专利名称：：2-氨基-5-哌啶咪唑酮化合物和其用于β分泌酶调节的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及2-氨基-5-哌啶基咪唑酮化合物和使用所述化合物调节(且优选抑制)P分泌酶(BACE)和减少p淀粉样沉积物和神经原纤维缠结的方法。
背景技术：
：(3淀粉样沉积物和神经原纤维缠结是与阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease,AD)相关的两种主要病理特征。临床上，AD的特征为记忆力、认知、推理、判断和定向能力的丧失。随着疾病的进展，运动、感知和语言能力也受到影响，直到出现多种认知功能的全部损伤。这些认知力的丧失是逐渐发生的，但通常在4-12年内导致严重损伤且最终导致死亡。淀粉样蛋白生成(amyloidogenic)斑块和血管淀粉样血管病也是罹患21三体症(Trisomy21)(唐氏综合症(Down'sSyndrome))、遗传性脑出血伴Dutch型淀粉样变性病(HereditaryCerebralHemorrhagewithAmyloidosisoftheDutch-type,HCHWA-D)禾口其它神经变性病症的患者脑部的特征。神经原纤维缠结也出现于其它神经变性病症中，包括诱发痴呆的病症(伐吉斯丄(Varghese,J.)等人,药物化学杂志(JournalofMedicinalChemistry)，2003,46,4625-4630)。P淀粉样沉积物主要是AP肽的聚集体，而所述A(3肽又是淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)蛋白水解的产物。更具体来说，A(3肽是通过由一种或一种以上Y分泌酶裂解APP的C末端且由(3分泌酶(BACE)裂解其N末端产生，所述(3分泌酶也称为天冬氨酸蛋白酶，是P淀粉样蛋白生成路径的一部分。BACE的活性与由APP产生A卩肽直接相关(辛哈(Sinha)等人，自然(Nature),1999,402，537-540),并且研究表明，抑制BACE将会抑制A(3肽的产生(罗伯特.S.L(Roberds,S.L)等人，人类分子遗传学(HumanMolecularGenetics),2001,10，1317-1324)。因此，本发明的一个目标在于，提供作为P分泌酶抑制剂并且可用作治疗、预防或改善患者体内以升高的(3淀粉样沉积物或P-淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的治疗剂的化合物。本发明的另一个目标在于，提供可用于治疗、预防或改善患者体内以升高的|3-淀粉样沉积物或(3-淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。本发明的特征在于，所提供的化合物也可用于进一步研究和说明(3分泌酶活性。本发明的这些和其它目标和特征将通过下文所述实施方式而变得更为清晰。
发明内容本发明提供一种式I的化合物(1〉其中R为H、COR7、C02R7、CONR8R9、S02NR8R9、SOmR1()或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R2和Rs各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R!和R2可与其所连接的原子一起形成视情况插入选自、N或S的额外杂原子的视情况经取代的5元到7元环；R4、Rs和Rs各自独立地为H、卣素、N02、CN、ORu、CORn、C02R、CONR12R13、NR2R13、NR12COR14、NR12S02R14、S02NR2R13、SOnR14或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂垸基、芳基或杂芳基；或者当与相邻碳原子连接时，R4和R5或Rs和R6可与其所连接的原子一起形成视情况插入1、2或3个选自0、N或S的杂原子的视情况经取代的5元到7元环；m和n各自独立地为0、1或2;R7和Rn各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R8、R9、Ru和Ru各自独立地为H、OR15、COR15、C02R15或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环垸基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R8和R9或Ru和Ru可与其所连接的原子一起形成视情况插入选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的5元到7元环；R,o和R'4各自独立地为各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环垸基、环杂垸基、芳基或杂芳基；Ri5为H或各自视情况经取代的垸基、烯基、炔基、环烷基、环杂垸基、芳基或杂芳基；R16、Rn和R^各自独立地为H、卤素、CN、OR19或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；且Rw为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂垸基、芳基或杂芳基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。本发明还涉及2-氨基-5-哌啶基咪唑酮化合物用于治疗(3淀粉样沉积物和神经原纤维缠结的用途。这些化合物尤其可用于治疗阿兹海默氏病、认知功能障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知功能减退、老年性痴呆、脑淀粉样血管病、变性性痴呆或其它神经变性病症。无具体实施例方式阿兹海默氏病(AD)是一种主要的脑部变性疾病，临床上表现为记忆力、认知、推理、判断能力和情绪稳定性的进行性丧失且逐渐导致重度精神衰退和死亡。AD的确切成因尚未可知，但越来越多的证据表明，淀粉样P肽(A-(3)在疾病的发病机理中起到重要作用。(D.B.谢恩克(D.B.Schenk);R.E.瑞戴尔(R.E.Rydel)等人，药物化学杂志，1995.21和D.J.塞克(D.J.Selkoe)，生理学综述(PhysiologyReview),2001,81,741)。罹患AD的患者显示出特有的神经病理标记，诸如尸检时在脑中检测到的神经炎斑(且在(3淀粉样血管病中为脑血管中的沉积物)以及神经原纤维缠结。A-(3为AD脑中神经炎斑的主要组分。此外，(3淀粉样沉积物和血管(3淀粉样血管病也是罹患唐氏综合症、遗传性脑出血伴Dutch型淀粉样变性病和其它神经变性病症和诱发痴呆的病症的个体的特征。淀粉样前体蛋白(APP)的过度表达、APP裂解成A-p的改变或从患者脑部清除A-p的减少可能会增加脑中可溶或纤维状(fibrullar)形式的A-(3的含量。在1999年鉴别出了APPp位点裂解酶BACEl(也称为memapsin-2或Asp-2)(R.瓦瑟(R.Vassar)，B.D.班尼特(B.D.Bennett)等人，自然，1999,402,537)。BACE1是具有(3分泌酶的所有已知功能特性和特征的膜结合天冬氨酸蛋白酶。迫切地寻求BACE1或(3分泌酶的与底物无关的低分子量非肽抑制剂作为对)3分泌酶研究的辅助且作为潜在治疗剂。意外的是，现已发现式I的2-氨基-5-哌啶基咪挫酮化合物证实抑制P分泌酶且选择性抑制BACE1。所述哌啶基咪唑酮化合物可有利地用作治疗、预防或改善患者体内以升高的P淀粉样沉积物或P淀粉样蛋白含量为特征的疾病或病症的有效治疗剂。因此，本发明提供一种式I的2-氨基-5-哌啶基咪唑酮化合物(1)其中R为H、COR7、C02R7、CONR8R9、S02NR8R9、SOmR1()或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R2和R3各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂垸基、芳基或杂芳基；或者A和R2可与其所连接的原子一起形成视情况插入选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的5元到7元环；R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、N02、CN、OR、CORu、C02Rn、CONR12R13、NR12R13、NR12COR14、NR12S02R14、S02NR12R13、SOnR14或各自视情况经取代的垸基、烯基、炔基、环垸基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者当与相邻碳原子连接时，R4和Rs或Rs和R6可与其所连接的原子一起形成视情况插入1、2或3个选自0、N或S的杂原子的视情况经取代的5元到7元环；m和n各自独立地为O、l或2;1^和1^,各自独立地为^1或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R8、R9、Ru和Ru各自独立地为H、OR15、COR15、C02R15或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂垸基、芳基或杂芳基；或者R8和R9或R,2和R^可与其所连接的原子一起形成视情况插入选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的5元到7元环；Ru)和R,4各自独立地为各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；Ru为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环垸基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R16、Rn和Rw各自独立地为H、卤素、CN、OR19或各自视情况经取代的垸基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；且Rw为H或各自视情况经取代的烷基、环垸基、环杂垸基、芳基或杂芳基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。在一个实施例中，Rs为视情况经取代的杂芳基。代表性杂芳基包括吡啶、噻吩、噻唑、噻二唑、呋喃、噁唑、噁二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三挫、氧硫唑(oxathiole)、异噁唑、噁唑、噁三唑、二噁唑、噁噻唑、四唑、魅嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、噁嗪、噁噻嗪或噁二嗪。杂芳基可未经取代或经烷基、烷氧基、三氟烷基、三氟垸氧基、氨基、卤素、羟基或CN取代，或形成N-氧化物。举例来说，R5可为视情况经取代的吡啶或嘧啶基。在另一实施例中，Rs为视情况经CN、OCF3或卤素取代的苯基。如本文所使用，术语"烷基"包括具有l-12个碳原子、优选l-6个碳原子、更优选为l-4个碳原子的"低碳"垸基的直链和支链(除非另作定义)单价饱和烃部分。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，诸如正戊基、正己基等。烷基可视情况经取代。