结晶和无定形阿托伐他汀钠的制作方法

专利名称：：结晶和无定形阿托伐他汀钠的制作方法结晶和无定形阿托伐他汀钠本发明涉及结晶阿托伐他汀钠、含有该物质的组合物以及其形成方法。脑血管疾病通常被认为是对人类健康的最大威胁之一。根据一项研究，在中国，每年有超过三百万人死于这种疾病，占所有死亡人数的50%。75%的幸存者在不同程度上丧失劳动能力，并有4%的幸存者受到严重影响。此外，80%的30岁或30岁以上的成年人可能患有以下形式之一的脑血管疾病高脂血症、高血压、冠心病(CHD)和脑卒中。动脉粥样硬化是缺血性脑血管疾病(ICVD)的病理基础。近年来，中枢大脑相关性冠心病和脑血管疾病的死亡率持上升趋势，因此，对动脉粥样硬化治疗方法的研究变得越来越重要。动脉粥样硬化是由于血液成分沉积、动脉内皮的平滑肌细胞和胶原细胞增生造成的。针对动脉壁内皮和平滑肌各种损伤形式而发生的过度的炎症-纤维增殖(fibroproliferative)反应导致的损伤会影响大的弹性动脉，如主动脉及其第一分支，中等大小的肌肉动脉如脑动脉、管状动脉、肾动脉，以及末端的分支动脉。发现损伤通常是位于容易受到伤害的血管内皮分支的开口处。损伤呈斑块分布并使血管变硬、狭窄或阻塞内腔，然后导致组织和器官缺血。因此，最可能的影响是心肌梗塞和脑梗塞。由于动脉粥样硬化涉及许多复杂因素，因此还未充分理解该病的病因。通常有两种主要类型的因素，第一类是固有因素，如年龄、性别和家族性遗传因素，第二类是获得性因素，如高脂血、高血压、吸烟过度、糖尿病和过度肥胖。所有这些由于它们的集体多因子作用将影响并加重动脉粥样硬化。存在若干类型的抗动脉粥样硬化药，如血脂调节剂、抗氧化剂、脂肪酸稀释剂和动脉内皮保护剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是血脂调节剂，其中包括他汀类药物，如美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀，它们被认为是现有最好的降低胆固醇的他汀类药物。所有这些都是治疗原发性高脂血症，杂合子家族性高脂血症、高脂蛋白(III)、糖尿病和肾性高脂血症等疾病的首选药物。有许多科学家正在研究这些种类的药物，并且他们已经发现了许多技术方法。例如，如中国专利申请9981076.0所披露，获得高纯度HMG-CoA还原酶抑制剂的能力依赖"色谱置换"以分离HMG-CoA还原酶抑制剂。尽管该方法能以高产率、低成本和对生态平衡的最小影响得到高纯度的HMG-CoA还原酶抑制剂，但它在利用色谱柱的同时采用了"色谱置换"技术。其原理是传统的层析，但通常需要耗费较长时间并需要熟练的技术人员进行操作。此外，难以进行大规模自动化生产。因此，该方法仅用于实验室规模纯化小量HMG-CoA还原酶抑制剂。由于难以再生色谱柱因此无法用于纯化阿托伐他汀。阿托伐他汀是新一代他汀类抗高脂血药，它被用于常规的高脂血症或主要由血液胆固醇升高导致的混合性高脂血症。它尤其可用于对其他药物无效的患者。一些他汀类药物与其他抗高脂血药合用被认为会有较好效果，但单独施用阿托伐他汀已显示有充足的疗效。因此，阿托伐他汀的销量迅猛增长，现在它已经是市场上卖的最好的他汀类药物了。第02815070.8号中国专利申请披露了制造结晶阿托伐他汀钙的方法。它披露了[R-(R<*>，11<*>)]-2-(4-氟苯基)-卩，S-二羟基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸的钙盐的两种结晶形式一VI和VII。根据该方法，分离形式VI需要9个步骤，而分离形式VII需要5个步骤。通过HPLC测得制得的结晶阿托伐他汀转的纯度超过99.0%，然而，由于纯化过程复杂，采用该方法非常昂贵。该方法还需要使用腈作为纯化剂，而腈步进对环境有害，还同时对工人有害。因此，本发明的一个目的是寻求解决这些问题的方法。本发明的再一个目的是提供各种多晶型形式的结晶阿托伐他汀钠以及它们的制备方法。根据本发明的第一个方面，提供了结晶阿托伐他汀钠。根据本发明的再一个方面，提供了结晶阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案包含在大约6.85±0.2、7.18±0.2、8.33±0.2、19.1±0.2和19.42±0.2的29角度上出现峰。