.64x摩尔分数)酸化，期间控制温度低于约10°C，引起产物沉淀。将产物提取到有机相(例如乙酸乙酯)中，分离水层。将有才几产物层用水洗涤。将该苯酚酸产物(约8.54重量份)的乙酸乙酯溶液储存以备示例性步骤5中使用。根据干燥的样本浓度推测，产率为76%。示例性步骤5:[3-(4-羟基-3,5-二換代-苯甲酰基)-苯并呋喃-2-基]-乙酸(二碘代苯酚酸)的合成向碳酸钾(约1.08重量份，1.39x摩尔分数)的水(约13.08重量份)溶液中，加入约一半量的步骤4的苯酚酸的乙酸乙酯溶液(4.31重量份，约0.30x摩尔分数)。分离水层，弃去废弃的有机层。向水层中加入碘化钠(约0.017重量份，0.020x摩尔分数)。在约20-25°C下，用约3.5小时，将碘(约1.27重量份，0.89摩尔分数)分三次加入。在最后一次苯酚酸Mol.Wt.:296.3二碘代苯酚酸Mol.Wt.:54B.1加入碘后，将反应物再搅拌约3小时。将反应混合物用例如乙酸乙酯洗涤，分离含产物的水层。将水层冷却，用浓盐酸(约1.08重量份，1.89x摩尔分数)酸化，以沉淀产物。将产物混悬液在约35-40。C下维持约l小时，接着在滤器上收集产物。将固体用水洗涤，然后再悬浮于水中，过滤收集，用水洗涤。将湿饼再悬浮于甲苯中，在不超过约45°C下，通过真空下甲苯-水共沸蒸馏干燥所述固体。然后将该固体过滤收集，用例如甲苯洗涤。用剩余一半的苯酚酸原料重复该过程。示例性步骤6:4-(4-羟基-3,5-二碘代-苯基)-3,9-二氧杂-药-2-酮("烯醇-内酯")的合成二碘代苯酚酸烯醇-内酯Mol.Wt.:548.1Mol.Wt.:530.1将步骤5的所有苯酚酸湿饼(湿重约10.7重量份，活性成分约1.92重量份，0.61x摩尔分数)与THF(4.5重量份)混合，将混合物加热至约35°C。向所述原料溶液中加入l,l，-羰基二咪唑(CDI;约0.88重量份，0.97x摩尔分数)在THF(约2.19重量份)中的混悬液，期间控制温度约32-40。C。使用THF(约0.46重量份)漂洗进行完全转移。将反应物保持在约35°C下约1小时，然后冷却。将反应物用水(约3.65重量份)猝灭，期间控制温度在约25-40°C。将反应物进一步冷却，用浓盐酸(约1.64x摩尔分数)酸化，期间控制温度在约10-20°C，得到pH约为3。将得到的产物悬浮液在约0-5。C下搅拌约7小时，然后通过过滤收集产物，用冷THF/水混合物洗涤。在真空干燥器内干燥产物，得到约1.60重量份干燥的烯醇-内酯(约0.53x摩尔分数，87%，含量未校准)。代表性烯醇-内酯物理数据LCMSCM4":531.03);lH-NMR:(400MHzNMR):s:6.22(s,1H);7.25(m,1H);7.46(m'3H);8.11(s,1H);10.46(br.s，-OH);l3C-NMR:86.56;88.14;108.88;111,74;119.31;120.81;124.43;126.18;129.73;138.51;153.57;156,84;158.54;161.79;168.80.通过以上示例性步骤制备的烯醇-内酯(即式3、其互变异构体、式4)可用于产生多种可在需要此种作用的个体中降低心律失常的化合物。下列示例性步骤结合以上步骤描述了一种合成通式5所述类别中的一个化合物的方法，其为(R)-2-(3-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲酰基)苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯。然而，重要的是，该方法学适用于式5所述类别的多种化合物。式5类别所述的其它化合物可通过例如取代步骤5中不同的反应物质(如Fh或B&取代12),或者删除步骤5以保留"苯盼酸"上的氢来制备，两种合成路线均产生式1及其互变异构体式2所包括的化合物。可在所述方法的其它步骤中，如取代以下步骤7中的不同醇和/或步骤8中的不同胺，进行其它累积或独立性变化。因此，可将实施例1的方法以及本文其它处所提供的内容，用作对本领域技术人员制备式1-4化合物以及依次使用那些化合物制备式5化合物的一种指导。示例性步骤7:(S)-[3-(4-羟基-3,5-二碘代-苯甲酰基)-苯并呋喃-2-基]-乙酸仲丁基酯("丁基酯苯酚")的合成烯醇-内酯丁基酯苯酚Mol.Wt.:530.1Mol.Wt.:604.2将烯醇-内酯(约0.80重量份，0.26x摩尔分数)混悬于THF(约4.31重量份)中，将该混悬液冷却至约-5。C。在一分离反应器中，将(S)-2-丁醇(约0.32重量份，0.77x摩尔分数)力口入到19%(wt/wt)叔丁醇锂的溶液(约1.50重量份溶液，0.63x摩尔分数)中，得到(S)-2-丁醇锂溶液。将得到的(S)-2-丁醇锂溶液加入到所述冷却的烯醇-内酯混悬液中，期间控制温度低于约10°C。