适当的烷基取代包括(但不限于)CN、OH、卤素、烯基、炔基、环垸基、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。如本文所使用，术语"卤烷基"表示具有1到2n+l个可相同或不同的卤素原子的"H2w基团，且如本文所使用，术语卤垸氧基表示具有1到2n+l个可相同或不同的卤素原子的OCJi2^基团。优选术语卤烷基表示CF3且术语卤烷氧基表示OCF3。如本文所使用，术语"烯基"是指含有至少一个双键且具有2-12个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链烃部分。所述烃烯基部分可为单不饱和或多不饱和的，并且可以E或Z构型存在。本发明的化合物预期包括所有可能的E和Z构型。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)；和高级同系物、异构体等。如本文所使用，术语"炔基"是指具有一个或一个以上碳碳三键的院基。炔基优选含有2到6个碳原子。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。在一些实施例中，炔基可经至多4个如上文所述的取代基取代。如本文所使用，术语"环垸基"是指具有3-10个碳原子的单环、双环、三环、稠环、桥环或螺环饱和碳环部分。环烷基部分的任何适当的环位置都可与所定义的化学结构共价连接。环垸基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基，和同系物、异构体等。如本文所使用，术语"环杂烷基"表示含有1或2个选自N、O或S的可相同或不同的杂原子且视情况含有一个双键的5元到7元环烷基环系统。如本文所指的术语中所包括的环杂烷基环系统的实例为以下环，其中X为NR'、O或S;且R'为H或如下文所述的视情况可选取代基。如本文所使用，术语"芳基"表示具有多达20个碳原子(例如，6-20个碳原子)的芳香族碳环部分，其可为单环(单环)或稠合在一起或共价连接的多环(双环，至多三环)。芳基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如苯基、l-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、亚联苯基、苊基、苊烯基等。在一些实施例中，"芳基"可经l-5个取代基取代。如本文所使用，术语"杂芳基"表示例如具有5-20个环原子的芳香族杂环系统，其可为单环(单环)或稠合在一起或共价连接的多环(双环，至多三环)。优选杂芳基为5元到6元环。所述环可含有1到4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述氮或硫原子视情况经氧化，或所述氮原子视情况经季铵化。杂芳基部分的实例包括(但不限于)杂环，诸如呋喃、噻吩、吡咯、吡哇、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻挫、1H-四唑、1,3,4-噁二唑、lH-l，2,4-三唑、1，3,4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-昨唑、a-咔啉等。如本文所使用，术语"卤素"表示氟、氯、溴或碘。在本说明书和权利要求书，当指出术语烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基视情况经取代时，视情况存在的取代基可为通常用于研发医药化合物或修饰所述化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益特性的一个或一个以上基团。所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫氰基、氰氧基、羟基、垸基、卤烷基、烷氧基、卣烷氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、羧基烷氧基、羧基烷基、垸酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、杂环基或环烷基，优选卤素原子或低碳垸基或低碳烷氧基。取代基可为二价，例如氧代基、氧基亚甲基氧基或氧基亚乙基氧基。通常，可存在0-3个取代基。当任何上述取代基表示或含有烷基取代基时，其可为直链或支链并且可能含有至多12个，优选至多6个，更优选至多4个碳原子。医药学上可接受的盐可为由式I化合物与医药学上可接受的酸形成的任何酸加成盐，所述酸诸如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲垸磺酸等。当式I化合物含有酸性官能团(诸如羧基)时，医药学上可接受的盐可衍生自碱，例如钠盐。本发明的化合物包括酯、氨甲酸酯或其它常规的前药形式，一般来说，所述前药形式为本发明化合物的功能性衍生物且其易于在活体内转化成本发明的活性部分。相应地，本发明的方法包含用式I化合物或用未明确揭示但在投药后会于活体内转化成式I化合物的化合物治疗上文所述的各种病状。还包括将这些化合物引入生物系统后产生的活性物质形式的本发明化合物的代谢物。本发明的化合物可以一种或一种以上互变异构体的形式存在。所属领域技术人员将认识到，式I的化合物也可以如下所示的互变异构体(It)的形式存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>互变异构体通常以彼此之间的平衡状态存在。当这些互变异构体在环境和生理学条件下互相转化时，提供同样有用的生物作用。本发明包括所述互变异构体的混合物以及式I和式It的个别互变异构体。本发明的化合物可能会含有不对称碳原子，并且一些本发明的化合物可能含有一个或一个以上的不对称中心，且因此可产生光学异构体和非对映异构体。尽管未显示式I的立体化学，但本发明包括所述光学异构体和非对映异构体，以及外消旋体和已拆分的对映异构纯R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物，和其医药学上可接受的盐。在优选一种立体异构体的情况下，在一些实施例中可提供实质上无相应对映异构体的所述异构体。因此，实质上无相应对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分开或分离或者经制备无相应对映异构体的化合物。如本文所使用，"实质上无"表示所述化合物是由显著较高比例、优选小于约50%、更优选小于约75%且甚至更优选小于约90%的一种立体异构体构成。本发明的优选化合物为R16、Rn和R^为H的式I化合物。另一组优选化合物为R6为NR12COR14或者视情况经取代的芳基或杂芳基的式I化合物。另一组优选化合物为R3为烷基、优选为Q-C4垸基、更优选为甲基的式I化合物。本发明的更优选化合物为哌啶环在3位或4位连接的式I化合物。另一组更优选的化合物为哌啶环在3位或4位连接；R为COR7;且Ri和R2为H的式I化合物。另一组更优选的化合物为哌啶环在3位或4位连接；R为COR7;Rs为NR^COR"或者视情况经取代的苯基或杂芳基；且R^、Ri7和R,8为H的式I化合物。优选的本发明的化合物包括2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-5-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(l,l'-联苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，r-联苯-3-基)-5-[l-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-<:l，r-联苯-3-基)-5-[l-(2-呋喃甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮;2-氨基-5-〔1，r-联苯-3-基)-5-[l-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-〔1,1'-联苯-3-基)-5-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-〔1，1'-联苯-3-基)-5-[1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮2-氨基-5-:l-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)哌啶-4-基]-5-(l，r-联苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1,r-联苯-3-基)-3-甲基-5-[l-(l-萘甲酰基)哌啶-4-基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-<1,1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-[1-(4-丙基苯甲酰基)哌啶-4-基卜3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-[1-(4-丙氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3,5-二氢-州-咪唑-4-酮；2-({4-[2-氨基-4-(U'-联苯-3-基)-l-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-咪唑-4-基]哌啶-l-基)羰基)苯甲腈；3-({4-[2-氨基-4-(1,1'-联苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基]哌啶-l-基)羰基)苯甲腈；4-({4-[2-氨基-4-(1，1'-联苯-3-基)-l-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-咪唑-4-基]哌啶-1-基}羰基)苯甲腈；2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-5-[l-(2-氯-6-甲基异烟酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，1'-联苯-3-基)-5-[1-(3-呋喃甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(U'-联苯-3-基)-3-甲基-5-[l-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-[l-(噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l，r-联苯-3-基)-3-甲基-5-[l-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-U-[(苯甲氧基)乙酰基]哌啶-4-基卜5-(l，r-联苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-(1-丙-2-炔基哌啶-4-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基墨5陽(l，r-联苯-3-基)-3-甲基-5-(l陽丙酰基哌啶陽4-基