根据本发明的另一个方面，提供了结晶阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案包含在大约3.67±0.2、5.05±0.2、6.85±0.2、7.18±0.2、8.33±0.2、8.62±0.2、9.38±0.2、10.02±0.2、10.35±0.2、10.71±0.2、11.76±0.2、12.66±0.2、13.87±0.2、16.01±0.2、16.38±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2、19.42±0.2、20.88±0.2、21.16±0.2、22.9±0.2、23.6±0.2、30.12±0.2、33.12±0.2、37.92±0.2禾卩41.47±0.2的29角度上出现峰。本发明还提供了结晶阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案与图2所示图案基本相同。根据本发明的再一个方面，提供了一种制造结晶阿托伐他汀钠的方法，该方法包括(a)在第一有机溶剂中加入无定形阿托伐他汀钠以形成第一溶液；(b)在第一溶液中加入第二有机溶剂以形成第二溶液；(c)使阿托伐他汀钠从该溶液中结晶出来；和(d)收集结晶的阿托伐他汀钠。优选地，第一有机溶剂是醇，更优选是直链或支链的CrC6醇，更优选乙醇。在优选的实施方式中，第二有机溶剂是酮，更优选丁酮。优选地，在第一有机溶剂中加入无定形阿托伐他汀钠的比例为，大约每40-100g第一有机溶剂加入约8-10g无定形阿托伐他汀。优选地，在第一溶液中加入第二有机溶剂的比例为，大约每8-10g用于步骤(a)的无定形阿托伐他汀加入约50-100g第二有机溶剂。第一有机溶剂优选占溶液中有机溶剂的至少约75%。优选地，结晶的阿托伐他汀钠通过过滤收集。优选将收集的结晶的阿托伐他汀钠干燥，更优选真空干燥。在本发明进一步的实施方式中，该方法包括以下额外步骤以制备用于步骤(a)的无定形阿托伐他汀钠(i)制备包含阿托伐他汀钠的第三溶液；(ii)调节第三溶液的pH至酸性pH;(iii)加入第三有机溶剂以形成第四溶液；(iv)分离有机层；(v)调节有机层的pH至碱性pH;(vi)收集沉淀的无定形阿托伐他汀钠。优选地，第三溶液包含约5%阿托伐他汀钠。优选地，加入盐酸以调节第三溶液的pH，优选盐酸的浓度为约15-30%，更优选约20%。在优选的实施方式中，第三溶液的pH被调至大约l-4之间。优选地，第三有机溶剂是齒素取代的CVC6烃，更优选是二氯甲垸。优选的是，在第三溶液中加入第三有机溶剂的比例为，第三溶液中大约每10g阿托伐他汀钠加入约100-200g第三有机溶剂。优选地，加入氢氧化钠溶液以调节有机层的pH，优选氢氧化钠溶液的浓度为约20-50%。在优选的实施方式中，有机层的pH被调至大约9-10之间。优选地，沉淀的无定形阿托伐他汀钠通过过滤收集。优选地，沉淀的无定形阿托伐他汀钠被干燥，更优选真空干燥。根据一个优选的实施方式，沉淀的无定形阿托伐他汀钠显示出的X射线衍射图案与图l所示图案基本相同。根据另一个实施方式，优选沉淀的无定形阿托伐他汀钠显示出的X射线衍射图案包含在大约7.87±0.2、18.18±0.2、18.87±0.2和22.88±0.2的20角度上出现峰。根据再一个实施方式，优选沉淀的无定形阿托伐他汀钠显示出的X射线衍射图案包含在大约5.45±0.2、7.87±0.2、9.52±0.2、11.02±0.2、14.2±0.2、16.4±0.2、18.18±0.2、18.87±0.2、19.76±0.2、22.88±0.2、32.27±0.2、33.35±0.2、37.86±0.2、39.99±0.2、41.13±0.2禾卩44.95±0.2的20角度上出I见峰。本发明的再一个方面涉及无定形阿托伐他汀钠。根据本发明的另一个方面，提供了无定形阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案包含在大约7.87±0.2、18.18±0.2、18.87±0.2禾卩22.88±0.2的20角度上出5见峰。根据本发明的再一个方面，提供了无定形阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案包含在大纟勺5.45±0.2、7.87±0.2、9.52±0.2、11.02±0.2、14.2±0.2、16.4±0.2、18.18±0.2、18.87±0.2、19.76±0.2、22.88±0.2、32.27±0.2、33.35±0.2、37.86±0.2、39.99±0.2、41.13±0.2禾口44.95±0.2的26角度上出i见峰。本发明还提供了无定形阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案与图l所示图案基本相同。本发明还提供了通过上述任何方法制造的无定形阿托伐他汀钠。