Dnt-延胡索酸盐及其制备方法

专利名称：：Dnt-延胡索酸盐及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及合成度洛西汀的中间体。特别地，本发明涉及度洛西汀中间体DNT-延胡索酸盐，涉及DNT-延胡索酸盐的固态化学，涉及制备DNT-延胡索酸盐及DNT-延胡索酸盐转化成度洛西汀HC1的方法。度洛西汀HC1(盐酸度洛西汀)是神经递质5-羟色胺和去曱肾上腺素的双重再摄取抑制剂。其用于治疗应激性尿失禁(SUI)、抑郁和疼痛治疗(management)。盐酸度洛西汀已知化学名为(S)-(+)"N-曱基-3-(l-萘氧基)-3-(2-p塞吩基)丙胺盐酸盐，具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>度洛西汀，以及其制备方法，7>开于美国专利号5,023,269中。欧洲专利号457559及美国专利号5,491,243和6,541,668还提供了制备度洛西汀的合成途径。美国专利号5,023,269公开了通过根据以下方法制备度洛西汀将(s)-(-)-:^,:^-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-鞋基丙胺与氟代萘(阶段a)反应，接着用氯曱酸苯基酯或氯曱酸三氯乙基酯脱曱基化(阶段b),碱性水解(阶段c),按照下列反应路线肾景技术<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在乙酸乙酯中度洛西汀转化成其盐酸盐(阶段d)是在美国专利号5,491,243和Wheeler,W丄等人,J.Label.Cpds.Radiopharai,1995,36,312中描述的。如以上反应路线中说明的，DNT是制备度洛西汀的中间体。DNT具有N,N-二甲基而不是仲胺。美国专利号5，023,269描述了从DNT制备DNT-草酸盐。参见实施例1。美国专利号5,023,269的草酸盐用于工业方法中是有^是问的。草酸必需用于制备草酸盐。草酸是剧毒的。因此，本领域需要制备相对高纯度的度洛西汀HC1,采用适于工业规;溪的方法。立体化学纯度在药学领域是很重要的，其中，绝大多数处方药中的许多种显示了手性，两种异构体显示了不同的效能。此外，光学纯度是重要的，因为某些异构体实际上可能是有害的而不是简单的惰性。因此，需要获得期望的高对映体纯度的度洛西汀HC1的对映体。DNT的组合物常常是受对映体杂质污染。这种对映体杂质通常带到最终药物产品即度洛西汀HC1中。本申请人已经发现，欧洲专利号457559中实现的草酸盐的形成而没有减少对映体杂质(对映体R)的量。本领域需要降低存在于DNT中的对映体R的数量的方法
发明内容发明概述在一个实施方案中，本发明提供了一种化合物(DNT-延胡索酸盐)，其具有下式在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备盐酸度洛西汀的方法，该方法包含在溶剂中制备DNT溶液，所述溶剂选自d—8醇、C3-7酯、C^8醚、C3-7酮、Cw2芳香烃、乙腈、水及其混合物，使该溶液和延胡索酸结合以形成反应混合物，从反应混合物中沉淀DNT-延胡索酸盐，并将晶状的DNT-延胡索酸盐转化成盐酸度洛西汀。在另一个实施方案中，本发明提供了DNT-延胡索酸盐的一种晶形特征在于，粉末XRD，在约9.7°、16.5。、17.4。、21.2。和24.1。29士0.2。20处具有峰。在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备度洛西汀药学上可接受的盐的方法，该方法包含〗吏DNT、选自d—8醇、C3-7酯、C3-8醚、Cw酮、C6—u芳香烃、乙腈、水及其混合物的溶剂与延胡索酸结合，以形成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-延胡索酸盐，使DNT-延胡索酸盐转化成DNT,转化DNT成度洛西汀，使度洛西汀转化成度洛西汀的药学上可接受的盐。附图的简要描述附图1说明了来自Fum2型的DNT-延胡索酸盐的粉末X-射线衍射花样。