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，1'-联苯-3-基)-5-(1-丁酰基哌啶-4-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3-环己基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；5-(l-乙酰基哌啶-4-基)-2-氨基-5-(3-环己基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(2',5'-二氟-l，r-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2陽氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3-异丁氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-[3-(丁-3-炔基氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；N-卩-[2-氨基-4-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-l-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-咪唑-4-基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺；3-[2-氨基-4-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-l-甲基-5-氧代-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基]-N-异丁基苯甲酰胺；3-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)哌啶-l-甲酸乙酯；2-氨基-5-[1-(2-呋喃甲酰基)哌啶-3-基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[l-(异噁唑-5-基)哌啶-3-基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[l-(三氟乙酰基)哌啶-3-基卜3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[l-(环戊基羰基)哌啶-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；5-[1-(1-金刚烷基羰基)哌啶-3-基]-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-3-基)-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[1-(噻吩-2-基羰基)哌啶-3-基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮2-氨基-5-[l-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-[l-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；4-[3-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)哌啶-l-基]-4-丁酮酸；12-[3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-lH-咪唑-4-基)哌啶-l-基]-2-氧代乙氧基}乙酸；5-[3-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基)哌啶-l-基]-5-戊酮酸；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢一4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3'-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮;2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3'-氟联苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3'-氯联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(2'，5'-二氟联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3',5'-二氟联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；或其互变异构体或其立体异构体或其医药学上可接受的盐。本发明的化合物可使用常规合成方法和(需要时)标准分离和分开技术便利地制备。举例来说，可通过使用标准还原技术(诸如催化氢化)还原式II化合物来制备R为H的式I化合物(Ia)。可通过在碱存在下使式Ia化合物与诸如烷基-、芳基-或酰卤的试剂(R-Hal)偶合来制备R不为H的式I化合物(Ib)。反应展现于流程图I中，其中Hal表示Cl、Br或I。流程图I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>适用于将式la化合物转化成式lb化合物的试剂包括烷基或芳基卤化物、烷基或芳基酰氯、酐、羧酸等。式II化合物和其制备描述于同在申请的美国专利第60/695305号和国际申请案第PCT/US/2006/024912中，所述申请案是以引用的方式并入本文中。可通过在碱(诸如金属碳酸盐)存在下，使具有下文所示的式VII的化合物与式A的氨基胍衍生物(其中Ri和R2优选为H)反应以得到具有式II的所需化合物，来制备具有式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>举例来说，可通过使式III的溴苯化合物与三氟甲基硅垸基乙炔反应以得到式IV的芳基炔；使式IV炔与式V的溴吡啶化合物反应以得到式VI的炔化合物；用氧化剂(诸如Pd(II)Cl/DMSO、N-溴代琥珀酰亚胺/DMSO、臭氧、高碘酸钠与氧化钌(IV)水合物、三氧化硫、KMn04、12/DMSO或其组合，优选KMn04)氧化式VI炔以得到式VII的二酮；且在碱(诸如金属碳酸盐)存在下使所述式VII二酮与式VIII氨基胍衍生物反应以得到所需式IIa化合物，来制备Ri和R2为H的式II化合物(IIa)。反应展示于流程图II中。流程图II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>1)Pd催化剂&、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(V)Pd催化剂。X^乂Rs、-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(VI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(VII)力("a)式I化合物有利地充当BACE抑制剂以用于治疗或预防与诸如阿兹海默氏病、21三体症(唐氏综合症)、遗传性脑出血伴Dutch型淀粉样变性病(HCHWA-D)和其它神经变性病症等疾病相关的(3淀粉样沉积物和神经原纤维缠结。因此，本发明提供用于调节BACE和治疗、预防或改善与诸如阿兹海默氏病、21三体症(唐氏综合症)、遗传性脑出血伴Dutch型淀粉样变性病(HCHWA-D)和其它神经变性病症等疾病和病症相关的p淀粉样沉积物和神经原纤维缠结的方法。所述方法通常包括向怀疑患有所述疾病或损伤或易受所述疾病或损伤影响的患者投与有效量的式I化合物。根据本发明，还提供一种治疗人类或其它哺乳动物的阿兹海默氏病和相关老年性痴呆的方法，其包含向人类或其它哺乳动物投与有效量的本发明化合物。本发明还提供用于调节(且优选抑制)BACE活性的方法，其包含向患者投与有效量的至少一种式I的化合物和/或使BACE受体与有效量的至少一种式I的化合物接触。某些方法另外包含在所述接触步骤之前或之后测定BACE活性。本发明还提供用于改善哺乳动物体内P淀粉样沉积物的方法，其包含向所述哺乳动物投与有效量的至少一种式I化合物。其它方法将改善哺乳动物体内的神经原纤维缠结并且包含向所述哺乳动物投与有效量的至少一种式I的化合物。还提供用于改善哺乳动物的阿兹海默氏病、认知功能障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知功能减退、老年性痴呆、脑淀粉样血管病、变性性痴呆或其它神经变性病症的症状的方法，其包含向所述哺乳动物投与有效量的至少一种式I化合物。如本发明所使用，关于提供本发明所涵盖的化合物或物质的术语"提供"表示直接投与所述化合物或物质，或投与将会在体内形成有效量的所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。本发明还涵盖提供本发明的化合物以治疗所述化合物适合治疗的本文所揭示的疾病状态。如本文所使用，术语"投与"是指直接向患者投与化合物或组合物，或向患者投与将会在患者体内形成等量活性化合物或物质的所述化合物的前药衍生物或类似物。如本文所使用，术语"患者"是指哺乳动物，优选人类。如本文所使用，术语"有效量"、"治疗有效量"和"有效剂量"是指当将化合物投与患者时，有效至少部分改善(且在优选实施例中，治愈)怀疑患者所罹患的病况的化合物的量。应了解，本发明活性化合物的有效剂量可视所利用的特定化合物、投药模式、所治疗的病况和病况严重程度以及与所治疗个体有关的各种身体因素而变化。对于治疗阿兹海默氏病和其它相关老年性痴呆来说，通常当向有需要的个体投与每公斤体重约O.lmg到约1mg的每日剂量的本发明化合物，优选每天2次到6次以分次剂量投与或投与缓释形式的本发明化合物时，可以获得令人满意的效果。对于大部分大型哺乳动物来说，总的每日剂量为约3.5mg到约140mg，优选为约3.5mg到约5mg。对于70kg的成人，总的每日剂量通常将为约7mg到约70mg并且可经调整以提供最佳治疗效果。可调节所述方案以提供最佳的治疗反应。本发明还提供一种医药组合物，其包含有效量之式I化合物和医药学上可接受的载剂。如本文所使用，术语"载剂"应涵盖载剂、赋形剂和稀释剂。载剂的实例己为所属领域技术人员众所周知并且可根据诸如美国宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版公司(MackPublishingCompany，Easton，PA)阿方索R.格纳罗(AlfonosoR.Gennaro)编的雷氏药学大全(Remington'sPharmaceuticalSciences),第17版(1985)(其全文以引用的方式并入本文中)中所述的程序的可接受的医药程序制备。医药学上可接受的载剂是与调配物中的其它成分相容并且生物学上可接受的载剂。本发明的化合物可以纯形式或与常规医药载剂组合经口或不经肠投与。可施加的固体载剂可包括一种或一种以上也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压縮助剂、粘合剂或片剂崩解剂或封装材料的物质。