本发明还涉及通过本文所述任何方法制造的结晶阿托伐他汀钠。优选地，结晶阿托伐他汀钠或无定形阿托伐他汀钠的纯度为至少95%，更优选至少98%，再优选至少99%。优选地，无定形阿托伐他汀钠或无定形阿托伐他汀钠的纯度为至少90%，更优选至少93%，再优选至少96%，再优选至少98%。因此，本发明描述了新的结晶形式的阿托伐他汀钠、新的无定形形式的阿托伐他汀钠、以及它们的制造方法。预计本文披露的结晶形式的阿托伐他汀钠和无定形形式的阿托伐他汀钠都可用于治疗各种可通过施用血脂调节剂来预防、缓解或消除的疾病。这种疾病的例子包括高脂血症高脂血症、原发性高脂血症、杂合子家族性高脂血症、肾性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脑卒中或缺血性脑血管疾病。因此，根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的结晶阿托伐他汀钠或无定形阿托伐他汀钠。根据本发明的再一个方面，提供了一种用于治疗可通过施用血脂调节剂来预防、缓解或消除的疾病的组合物，该组合物包含如本文所述的结晶阿托伐他汀钠或无定形阿托伐他汀钠。优选地，所述疾病选自高脂血症高脂血症、原发性高脂血症、杂合子家族性高脂血症、肾性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脑卒中或缺血性脑血管疾病。本发明还提供了一种治疗可通过施用血脂调节剂来预防、缓解或消除的疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所述的结晶阿托伐他汀钠、无定形阿托伐他汀钠、或药物组合物。优选地，所述疾病选自高脂血症高脂血症、原发性高脂血症、杂合子家族性高脂血症、肾性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脑卒中或缺血性脑血管疾病。治疗有效量是指能够预防、缓解或消除上述疾病的量。结晶阿托伐他汀钠或无定形阿托伐他汀钠可与用于此目的的载体、稀释剂或赋形剂混合，所有这些都是本领域熟知的。例如，合适的载体可包括药丸、粉末、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌封装粉末。根据本发明的再一个方面，提供了一种制造高纯度的阿托伐他汀钠的结晶形式的方法，该方法包括以下步骤(a)制备无定形阿托伐他汀钠从阿托伐他汀钠溶液开始，用酸性溶液将pH调至约l-4，用有机溶剂萃取，将有机层的pH调至约9-10，并通过过滤收集沉淀。真空干燥后获得无定形阿托伐他汀钠。(b)制备结晶阿托伐他汀钠将获得的无定形阿托伐他汀钠溶于水性醇溶剂，加入丁酮，在低温下使阿托伐他汀钠结晶出来。通过过滤收集结晶并真空干燥。优选地，所使用的酸性溶液是浓度范围为约15-30%的盐酸。优选地，所使用的碱性溶液是浓度范围为约20-50%的氢氧化钠溶液。在优选的实施方式中，所使用的有机溶剂是二氯甲烷，其与溶液中阿托伐他汀钠的量的质量比约为10-20:1。所使用的水性醇溶剂优选是乙醇，所使用的乙醇的量与溶液中阿托伐他汀钠的量的质量比优选约为4-10:1。所使用的酮溶剂优选是丁酮，所使用的丁酮的量与溶液中阿托伐他汀钠的量的质量比优选约为5-10:1。因此，本发明提供了高纯度的阿托伐他汀钠的结晶形式。制造阿托伐他汀钙的常规实践方法通常涉及在溶液中用钙置换钠，其中阿托伐他汀钠仅作为中间体未加分离。因此，分离出的钙盐的质量就纯度而言无法令人满意。本发明提供了一种制备高纯度结晶阿托伐他汀钠的结晶方法，所得结晶阿托伐他汀钠可用作药物成分或转换成高纯度阿托伐他汀钙。现在将参考附图描述本发明的一个实施例，图中图1是无定形阿托伐他汀钠的粉末X射线衍射图案；和图2是本发明的结晶阿托伐他汀钠的粉末X射线衍射图案。结晶体实施例1在一500ml的三颈烧瓶中加入含10g阿托伐他汀钠的溶液(200g)。将pH调至4，加入二氯甲垸(200g)，然后用50y。的氢氧化钠溶液将有机层的pH调至10。通过过滤收集沉淀，然后真空干燥。如此获得的无定形阿托伐他汀钠被称为形式1(8.2g)，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图案。将此无定形阿托伐他汀钠(8.2g)溶于88。/。的乙醇溶液(50g)。然后加入丁酮(60g)。冷却使阿托伐他汀钠结晶出来。通过过滤收集结晶的阿托伐他汀钠并真空干燥(7.5g)。所得高纯度结晶阿托伐他汀钠被称为形式II，通过试验测得其纯度为99.4%，其结晶形式具有如图2所示的XRD谱。