使用THF漂洗液(约1.85重量份)使完全转移。在约0土5。C下，将反应物搅拌约6小时。在低于10。C下，使用稀盐酸和氯化钠水溶液猝灭反应物。分离水层，将有机层用25%氯化钠水溶液洗涂。真空浓缩有机层。加入乙酸乙酯，真空浓缩，过滤浓缩液以除去任何不溶性杂质。加入曱醇，然后将该溶液真空浓缩。再加入甲醇，再将溶液浓缩。将浓缩液冷却至-6。C,过滤分离产物，用冷曱醇洗涤。在约60°C下真空干燥产物。得到约0.71重量份的干燥丁酯苯酚产物(此次收率约78%)。如以上所提，可将各种醇耳又代为上述的(s)-2-丁醇。例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等。另外，描述和包括带有一或多个手性中心的醇类，例如(S)-2-丁醇、(R)-2-丁醇、(S)-3-戊醇和(R)-3-戊醇。另外，可利用卣化醇，如(S)-4，4,4-三氟丁-2-醇、(S)-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁-2-醇、(2S)-4,4，4-三氟-3-甲基丁-2-醇、(R)-4,4,4-三氟丁-2-醇、4,4,4-三氟丁-2-醇、(S)-4,4,4-三氯丁-2-醇等。醇类可以是例如H0-(Q-C6)烷基的那些醇，优选HO-(C3-C4)烷基的醇，烷基按本发明定义，因此包括例如直链和支链烷基部分。另外，所述醇类可具有一或多个手性中心，并任选如本文所述^皮取代。优选的取代包括一或多个卣素。示例性步骤8:((2S)丁-2-基2-[3-(4-(2-(二乙基氨基)乙M^-3,5-二碘代苯曱酰基)苯并呋喃-2-基]乙酸酯}(L)酒石酸氢盐(ATI-2042酒石酸盐)的合成步骤8丁基酯苯酚ATI-2042碱Mol.Wt.:604.2Mol.Wt:703.3HC^OHE"H02CC02HIIx酒石酸Mol.Wt.:150.1ATI-2042酒石酸盐Mol.Wt:853.4在一反应容器中，将丁基酯苯酚(约0.71重量份，0.21x摩尔分数)、碳酸氢钾(约0.35重量份，0.62x摩尔分数)、甲苯(约3.08重量份)和USP纯化水(约0.35重量份)混合。在控制温度约25-30°C下，加入2-(二乙M)乙基氯盐酸盐(约0.23重量份，0.23x摩尔分数)在USP纯化水(约0.29重量份)中的溶液。再加入水(约0.19重量4分)以完成转移。将反应混合物在约50。C下加热并搅拌数小时。将该批次冷却至约35°C,过滤除去不溶性物质。分离水层，将有机层用氯化钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层，得到残留物，再将其溶解于异丙醇中。加入L-酒石酸(约0.19重量份，0.22x摩尔分数)在USP纯化水中的溶液。加热至约45。C后，再加入USP纯化水，得到一种易于滤过的溶液。将产物ATI-2042酒石酸盐溶液冷却，用异丙醇/水混合物结晶，在滤器上收集，在约20-35。C下真空干燥，得到约15kg重量份的产物。将该产物再在异丙醇/水中搅浆，然后在滤器上收集。如以上提及的那样，各种卣化胺和胺盐(如盐酸盐)可^皮取代为如上所述的2-(二乙氛基)乙基氯盐酸盐(2-氯-N,N-二乙基乙胺)。例如，2-氯-^[-乙基-N-甲基乙胺盐酸盐或氢溴酸盐、2-氯-N,N-二曱基乙胺盐酸盐或氢溴酸盐、2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐或氢溴酸盐、2-氯-N-乙基乙胺盐酸盐或氢溴酸盐、2-氯-N-乙基-N-甲基乙胺盐酸盐或氢溴酸盐、2-氯-N,N-二曱基乙胺、2-氯-N-甲基乙胺、2-氯-N-乙基乙胺等可被取代产生另一种胺部分。胺可以是例如依据X-RnrNRuR,2的胺，其中X是囟素；R^是Q-C6烷基(如本文定义，即包括例如直链和支链烷基)；Rn和Ru独立为H、本文定义的C，-C4烷基。实施例24-(4-羟基-苯基)-3,9-二氧杂-药-2-酮("烯醇-内酯")的示例性合成示例性合成流程BFMC'HCIBFAA甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>BFAA甲酯Mol,Wt.:1肌2步骤20<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>二曱基芳基酮Mol.Wt.:324,3步骤3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>二甲基芳基酮Mol.Wt.:324.3化苯酚甲酯Mol.Wt,:3化3实施例2的示例性步骤1-3可以是例如实施例1中所列的步骤。示例性步骤4:[3-(4-羟基-苯甲酰基)-苯并呋喃-2-基]-乙酸("苯酚酸")的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在反应容器中，将步骤3的苯酚甲基酯产物(约1.96重量份，推定为约0.80x摩尔分数)混悬于水(约8.46重量份)中。