化合物是以常规方式调配，例如以与用于已知抗高血压剂、利尿剂和P阻断剂的类似方式调配。含有本发明的活性化合物的口服调配物可包含任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊、口腔(buccal)形式、锭剂、含片和口服液、悬浮液或溶液。对于散剂来说，载剂是细粉状固体，其与细粉状活性成分形成混合物。对于片剂来说，将活性成分与具有所需压縮特性的载剂以适当比例混合并将其压縮成所需的形状和尺寸。散剂和片剂优选含有多达99%的活性成分。胶囊可含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂诸如为医药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(诸如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。有用的片剂调配物可通过常规压縮、湿法制粒或干法制粒方法制备并且利用医药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，其包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯垸、褐藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土(kaolin)、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、山梨聚糖酯、胶状二氧化硅、磷酸盐、十二垸基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中的口服调配物可利用标准的延迟或限时释放调配物来改变活性化合物的吸收。口服调配物还可由以水或果汁(需要时含有适当的增溶剂或乳化剂)投与活性成分组成。液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将本发明的活性成分溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如，水、有机溶剂、二者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适当的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口和不经肠投与的液体载剂的适当实例包括水(尤其含有如上所述的添加剂，诸如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，例如二醇类)和其衍生物，和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药来说，载剂也可以是油性酯(oilyester)，诸如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。在无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂以用于不经肠投药。用于加压组合物的液体载剂可以是卤代烃或其它医药学上可接受的推进剂。可例如通过肌肉内、腹膜内或皮下注射方式来利用无菌溶液或悬浮液形式的液体医药组合物。无菌溶液也可经静脉内投与。经口投与的组合物可为液体或固体形式。优选所述医药组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂形式。对于所述形式来说，将组合物再分成含有适量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为包装的组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的小袋。单位剂型可例如为胶囊或片剂本身，或者可为包装形式的适当数量的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg到约250mg/kg，并且可以单次剂量或以两次或两次以上分剂量给与。所述剂量可以用于将本文的活性化合物引入接受者的血流中的任何方式投与，包括经口、通过植入物、不经肠(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和经皮投与。所述投药可使用呈洗液、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(经直肠和阴道)形式的本发明的化合物或其医药学上可接受的盐进行。当投药用于治疗或抑制特定疾病状态或病症时，应了解，有效剂量可视所利用的特定化合物、投药模式、所治疗的病况和病况严重程度以及与所治疗个体有关的各种身体因素而变化。对于治疗应用来说，本发明的化合物是以足以治愈或至少部分改善患者所患疾病的症状和其并发症的量提供给所述患者。将适于达到这一目的的量定义为"治疗有效量"。用于治疗特定病例的剂量必须由主治医师主观确定。所涉及的变化因素包括特定病况和患者的体重、年龄和反应模式。在一些情况中，可能需要将化合物以气雾剂的形式直接投与气道。对于经鼻内或经支气管内吸入投药来说，可将本发明的化合物调配成水溶液或部分水溶液。本发明的化合物可不经肠或经腹膜内投与。游离碱形式的这些活性化合物或其医药学上可接受的盐的溶液或悬浮液可在适当混有表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)的水中制备。还可在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中制备油性分散液。在一般的存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物生长。适于注射使用的医药形式包括无菌水溶液或分散液和临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。就一切情况而论，所述形式必须为无菌的并且必须在某种程度上可流动从而方便注射。也必须在制造和存储条件下稳定，且必须针对微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用进行防腐处理。载剂可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。本发明的化合物可通过使用透皮贴片透皮投与。出于本发明的目的，透皮投与可理解为包括经过体表和身体通道的内层(包括上皮和粘膜组织)的所有投药方式。所述投药可使用洗液、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式的本发明的化合物或其医药学上可接受的盐进行。透皮投药可通过使用含有活性化合物和载剂的透皮贴片实现，所述载剂对所述活性化合物呈惰性，对皮肤无毒并且能使所述药剂通过皮肤传递到血流中以供全身吸收。所述载剂可采用许多形式，诸如乳膏和油膏、糊状物、凝胶和闭塞装置(occlusivedevice)。乳膏和油膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。包含分散于石油或亲水性石油中且含有活性成分的吸附粉末的糊状物也是适合的。可使用各种闭塞装置将活性成分释放到血流中，诸如覆盖含有活性成分且存在或不存在载剂的储器的半透膜，或含有活性成分的基质。其它闭塞装置可以从文献中得知。在某些实施例中，本发明是针对前药。各种形式的前药已为所属领域所知，例如，如邦德加德(Bundgaard)(编)，前药设计(DesignofProdrugs),爱思唯尔公司(Elsevier)(1985);韦德尔(Widder)等人(编)，酶学方法(MethodsinEnzymology)，第4巻，美国学术出版社(AcademicPress)(1985);克洛基加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编)，"前药设计和应用(DesignandApplicationofProdrugs)",药物设计和研发手册(TextbookofDrugDesignandDevelopment),第5章，113-191(1991)，邦德加德(Bundgaard)等人，药物传递综述杂志(JournalofDrugDeliverreviews),8:1-38(1992)，邦德加德，药学杂志(J.ofPharmaceuticalSciences),77:285禾B以下页(1988);和樋口橘(Higuchi)与斯特拉(Stella)(编)，作为新颖药物传递系统的前药(ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems),美国化学学会(AmericanChemicalSociety)(1975)中所论述的前药。应了解，这些化合物的投药剂量、投药方案和模式将根据疾病和所治疗的个体而变化，并且将由相关医务人员判断。优选本文中的一种或一种以上化合物的投与是以低剂量起始并且增加直到达到所需效果。为了更透彻地了解本发明并且为了更为清楚地说明本发明，下文将阐述本发明的特定实例。以下实例仅为说明性的，而不应将其理解为以任何方式限制本发明的范围和潜在原理。所属领域技术人员将从前述说明而对除本文所述者外的本发明的各种修改显而易见。还预期所述修改都在随附权利要求的范围内。除非另作说明，否则所有份数都是重量份。使用以下縮写DIPEA为N，N-二异丙基乙胺；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲基亚砜；EDC1为l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；EtOAc为乙酸乙酯；TEA为三乙胺；THF为四氢呋喃；HNMR为质子核磁共振；且MS为质谱，其中(+)是指正离子模式，一般给出M+l(或M+H)吸收，其中IV^分子质量。实例12-氨基-5-(l,r-联苯-3-基)-3-甲基-5-哌啶-4-基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮二盐酸盐的制备将2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(1.3g，3.8mmol)于乙醇中的悬浮液用浓HC1(0.47mL，5.7mmo1)处理，随后用Pt02(84mg)处理。于氢气(50psi)下，将反应混合物放于帕尔(Parr)振荡器上并氢化18小时。再添加浓HC1(0.16mL，1.9mmo1)并继续氢化2小时。通过过滤收集沉淀固体。将此固体(与催化剂)溶解于甲醇中且过滤去除催化剂。将滤液浓縮至干得到呈固体状的标题化合物(0.95g，59%)，mp223-226。C,MS(+)ES:349(M+H)+。实例22-氛某.5-(l,l'.联苯-3-基)-5-a-异丁酰基哌啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-雨的制备室温下，用2-甲基丙酰氯(21mg，0.2mmo1)禾卩DIPEA(38mg,0.3mmol)处理2-氨基-5-(l,r-联苯-3-基)-3-甲基-5-哌啶-4-基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(69mg,0.2mmol)于DMF中的溶液。