实施例2在一500ml的三颈烧瓶中加入含10g阿托伐他汀钠的溶液(200g)。将pH调至4，加入二氯甲烷(200g)，然后用50。/。的氢氧化钠溶液将有机层的pH调至10。通过过滤收集沉淀，然后真空干燥。如此获得的无定形阿托伐他汀钠被称为形式1(8.2g)，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图案。将此无定形阿托伐他汀钠(8.2§)溶于90。/。的乙醇溶液(70g)。然后加入丁酮(80g)。冷却使阿托伐他汀钠结晶出来。通过过滤收集结晶的阿托伐他汀钠并真空干燥(7.5g)。所得高纯度结晶阿托伐他汀钠被称为形式II，通过试验测得其纯度为99.5%，其结晶形式具有如图2所示的XRD谱。实施例3在含有阿托伐他汀钠的溶液中加入浓度为15-20。/。的盐酸并将pH调至1-4。在溶液中加入二氯甲垸并将有机层与20-50%的氢氧化钠溶液混合直到pH为9-10。通常，所用氢氧化钠的量为所用阿托伐他汀钠的量的10-20倍。然后通过过滤收集沉淀并真空干燥。如此获得的无定形阿托伐他汀钠被称为形式I，其具有如图1所示的XRD谱。将该无定形阿托伐他汀钠溶于乙醇溶液，乙醇溶液与所用阿托伐他汀钠量的比例约为4-10倍。以所用阿托伐他汀钠量5-10倍的比例在溶液中加入丁酮。在较低温度下使阿托伐他汀钠结晶出来，通过过滤收集然后真空干燥。所得高纯度结晶阿托伐他汀钠被称为形式II，其具有图2所示的XRD谱。实施例4在一500ml的三颈烧瓶中加入含10g阿托伐他汀钠的溶液(200g)。将pH调至4，加入二氯甲烷(200g)，然后用50y。的氢氧化钠溶液将有机层的pH调至10。通过过滤收集沉淀，然后真空干燥。如此获得的无定形阿托伐他汀钠被称为形式1(8.2g)，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图案。将此无定形阿托伐他汀钠(8.2g)溶于85。/。的乙醇溶液(50g)。然后加入丁酮(60g)。冷却使阿托伐他汀钠结晶出来。通过过滤收集结晶的阿托伐他汀钠并真空干燥(7.5g)。所得高纯度结晶阿托伐他汀钠被称为形式II，通过试验测得其纯度为99.4%，其结晶形式具有如图2所示的XRD谱。实施例5在一500ml的三颈烧瓶中加入含10g阿托伐他汀钠的溶液(200g)。将pH调至4，加入二氯甲烷(200g)，然后用50。/。的氢氧化钠溶液将有机层的pH调至10。通过过滤收集沉淀，然后真空干燥。如此获得的无定形阿托伐他汀钠被称为形式1(8.2g)，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图案。将此无定形阿托伐他汀钠(8.2g)溶于90。/。的乙醇溶液(70g)。然后加入丁酮(60g)。冷却使阿托伐他汀钠结晶出来。通过过滤收集结晶的阿托伐他汀钠并真空干燥(7.3g)。所得高纯度结晶阿托伐他汀钠被称为形式II，通过试验测得其纯度为99.5%，其结晶形式具有如图2所示的XRD谱。通过上述方法制造的阿托伐他汀的钠盐具有以下结构式阿托伐他汀的钠盐I表1:按照上述实施例获得的无定形形式的XRD谱。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>峰数16最高峰2820总衍射强度3453641总纯度强度798951总纯度强度/总衍射强度0.231表2:按照上述实施例获得的结晶形式的XRD谱。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>峰数26最高峰2359总衍射强度3380617总纯度强度711366总纯度强度/总衍射强度0.2权利要求1.结晶阿托伐他汀钠。2.结晶阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案包含在大约6.85士0.2、7.18士0.2、8.33±0.2、19.1±0.2和19.42±0.2的20角度上出现峰。3.结晶阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案包含在大约3.67±0.2、5.05±0.2、6.85±0.2、7.18±0.2、8.33±0.2、8.62±0.2、9.38±0.2、10.02±0.2、10.35±0.2、10.71±0.2、11.76±0.2、12.66±0.2、13.87±0.2、16.01±0.2、16.38±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2、19.42±0.2、20.88±0.2、21.16±0.2、22.9±0.2、23.6±0.2、30.12±0.2、33.12±0.2、37.92±0.2禾卩41.47±0.2的26角度上出J见峰。