发明详述本发明提供了DNT-延胡索酸盐，其可以由式C23H25N05S和以下结构表示DNT-延胡索酸盐优选是作为固体被分离的，更优选作为结晶。DNT-延胡索酸盐用作制备DNT的中间体盐，DNT是度洛西汀的中间体，能够获得相对高纯度的这种盐酸盐，而没有草酸盐的缺点。使用DNT-延胡索酸盐提供了使用草酸盐时观察不到的对映体的净化效应。净化效应源自于形成晶状DNT-延胡索酸盐的方法，与存在于DNT起始原料中的相比较，其产生相对于R对映体的更大比例的S对映体。DNT-延胡索酸盐可以通过选自以下的数据表征(400MHz，DMSOd6)S(ppm):8.26(dd，J^6.12Hz,Hz,1H),7.82(dd，^==8.00Hz,^=3.17Hz，1H)，7.50(dd，Hz，/=3.22Hz，2H)，7.43(m,2H)，7.31(t,Hz,1H),7.22(d，Hz,1H),7.00(d,J-7.66Hz，1H)，6.97(t，/=3.8Hz,1H),6.60(s,2H),6.00(dt,/=6.25Hz,/-2.32Hz,1H)，3.26(m，1H),3.169(m，1H)，2.75(s,6H)，2.56(叫1H)，2.38(m,1H);13C('H〉NMR(100MHz):S166:8,152.6,143.8,134.6，127.8,127.2,126.8,126.4，126.2,125,8,122.1,120.9，107.8，73.3,53.9,42.6，33.4;和FABMS:m/z312([M-H]+,100%)。DNT-延胡索酸盐优选是固体，更优选是晶状的。本发明还提供了一种制备DNT-延胡索酸盐的方法。DNT-延胡索酸盐可以是通过使DNT和延胡索酸化合以产生反应混合物制得。在这样的反应混合物中是通过DNT和延胡索酸的接触而形成DNT延胡索酸盐。在一个实施方案中，在溶剂中的DNT溶液或混悬液是与延胡索酸化合以形成反应混合物。延胡索酸可以作为固体或有机溶剂中的溶液或混悬液加入。溶剂可以选自选自Ci_8醇、C3-7酯、C3-8醚、C3-7酮、C^2芳香烃、乙腈、水及其混合物。优选地，溶剂选自丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、MTBE、甲苯和水。更优选地，溶剂选自乙酸乙酯、丙酮和正丁醇。在一个实施方案中，延胡索酸、DNT和至少一种溶剂化合以形成反应混合物。DNT延胡索酸盐然后从该混合物中沉淀出。通常，延胡索酸^皮加入到DNT在有机溶剂中的溶液，接着沉淀DNT-延胡索酸盐。反应混合物可以在沉淀之前、期间或之后搅拌。这样的沉淀可以自己出现或诱导出现。该方法通常是在从约室温至约溶剂的回流温度的温度下进行。在另一个实施方案中，溶剂中的延胡索酸和DNT的混合物被加热以获得反应混合物。加热温度可以视溶剂而定，通常范围是从约室温至大约溶剂的回流温度。DNT延胡索酸盐在反应混合物中形成。反应混合物可以随后冷却一l殳时间以促进沉淀。冷却可以在约5(TC或更4氐的温度下进行，如约室温。反应混合物可以在沉淀之前、期间或之后搅拌。冷却通常可以在约5(TC或更低的温度下进行，如室温。以上实施方案，加热或没有加热，可以无需溶剂完成。在此方法中，DNT既用作试剂也用作溶剂；延胡索酸和DNT化合以形成反应混合物，接着沉淀。任何上述技术方案所得的沉淀可以通过常规r技术回收，如过滤。沉淀物可以在环境压力或减压、或者升高的温度下干燥。在一个实施方案中，沉淀物是在低于约lOOmmHg的压力和室温下干燥。本发明的DNT-延胡索酸盐可以制备成不同的多晶形物形式。多晶形物现象，呈现不同的晶形，是某些分子和分子络合物的性质。单个分子如DNT-延胡索酸盐可以产生具有不同的晶体结构和物理特性如熔点、X-射线衍射花样、红外吸收指紋图谱和固态NMR谱的各种晶形。某一晶形可以产生不同于另一种晶形的热行为。热行为可以在实验室中通过技术如毛细管熔点、热重分析("TGA")及差示扫描量热法("DSC")测量，其已经用于区分多晶形物的形式。不同晶形的物理性质的差异是大块固体中邻近分子或络合物的取向和分子间的相互作用的结果。