搅拌3小时后，用水中止反应且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgS04)并且浓縮。通过色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH中的2MNH3:95/5)纯化所得残余物得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，72%)，mp:131-134°C。MS(+)ES:419(M+H)+。实例32-氨基-5-a.r-联苯-3-基)-3-甲某-5-『l-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-某l-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的制备室温下，向2-氨基-5-(l，r-联苯-3-基)-3-甲基-5-哌啶-4-基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(通过将相应盐酸盐溶解于甲醇中，用2MNH3/MeOH中和且蒸发混合物至干获得)(80mg，0.18mmol，假定混合物中剩余2当量NH4C1)于CHCI3中的悬浮液中加入2-噻吩甲酸(23mg，0.18mmo1)。将混合物搅拌5分钟且加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(51mg，0.26mmo1)。搅拌2小时后，用饱和Na2C03水溶液中止反应且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物依次用饱和Na2C03水溶液和盐水洗涤，随后干燥(MgS04)并且浓縮。通过色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH中的2MNH3:92/8)纯化粗物质得到呈白色固体状的标题化合物(51mg，63%)，mp:135-137°C。MS(+)ES:459(M+H)+。实例4-222-氨基-5-(l，r-联苯-3-基)-S-(l-经取代哌啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的制备使用与实例2和3中所述基本相同的程序并且使用适当的试剂(即，酸、酰氯、磺酰氯或烷基氯)获得表I中所示的化合物，并且通过NMR和质谱分析进行鉴别。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>RmpXTM+H4苯甲酰基136-13745353-甲氧基苯甲酰基131-1344836(苯甲氧基)乙酰基121-12449772-呋喃甲酰基148-1534438苯磺酰基138-1394899l-丙-2-炔基118-119387103-呋喃甲酰基93-95443112-氯-6-甲基异烟酰基145-147502R实例编号Rmp*CM+H12噻吩-3-基羰基138-140459133,4-二甲氧基苯甲酰基139-141513141,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基133-135497151-萘酰基161-163303164-氰基苯甲酰基152-154478173-氰基苯甲酰基141-143478182-氰基苯甲酰基144-146478192-甲氧基苯甲酰基141-143482204-甲氧基苯甲酰基138-140482214-丙基苯甲酰基133-135495224-丙氧基苯甲酰基131-133511实例232-氨基-5-(3-环己基苯基)-3-甲基-5-哌啶-4-基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-翻盐酸盐的制备向2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.71g，2.08mmol)于乙醇中的悬浮液中加入浓HC1(0.26mL,3.12mmo1)，随后加入Pt02(91mg)。于氢气(50psi)下，将反应混合物放于帕尔振荡器上并氢化48小时。通过过滤去除催化剂且将滤液浓縮至干得到呈固体状的标题化合物(0.87g,96%)，mp212-215°C，MS(+)ES:355(M+H)+。实例24和252-氨基-5-(l-经取代哌啶-4-基)-5-(3-环己基苯基)3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的制备使用与实例2中所述基本相同的程序并且使用适当的酰氯获得表II中所示的化合物并且通过NMR和质谱分析进行鉴别。表IIR实例编号R_mpt:M+HIi苯甲酰基189-19045925乙酰基胶状物397实例262-氨基-3-甲基-5-苯基-S-哌啶-3-基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>于氢气(48psi)下，将2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-吡啶-3-基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮(4.9g,18.05mmol)、Pt02(0.24g)禾B4MHC1(9ml)于乙醇中的混合物放于帕尔振荡器上并氢化整夜。滤除催化剂后，将滤液用饱和Na2C03水溶液中和到pH值约10并浓縮至干得到呈白色固体状的标题化合物(含有Na2C03和NaCl盐的混合物)(6.7g)。MS(+)ES:273(M+H)+。实例272-氨基-3-甲基-5-苯基-5-哌啶-4-基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>于氢气(50psi)下，将2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-吡啶-4-基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(533mg，2.00mmol)、Pt02(0.57mg)和乙酸(3ml)于乙醇中的混合物放于帕尔振荡器上并氢化24小时。用浓HC1(pH值为约3)禾卩Pt02(227mg)处理反应混合物。继续氢化48小时。通过过滤去除催化剂并用浓NH4OH中和滤液。去除EtOH并用4/1的CH2Cl2/PrOH萃取残余物。将合并的萃取物用H20、盐水洗漆，干燥(MgS04)，过滤并浓縮至干得到呈白色固体状的标题化合物(122mg,22%)，mp269-27rC,MS(-)ES:271(M+H)-。实例28N-(3-乙炔基苯基)-2-甲氧某乙酰胺的制备(TC下，经30分钟时间用甲氧基乙酰氯(7.8g，72mmol)于二氯甲烷中的溶液逐滴处理3-乙炔基苯胺(7.02g,60mmol)和TEA(7.28g，72mmol)于二氯甲烷中的冷溶液，使其加温到室温，搅拌整夜并在真空中浓縮。使所得残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，依次用饱和NaHC03和H20洗涤，用MgS04干燥并且蒸发至干得到呈无色油状物的标题化合物10.2g(卯％产率)，'HNMR(CDC13):S(ppm)3.04(s,1H)，3.48(s，3H),3.98(s,2H),7.24(m，2H),7.61(d，1H),7.66(s,1H),8.21(s，b,1H)。实例292-甲氧基-N-(3-吡啶-4-基乙炔基苯基)乙酰胺的制备室温下'将4-溴吡啶盐酸盐(10.40g，54mmo1)、Cul(201mg)、Pd(PPh3)2Cl2(1.13g，1.62mmol)与三乙胺(38mL)的混合物搅拌30分钟，用N-(3-乙炔基苯基)-2-甲氧基乙酰胺(10.2g，54mmo1)于DMF中的溶液处理，在65-70°C下加热12小时，冷却到室温并在水与EtOAc之间分配。将有机层分离，经MgS04干燥并在真空中浓縮。通过快速色谱法(硅胶，EtOAc:100%)纯化所得残余物得到呈固体状的标题化合物8.0g(57%产率)，'HNMR(CDC13):5(ppm)3.50(s,3H),4.02(s,2H),7.31-7.33(m，4H)，7.45(b,2H)，7.56(d,1H)，7.85(s,1H)，8.30(s,1H)。实例302-甲氧基-N-「3-(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙酰基)-苯基l乙酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>搅拌下，将2-甲氧基-N-(3-吡啶-4-基乙炔基-苯基)-乙酰胺(8.0g，30mmol)于丙酮中的溶液用MgS04(5.51g，46mmol)和NaHC03(1.51g,18mmol)的水溶液处理，随后用KMn04(10.43g，66mmol)—次性处理。搅拌5分钟后，将反应混合物用乙醚萃取。将合并的萃取物用MgS04干燥，且浓缩至千得到呈固体状的标题化合物2.7g(30%产率)，!HNMR(CDC13):S(ppm)3.50(s,3H),4.02(s,2H),7.51(t，1H)7.71(d，2H),7.76(d,2H)8.06(d,1H),8.08(s,1H),8.43(s，1H)，8.86(d，2H)。实例31N-r3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-吡啶-4-基-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基)苯基卜2-甲氧基乙酰胺的制备o在回流温度下，将2-甲氧基-N-[-3-(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙酰基)-苯基]乙酰胺(2.7g,9mmo1)、甲基胍(1.98g，18mmol)和Na2C03(2.86g,27.2mmol)于甲醇和水中的混合物加热3小时并在真空中浓縮。通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/2.0M乙醇NH3:90/10到80/20)纯化所得残余物得到呈固体状的标题化合物1.5g(47免产率)，mp:92-93°C;MS(+)ES:394[M+H]+。实例32N-r3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-哌啶-4-基-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基)苯基l-2-甲氧基乙酰胺的制备环境温度下，在45psi下将^[3-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-吡啶-4-基-4，5-二氢-1//-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺(353mg，1.0mmol)、PtO2(40mg)和浓盐酸(0.17mL，2.0mmo1)的混合物氢化24小时。过滤反应混合物并将滤液浓縮至干。将所得残余物溶解于乙醇中，且与大孔树脂(Amberlyst)A-26(OH)离子交换树脂(1.0g)—起搅拌24小时并过滤。将滤液浓縮至干得到呈固体状的标题化合物340mg(95呢产率)，mp170-174。C，MS(+)ES:360[M+H]+。