4.结晶阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案与图2所示图案基本相同。5.如上述任一权利要求所述的结晶阿托伐他汀钠，其纯度为至少95%。6.如权利要求5所述的结晶阿托伐他汀钠，其纯度为至少98%。7.如权利要求6所述的结晶阿托伐他汀钠，其纯度为至少99%。8.—种制造结晶阿托伐他汀钠的方法，所述方法包括(a)在第一有机溶剂中加入无定形阿托伐他汀钠以形成第一溶液；(b)在第一溶液中加入第二有机溶剂以形成第二溶液；Cc)使阿托伐他汀钠从该溶液中结晶出来；和(d)收集结晶的阿托伐他汀钠。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂是醇。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂是乙醇。11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二有机溶剂是酮。12.如权利要求ll所述的方法，其特征在于，所述第二有机溶剂是丁酮。13.如权利要求8-12中任一项所述的方法，其特征在于，在第一有机溶剂中加入无定形阿托伐他汀钠的比例为，大约每40-100g第一有机溶剂加入约8-10g无定形阿托伐他汀。14.如权利要求8-13中任一项所述的方法，其特征在于，在第一溶液中加入第二有机溶剂的比例为，大约每8-10g用于步骤(a)的无定形阿托伐他汀加入约50-100g第二有机溶剂。15.如权利要求8-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂占溶液中有机溶剂的至少约75%。16.如权利要求8-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述结晶的阿托伐他汀钠通过过滤收集。17.如权利要求8-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述收集的结晶的阿托伐他汀钠被干燥。18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述收集的结晶的阿托伐他汀钠被真空干燥。19.如权利要求8-18中任一项所述的方法，其包括以下额外步骤以制备用于步骤(a)的无定形阿托伐他汀钠(i)制备包含阿托伐他汀钠的第三溶液；(ii)调节第三溶液的pH至酸性pH;(iii)加入第三有机溶剂以形成第四溶液；(iv)分离有机层；(v)调节有机层的pH至碱性pH;(vi)收集沉淀的无定形阿托伐他汀钠。20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述第三溶液包含约5%阿托伐他汀钠。21.如权利要求19或20所述的方法，其特征在于，加入盐酸以调节所述第三溶液的pH。22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为约15-20%。23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述第三溶液的pH被调至大约1-4之间。24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其特征在于，所述第三有机溶剂是卤素取代的CrC6烃。25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述第三有机溶剂是二氯甲烷。26.如权利要求19-25中任一项所述的方法，其特征在于，在第三溶液中加入第三有机溶剂的比例为，第三溶液中大约每10g阿托伐他汀钠加入约100-200g第三有机溶剂。27.如权利要求19-26中任一项所述的方法，其特征在于，加入氢氧化钠溶液以调节所述有机层的pH。28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的浓度为约20-50%。29.如权利要求19-28中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机层的pH被调至大约9-10之间。30.如权利要求19-29中任一项所述的方法，其特征在于，所述沉淀的无定形阿托伐他汀钠通过过滤收集。31.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其特征在于，所述沉淀的无定形阿托伐他汀钠被干燥。