加入9%氬氧化钠水溶液(约180kg，6.92重量份，2.70x摩尔分数)，同时控制温度低于40。C。在约10-30。C约4小时后，将反应混合物用二氯曱烷洗涤。将含产物的水层冷却，用浓盐酸(约1.5重量份，2.64x摩尔分数)酸化，同时控制温度低于约10°C，引起产物沉淀。在滤器中收集产物。将固体用水洗涤，然后再悬浮于水中，在滤器上收集，用水洗涤。将含水湿饼再悬浮于例如曱苯中，在不超过约45。C下，通过真空下曱苯-水共沸蒸馏干燥所述固体。然后通过过滤收集固体，用例如甲苯洗涤。示例性步骤5:4-(4-羟基-苯基)-3,9-二氧杂-药-2-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>将步骤4中的所有苯酚酸湿饼(湿重约为11重量份，活性成分约2重量份，0.6x摩尔分数)与THF(约4.5重量份)混合，将混合物加热至约35。C。将U，-羰基二咪唑(CDI;约0.88重量份，0.97x摩尔分数)在THF(约2.2重量份)中的混悬液加入到所述原料溶液中，同时控制温度在约32-40°C。使用THF(约0.5重量份)漂洗，完成转移。将反应物保持在约35°C约1小时，然后冷却。将反应物用水(约3.7重量份)猝灭，同时控制温度在约25-40°C。将反应物进一步冷却，用浓盐酸(约1.7x摩尔分数)酸化，同时控制温度在约10-20。C，得到pH为约3。将得到的产物混悬液在约0-5°C搅拌约7小时，然后通过过滤收集产物，用冷THF/水混合物洗涤。将产物在真空干燥器内干燥，得到约1.7重量份的干燥烯醇-内酯(约0.6x摩尔分数)。权利要求1.一种式1或2的化合物或其水合物、溶剂化物、盐或互变异构体，其中R1独立为H或卤素；R2是H或--R10-NR11R12，其中R10是C1-C6烷基，R11和R12独立是H、C1-C4烷基；和R3独立为H或卤素。2.根据权利要求1的化合物，其中Ri和R3独立为卣素，和112是羟基(-OH)。3.根据权利要求1的化合物，其中R，和R3为碘代，和112是羟基(-OH)。4.一种制备根据式1-4的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其水合物、溶剂化物、盐或互变异构体的方法，其中R!为H或卣素；R2是H或—RurNRR12，其中Rio是Ci-C6坑基，Rn和Ru独立是H、C广C4烷基；和Rg为H或由素；该方法包括(a)使苯并呋喃-2-基-乙酸(BFAA)与链烷醇反应，制备一种BFAA酯；(b)使该BFAA酯与对茴香酰氯(4-曱氧基苯曱酰氯)反应，制备二烷基芳基酮；(c)将所述二烷基芳基酮的茴香醚部分(基化，制备所述烷基芳基酮的苯酚形式(H0v);(d)将所述酯转化为其对应的羧酸；(e)任选卣化；和(f)将所述含羧酸的化合物转化为烯醇-内酯。5.—种制备根据式5的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>及其水合物、溶剂化物、盐和互变异构体的方法，其中Rj为H或卤素;R2是H或—R10-NRR12，其中Rio是C广C6坑基？R！和Ru独立是H、C广C4烷基；R3为H或卣素;R4是CVC4烷基；该方法包4舌(a)使根据权利要求1的化合物与含有(d-C6)烷基的醇反应，制备一种酯；(b)使得到的化合物与根据X-RK)-NRuR^的卤化胺反应；其中X为卤素；Ro是C广C6烷基，和Ru和R2独立是H、C广Ct烷基。6.根据权利要求5的方法，其中含有(d-C6)烷基的醇是(S)-2-丁醇或(R)-2-丁醇，而依据X-RnrNR"R2的胺是2-(二乙氨基)乙基氯盐酸盐(也即2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐)或者2-(乙氨基)乙基氟盐酸盐(也即2-氯-N-乙基乙胺盐酸盐)。7.—种治疗心律失常的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者根据权利要求5的化合物或盐。8.根据权利要求7的方法，其中所述心律失常选自室性心律失常、室上性心律失常和心房颤动。全文摘要本发明包含式1化合物及其水合物、溶剂化物、盐和互变异构体其中R₁独立为H或卤素；R₂是例如H或-R₁₀-NR₁₁R₁₂，且其中R₁₀是C₁-C₆烷基，而R₁₁和R₁₂独立是H、C₁-C₄烷基。本发明还包含制备本发明化合物的方法以及制备由本发明化合物得到的用于治疗或预防心律失常的化合物的方法。文档编号A61K31/35GK101248079SQ200680025714公开日2008年8月20日申请日期2006年7月14日优先权日2005年7月15日发明者A·库珀,C·贝克,J·-H·J·田,P·德鲁兹加拉申请人:阿里克斯治疗公司