实例33N-[3-(2-氨基-4-U-r4-(苯甲氧基)苯甲酰基1哌啶-4-基}-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-111-咪唑-4-基)苯基l-2-甲氧基乙酰胺的制备(TC下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(105mg，0.55mmol)逐滴处理N-[3-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-哌啶-4-基-4，5-二氢-11"1-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺(180mg，0.5mmo1)和对苯甲氧基苯甲酸(114mg，0.5mmol)于二氯甲烷和DMF中的冷溶液，在0'C下搅拌2小时并在室温下搅拌12小时，且在真空中浓縮。通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/2.0M乙醇NH3:80/20)纯化所得残余物得到呈白色固体状的标题化合物(80%产率)，mp:149-152。C;MS(+)ES:570[M+H]+。实例34^(342-氨基-4-『1-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基1-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-111-咪唑-4-基l苯基)-2-甲氧基乙酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在45psi下将^(3-{2-氨基-4-[1-(苯甲氧基苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-咪唑-4-基l苯基)-2-甲氧基乙酰胺(50mg,0.088mmol)和Pd/C(5mg)于乙醇中的混合物氢化2小时并过滤。将滤液浓縮至干得到呈固体状的标题化合物40mg(95%产率)，mpl84-187。C，MS(+)ES:480[M+H]+。实例3544『4-(2-氨基-4-{3-「(甲氧基乙酰基)氨基1苯基卜1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-111-咪唑-4-基)哌啶-1-基1羰基}苯甲酸甲酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>使用与实例33中所述基本相同的程序并且使用对苯二甲酸单甲酯，获得呈固体状的标题化合物，mp:161-163°C，MS(+)ES:521[M+H]+。实例3644『4-(2-氨基-4-(3-[(甲氧基乙酰基)氨基1苯基卜1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-111-咪唑-4-某)哌啶-l-基l羰基)苯甲酸钠的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>用4-(4-(2-氨基-4-[3-(2-甲氧基乙酰基氨基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基}哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(92mg，0.177mmol)处理NaOH(7.06mg，0.177mmol)于乙醇中的溶液，在室温下搅拌48小时并在真空中浓縮。将所得残余物溶解于少量CH2Cl2中，用乙醚处理并过滤。将滤饼干燥得到呈固体状的标题化合物70mg(75%产率)，mp>250。C，MS(+)ES:507[M+H]+。实例37-58N-r3-f2-氨基-4-ri-酰基哌啶-4-基l-l-甲基-5-氧代-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>使用与实例33中所述基本相同的程序并且使用适当的酸获得表m中所示的化合物并且通过NMR和质谱分析进行鉴别。表m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>续表m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>实例59^{3-『2-氨基-4-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-111-咪唑-4-基1苯基1-2-甲氧基乙酰胺的制备O室温下，将1^-[3-(2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-哌啶-4-基-4,5-二氢-1//-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺(180mg,0.5mmo1)、苯甲基溴(85mg，0.5mmo1)禾卩K2C03(138mg，l.Ommol)于乙腈和乙醇中的混合物搅拌24小时，且在真空中浓縮。通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/2.0M乙醇NH3:80/20)纯化所得残余物得到呈白色固体状的标题化合物102mg(46%产率)，mp:120-123。C;MS(+)ES:450[M+H]+。实例603-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基)哌啶-l-甲酸乙酯的制备'飞依次用二异丙基乙胺(DIPEA)(0.5mL)于THF中的溶液和氯甲酸乙酯(0.32mmo1)处理2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(哌啶-3-基)-3，5-二氢咪唑-4-酮(0.096g，0.35mmol)于DMSO中的溶液，振荡16小时，并且在真空中在氮气流下浓縮。将所得残余物溶解于DMSO中并通过制备型反相HPLd纯化，且通过LCMSZ分析予以表征，M+H345，停留时间2.07min。1吉尔森制备型反相HPLC系统(GilsonpreparataivereversephaseHPLCsystem):YMCProC18,20mmx50mmID，5pM柱；2mL注射；溶剂A:0.02%NH40H/水；溶剂B:0,027。NH40H/乙腈；梯度时间0:95%A;2min:95%A;14min:10%A;16min:95%A;流速22.5mL/min;检测254nmDAD2LCMS条件惠普(HewlettPackard)1100HPLC系统；沃特斯公司克斯特拉(WatersXterra)MSC18，2mm(i.d.)x50mm(长度)，3.5柱，设置于50°C;流速1.0mL/min;溶齐IJA:0.02%NH4OH/7_K;溶齐ljB:0.02%NH40H/乙腈；梯度时间0:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;样品浓度约2.0mM;注射体积5pL;检湖!l:220nm，254nmDAD。实例61-732-氨基-5-(苯基)-5-(l-经取代哌啶-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的制备使用与实例60中所述基本相同的程序并且使用适当的试剂(即，酸、酐或酰氯)获得表IV中所示的化合物并且通过LCMS分析进行鉴别。HPLC和LCMS条件与实例60中所使用的相同。栏标题RT表示停留时间。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>*非对映异构体，第2非对映异构体rt为1.31min**非对映异构体，第2非对映异构体rt为1.68min实例74(l-苯甲酰基哌啶-4-基)甲醇的制备搅拌下，经30分钟用苯甲酰氯(3.16g,22.6mmol)于二氯甲烷中的溶液逐滴处理哌啶-4-基甲醇(2.6g，22.6mmol)和三乙胺(4.6g，45.2mmol)于二氯甲烷中的冷溶液。添加完成后，使反应混合物加温到室温，在室温下搅拌4小时并在真空下浓縮。通过快速色谱法(硅胶，EtOAc:100%)纯化所得残余物得到呈油状物的标题化合物3.0g(60%产率)，其在静置后凝固。MS(+)ES:220.1(M+H)+，'HNMR(CDC13)S(ppm)1,23(b,2H)，1.76(b,3H)，2.88(d,2H)，3.51(d，2H),3.81(b，1H),4.72(s,1H)，7.39(m，5H)。实例75l-苯甲酰基哌啶-4-甲醛的制备向氯铬酸吡锭(4.4g，20.5mmol)于二氯甲烷中的悬浮液中一次性加入(l-苯甲酰基哌啶-4-基)甲醇(3.0g，13.7mmo1)于二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌90min，用乙醚稀释并使其滤过硅胶束。将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液合并浓縮至干得到呈油状物的标题化合物1.5g(50%产率)。MS(+)ES:218(M+H)+，'H醒R(DMSO-d6)5(ppm)1.42(b,2H),1.84(b,2H),2.58(m,1H),3.03(b,2H)，3.46(b,1H),4,19(s,1H),7.31-7.43(m,5H),9.56(s,1H)。实例76l-苯甲酰基-4-乙炔基哌啶的制备经10分钟用(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(1.38g，7.2mmo1)逐滴处理1-苯甲酰基哌啶-4-甲醛(1.3g,6mmol)和K2C03(1.65g，12mmol)于甲醇中的经搅拌混合物，搅拌4小时，用乙醚稀释并依次用5%碳酸氢钠和水洗涤。将有机相用MgS04干燥并在真空中浓縮。通过使用乙酸乙酯/己烷(30/70)作为洗脱剂的快速色谱法纯化所得残余物得到呈白色固体状的标题化合物1.2g(94呢产率)，mp:101-103'C;MS(+)ES:214.1(M+H)+，1HNMR(DMSO-d6):S(ppm)1.45(b,2H),1.74(b，2H)，2.62(m，1H),3.17(b,2H),3.40(b，1H),3.91(b，1H),7.30-7.42(m,5H)。实例77l-苯甲酰基-4-f(3-溴苯基)乙炔基l哌啶的制备回流温度下，将l-苯甲酰基-4-乙炔基哌啶(852mg，4mmo1)和l-溴-3-碘苯(1.13g，4mmo1)、Cul(38mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(184mg,0.16mmo1)于三乙胺(12mL)和乙腈(6mL)混合物中的混合物加热3小时，冷却到室温并在减压下蒸发。使所得残余物于水与EtOAc之间分配。将有机相分离，用MgS04干燥并在真空中浓縮。通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/己烷20/80到50/50)纯化此残余物得到呈无色油状物的标题化合物1.1g(75%产率)。MS(+)ES:368.0(M+H)+,1HNMR(DMSO-d6):S(ppm)1.57(b，2H)，1,83(b,2H)，2.95(m,1H)，3.21(b,1H)，3.38(b,1H)，3.44(b,1H),3.96(b，1H),7.27(t,1H),7.34-7.42(m,6H),7.50(d,1H)，7.57(s，1H)。