32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述沉淀的无定形阿托伐他汀钠被真空干燥。33.如权利要求19-32中任一项所述的方法，其特征在于，所述沉淀的无定形阿托伐他汀钠显示出的X射线衍射图案与图1所示图案基本相同。34.如权利要求19-32中任一项所述的方法，其特征在于，所述沉淀的无定形阿托伐他汀钠显示出的X射线衍射图案包含在大约7.87±0.2、18.18±0.2、18.87±0.2和22.88±0.2的20角度上出现峰。35.如权利要求19-32中任一项所述的方法，其特征在于，所述沉淀的无定形阿托伐他汀钠显示出的X射线衍射图案包含在大约5.45±0.2、7.87±0.2、9.52±0.2、11.02±0.2、14.2±0.2、16.4士0.2、18.18±0.2、18.87±0.2、19.76±0.2、22.88±0.2、32.27±0.2、33.35±0.2、37.86±0.2、39.99±0.2、41.13±0.2禾卩44.95±0.2的20角度上出现峰。36.无定形阿托伐他汀钠。37.无定形阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案包含在大约7.87±0.2、18.18±0.2、18.87±0.2和22.88±0.2的20角度上出现峰。38.无定形阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案包含在大约5.45i0.2、7.87±0.2、9.52±0.2、11.02±0.2、14.2±0.2、16.4±0.2、18.18±0.2、18.87±0.2、19/76±0.2、22.88±0.2、32.27±0.2、33.35±0.2、37.86±0.2、39.99±0.2、41.13±0.2禾口44.95±0.2的26角度上出现峰。39.无定形阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图案与图l所示图案基本相同。40.如权利要求36-39中任一项所述的无定形阿托伐他汀钠，其纯度为至少90%。41.如权利要求40所述的无定形阿托伐他汀钠，其纯度为至少93%。42.如权利要求41所述的无定形阿托伐他汀钠，其纯度为至少96%。43.如权利要求42所述的无定形阿托伐他汀钠，其纯度为至少98%。44.用权利要求19-32中任一项所述方法制造的无定形阿托伐他汀钠。45.用权利要求8-35中任一项所述方法制造的结晶阿托伐他汀钠。46.—种药物组合物，其包含如权利要求1-7和45中任一项所述的结晶阿托伐他汀钠或如权利要求36-44中任一项所述的无定形阿托伐他汀钠。47.—种用于治疗可通过施用血脂调节剂来预防、缓解或消除的疾病的组合物，该组合物包含如权利要求1-7和45中任一项所述的结晶阿托伐他汀钠或如权利要求36-44中任一项所述的无定形阿托伐他汀钠。48.如权利要求47所述的组合物，其特征在于，所述疾病选自高脂血症、原发性高脂血症、杂合子家族性高脂血症、肾性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脑卒中或缺血性脑血管疾病。49.一种治疗可通过施用血脂调节剂来预防、缓解或消除的疾病的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的如权利要求1-7和45中任一项所述的结晶阿托伐他汀钠、如权利要求36-44中任一项所述的无定形阿托伐他汀钠、或如权利要求46所述的药物组合物。50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，所述疾病选自高脂血症高脂血症、原发性高脂血症、杂合子家族性高脂血症、肾性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脑卒中或缺血性脑血管疾病。51.如权利要求1-7或45中任一项所述的结晶阿托伐他汀钠，其被定义为形式II。52.如权利要求36-44中任一项所述的无定形阿托伐他汀钠，其被定义为形式I。全文摘要结晶阿托伐他汀钠，含有该物质的组合物以及其制备方法。文档编号A61P9/12GK101268047SQ200680034164公开日2008年9月17日申请日期2006年8月14日优先权日2005年8月15日发明者红刘,周楷兰,扬孙,洪华斌,潘江春,王云德,陈志荣申请人:箭锋国际有限公司;浙江新东港药业股份有限公司