实例781-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-2-(3-溴苯基)乙烷-1.2-二酮的制备搅拌下，将l-苯甲酰基-4-[(3-溴苯基)乙炔基]哌啶(1.1g,3mmol)于丙酮中的溶液用MgSOt(540mg，4.5mmol)禾卩NaHC03(150mg，1.8mmol)的水溶液处理，用固体KMn04(1.42g，9mmol)—次性处理，搅拌10分钟并用乙醚萃取。将萃取物合并，用MgS04干燥，并在真空中浓縮得到呈黄色油状物的标题化合物900mg(76%产率)。MS(+)ES:400(M+H)+,1HNMR(DMSO-d6):S(ppm)1.55(b,2H),1.81(b，2H)，2.95(b，1H),3.09(b,1H)，3.40(m,1H),3.65(b，1H),4.42(b,1H)，7.30-7.45(m,5H),7.51(t,1H)，7.90(m,1H),8.00(s，1H)。2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3-溴苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮的制备实例79在回流温度下，将l-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-2-(3-溴苯基)乙烷-l,2-二酮(卯0mg，2.25mmo1)、甲基胍(493mg，4.5mmol)禾口Na2C03(567mg，5.4mmo0于乙醇中的混合物加热3小时，冷却到室温并在真空中浓縮。通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/2.0M乙醇NH3:95/5)纯化所得残余物得到呈白色固体状的标题化合物700mg(68%产率)，mp>250。C。MS(+)ES:455.1(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6):S(ppm)1.02-1.04(b，4H)，2.20(b,1H)，2.48-2.58(b，2H)，2.88(s,3H),3.00(b,1H)，3.55(b,1H),4,33(b，1H)，6.70(s，2H),7.27(m,2H),7.41(m,3H)，7.61(d,1H)，7.74(s，1H)。实例80-872-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3-经取代苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物的制备用2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3-溴苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮于甲苯/乙醇(1/1)中的溶液处理经适当取代的硼酸(R4-B(OH)2)(0.528mmol)、二氯(三苯基膦)钯(18.5mg，0.0264mmol)、三苯基膦(3.5mg(0.0132mmol))和碳酸钠(83mg，0.8mmo1)的混合物，加热到回流温度达3小时，冷却到室温并在真空中浓縮。通过色谱法(硅胶，EtOAc/2M乙醇NH3:90/10)纯化所得残余物得到表V中所示的化合物。通过NMR和质谱分析来鉴别表V中所示的化合物。表V40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>实例编号mpC80818283848586872-氟吡啶-3-基3-啼啶-5-基152-154156-158150-153163-165165-168165-166>150分解>150分解472.2455.2484.2483.2471.2487.2489,2489.25-甲氧基吡啶-3-基3-甲氧基苯基3-氟苯基3-氯苯基2,5-二氟苯基3,5-二氟苯基实例88测试化合物的BACE-1结合亲和力评估资龙动力学，最终分析条件:10nM人类BACE1(或10nM鼠科BACE1)、25^M底物(WABC-6，MW1549.6,来自安肽生技公司(AnaSpec))，缓冲液50mM乙酸钠(pH4.5)，0.05%CHAPS、25%PBS，室温。乙酸钠来自阿尔德里奇公司(Aldrich)，目录号24,124-5;CHAPS来自有机物研究公司(ResearchOrganics)，目录号1304C1X;PBS来自敏达科技公司(Mediated!)(Cellgro)，目录号21-031-CV;肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa来自安肽生技公司，肽名称WABC-6。储备底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)浓度的测定:使用所述肽重量和MW在DMSO中制得约25mM的储备溶液，并且在1xPBS中稀释到约25(1:1000)。通过在354nm下的吸光度使用18172M—^m-i的消光系数s来测定浓度，对储备底物的浓度进行校正，并且将所述底物储备液分数份等分试样存储于-8(TC下。=ABS354nmx106/18172(以mM为单位)自TACE肽底物修改消光系数e354nm，所述底物具有相同的猝灭剂-荧光团对储备酶浓度的测定:各种酶的储备液浓度是通过在280nm下的吸光度使用64150M"cm-1(对于hBACEl和MuBACEl来说)的s在pH值约6的6M盐酸胍(来自有机物研究公司，目录号5134G-2)中测定。各种酶的消光系数￡28()1""是根据已知氨基酸组成和已公开的Trp(5.69M"cm")和Tyr(1.28M"ctrT1)残基的消光系数(分析生物化学(AwaZ.别oc/iem.)182,319-326)计算。稀释和混合步骤:总反应体积100JiL制备存于缓冲剂A(66.7mM乙酸钠pH4.5、0.0667%CHAPS)中的2x抑制剂稀释液，制备存于缓冲剂A(66.7mM乙酸钠pH4.5、0.0667%CHAPS)中的4x酶稀释液，制备存于lxPBS中的100pM底物稀释液；并且将50pL2X抑制剂、25^L100nM底物加到96孔培养板(来自丹耐克斯技术公司(DYNEXTechnologies)，VWR#:11311-046)的各个孔中，随后立即加入25nL4X酶(加到抑制剂和底物混合物中)，并且起始荧光读数。荧光读数:在室温下，每40秒读取^x320nm和^m420nm的读数，历时30分钟，并且测定底物裂解速率(Vi)的直线斜率。抑制％的计算抑制％=100x(l-Vj/v。)Vi:存在抑制剂时的底物裂解速率V0:不存在抑制剂时的底物裂解速率ICsn测定抑制％=((BxIC50n)+(100xI0n))/(IC50n+I0n)(39号模型来自Excel中的LSW工具栏(ToolBar),其中B为酶对照品的抑制％，其应接近0)。以抑制％对抑制剂浓度(Io)作图并且将数据与上述等式拟合以获得各化合物的ICso值和Hill数(n)。优选测试至少IO种不同的抑制剂浓度。所得结果示于下表VI中。表VI中A=0.01(iM-l.OO一B=1.01nM-3.00nMC=>3.00一表VI实例编号BACE1(ICS0>iM)1^2A42345678910111213AAABACCABAA续表VI实例编号14B15A16A17B18C19A20A21A22A24A25A26C27C32C33A34A35A36A37A38A39A40A41A42A43B44ABACEl(ICso,续表VI实例编号BACEl(IC50pM)AAc56744448C49A50A51A52A53A54A55A56B57B58A59C60C61C62C63C64C65C66C67C68C69C70C续表VI实例编号BACEl(ICS0,71C72C73c80A81A82A83A84A85A86A87A权利要求1.一种式I化合物其中R为H、COR7、CO2R7、CONR8R9、SO2NR8R9、SOmR10或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R1、R2和R3各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R1和R2可与其所连接的原子一起形成视情况插入选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的5元到7元环；R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、NO2、CN、OR11、COR11、CO2R11、CONR12R13、NR12R13、NR12COR14、NR12SO2R14、SO2NR12R13、SOnR14或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者当与相邻碳原子连接时，R4和R5或R5和R6可与其所连接的原子一起形成视情况插入1、2或3个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5元到7元环；m和n各自独立地为0、1或2；R7和R11各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R8、R9、R12和R13各自独立地为H、OR15、COR15、CO2R15或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R8和R9或R12和R13可与其所连接的原子一起形成视情况插入选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的5元到7元环；R10和R14各自独立地为各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R15为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R16、R17和R18各自独立地为H、卤素、CN、OR19或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；且R19为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R16、Rn禾卩1118为H。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R,和R2为H。4.根据权利要求l所述的化合物，其中R3为Q-C4烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为NRuCOR，4或视情况经取代的芳基或杂芳基。6.根据权利要求2所述的化合物，其中哌啶基环是在3位或4位连接。7.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为Q-C4烷基且R6为NR^CORM或视情况经取代的苯基或杂芳基。8.根据权利要求6所述的化合物，其中R为COR7且R,和R2为H。9.根据权利要求l所述的化合物，其选自基本上由以下物质组成的群组2-氨基-5-(l,r-联苯-3-基)-5-(l-异丁基哌啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(l，r-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-5-[l-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(U'-联苯-3-基)-5-[l-(2-呋喃甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-5-[l-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(U'-联苯-3-基)-5-[l-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3，5-二氢—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-5-[1-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3，5-二氢—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)哌啶-4-基]-5-(1,1'-联苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l,r-联苯-3-基)-3-甲基-5-[l-(l-萘甲酰基)哌啶-4-基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-[1-(4-丙基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3,5-二氢-很-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-[l-(4-丙氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-({4-[2-氨基-4-(l，^-联苯-3-基)-l-甲基-5-氧代-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基]哌啶-l-基}羰基)苯甲腈；3-({4-[2-氨基-4-(1，1'-联苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-111-咪唑-4-基]哌啶-1-基}羰基)苯甲腈；4-({4-[2-氨基-4-(1，1'-联苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-111-咪唑-4-基]哌啶-1-基}羰基)苯甲腈；2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-5-[l-(2-氯-6-甲基异烟酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3,5-二氢—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l，r-联苯-3-基)-5-[l-(3-呋喃甲酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-[l-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1,1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-[1-(噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-{1-[(苯甲氧基)乙酰基]哌啶-4-基}-5-(1,1'-联苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4&咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-(l-丙-2-炔基哌啶-4-基)-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氨基-5-(1，1'-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，1'-联苯-3-基)-3-甲基-5-(1-丙酰基哌啶-4-基)-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l，l'-联苯-3-基)-5-(l-丁酰基哌啶-4-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3-环己基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；5-(l-乙酰基哌啶-4-基)-2-氨基-5-(3-环己基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮;2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(2',5'-二氟-l,r-联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3-异丁氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2陽氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-[3-(丁-3-炔基氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；N"3-[2-氨基-4-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-l-甲基-5-氧代-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺；3-[2-氨基-4-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-l-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-咪唑-4-基]-N-异丁基苯甲酰胺；3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基)哌啶-l-甲酸乙酯；2-氨基-5-[l-(2-呋喃甲酰基)哌啶-3-基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[l-(异噁唑-5-基)哌啶-3-基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[l-(三氟乙酰基)哌啶-3-基]-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[l-(环戊基羰基)哌啶-3-基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；5-[1-(1-金刚烷基羰基)哌啶-3-基]-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[l-(噻吩-2-基羰基)哌啶-3-基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[l-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-[l-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基]-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；4-[3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-lH-咪唑-4-基)哌啶-l-基]-4-丁酮酸；(2-[3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氢-lH-咪唑-4-基)哌啶-l-基]-2-氧代乙氧基)乙酸；5-[3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氢-lH-咪唑-4-基)哌啶-l-基]-5-戊酮酸；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3'-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3'-氟联苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3'-氯联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-祸-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(2',5'-二氟联苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氢-4H陽咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-(3'，5'-二氟联苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；其互变异构体；其立体异构体；和其医药学上可接受的盐。10.—种治疗有需要的患者与过度BACE活性相关的疾病或病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物。11.根据权利要求IO所述的方法，其中所述疾病或病症选自基本上由以下疾病组成的群组阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)、认知功能障碍、唐氏综合症(Down'sSyndrome)、HCHWA-D、认知功能减退、老年性痴呆、脑淀粉样血管病和神经变性病症。12.根据权利要求IO所述的方法，其中所述疾病或病症是以产生(3淀粉样沉积物或神经原纤维缠结为特征。13.根据权利要求ll所述的方法，其中所述疾病或病症为阿兹海默氏病。14.一种调节BACE的活性的方法，其包含使所述BACE的受体与有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物接触。15.—种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物。16.—种根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制备供治疗与过度BACE活性相关的疾病或病症的药物。全文摘要本发明提供一种式(I)的2-氨基-5-哌啶基咪唑酮化合物。本发明还提供抑制β分泌酶(BACE)和治疗β淀粉样沉积物和神经原纤维缠结的方法和组合物。文档编号A61K31/454GK101360737SQ200680051516公开日2009年2月4日申请日期2006年12月14日优先权日2005年12月19日发明者严殷发,平周,埃里克·史蒂文·马纳斯,帕维尔·沃伊切赫·诺瓦克,德里克·塞西尔·科尔,李燕芳,罗纳德·查尔斯·别尔诺塔斯,毅范申请人:惠氏公司