因此，多晶形物是具有相同分子式的不同固体，可是具有不同的物理特性，相对于相同化合物或络合物的其他晶形所述物理特性在某些应用中是有利的。因此，制备多晶形式的DNT-延胡索酸盐的方法是期望的。DNT-延胡索酸盐的一种这样的晶形，在此定义为形式Fum2,特征在于粉末XRD花样，在约9.7。，16.5°，17.4°，21.2°和24.1°20±0.2。20处具有峰。晶形Fum2可以通过X-射线粉末衍射峰进一步表征，在约18.7。，19.3。，22.4。，23.1。及26.4。20±0.2。20处具有峰。DNT-延胡索酸盐形式Fum2也可以通过X-射线粉末衍射花样表征，基本上如图优选地，DNT-延胡索酸盐，由以上方法所得的形式Fum2是存在于组合物中，如批次(batch),具有至少约10%重量的多晶形纯度，更优选是至少约25%重量，最优选是至少约50%重量的单一晶形。制备延胡索酸盐也可以降〗氐存在于DNT中的不期望的R-对映体的量。不期望的R-对映体的水平的这种降低可以根据下式计算出、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>优选地，DNT-延胡索酸盐中存在的R-对映体的摩尔量，与起始原料比较，低于约70%,更优选低于约40%,甚至更优选低于约17%的这样的起始原料中存在的摩尔量。本发明的方法可以降低不期望的R-对映体的水平低于检测限。重复DNT-延胡索酸盐的制备方法可以甚至更进一步增加对映体纯度，优选至不期望的R-对映体的不可检测量。换言之，该方法可以进一步包含使DNT-延胡索酸盐和碱化合，使DNT-碱和延胡索酸化合以形成反应混合物，从反应混合物中沉淀DNT-延胡索酸盐，并回收DNT-延胡索酸盐。为了甚至更进一步降^氐DNT-延胡索酸盐的R-对映体的水平，采用本发明方法制得的DNT-延胡索酸盐可以从一种或多种极性溶剂中结晶，如d-8醇例如正丁醇、C3.7酯例如乙酸乙酯、水及其混合物。结晶可以通过把DNT-延胡索酸盐溶解于有机溶剂中，优选在约室温至约回流温度的温度下，接着冷却完成。得到的DNT-延胡索酸盐通过本领域已知的4壬何方法回收，如过滤，并可以洗涤和干燥。本发明的DNT-延胡索酸盐包括形式Fum2,—般具有4氐于约500inm的最大粒度，优选低于约300(am,更优选是低于约200|um,最优选是低于约100|um。DNT-延胡索酸盐特别优选的晶形Fum2具有低于约50pm的最大粒度。DNT-延胡索酸盐晶形的粒度可以通过包括{旦不F艮于筛分、；冗卩争、电臭氧传感(electrozonesensing)(coultercounter)、显微镜和小府冲角的激光散射(LALLS)的方法测量。本发明的DNT-延胡索酸盐用作为制备度洛西汀的药学上可接受的盐特别是盐酸盐的中间体。转化可以通过以下实现，使DNT-延胡索酸盐、水、碱如氢氧化铵以及曱苯组合以获得两相体系，分离含有的DNT和甲苯的有机相，使DNT转化成度洛西汀HC1。该方法中所用的DNT-延胡索酸盐优选是根据上述制得的DNT-延胡索酸盐。因此，其具有低含量的R-对映体，因此从本发明DNT-延胡索酸盐获得的度洛西汀HC1也具有减少的R-对映体含量。DNT转化成度洛西汀的药学上可接受的盐可以通过本领域已知的任何方法进行，如美国专利号5,023,269或2005年12月23日提交的共未决美国专利申请号11/318,365中所述的，用于制备度洛西汀HC1。优选地，转化是通过把DNT溶解于有机溶剂并使其与卣代曱酸烷基酯化合实现。该步骤将产生度洛西汀氨基曱酸烷基酯，其可以与有机溶剂和碱化合，以产生度洛西汀。度洛西汀然后可以转化成药学上可接受的盐。更优选地，转化可以通过以下实现，将DNT溶解于水不混溶的有机溶剂中；在约5。C至低于约8(TC的温度下加入氯曱酸烷基酯以获得度洛西汀氨基甲酸烷基酯，使度洛西汀氨基甲酸烷基酯和有机溶剂和碱化合；在回流温度下保持反应混合物至少1-3小时；冷却，加入水和另外量的有机溶剂；回收度洛西汀；使度洛西汀与溶剂组合；加入盐酸直至获得pH为约3-约4;保持反应混合物以获得固体残留物；并回收度洛西汀HC1。'药用组合物可以使用来自上述方法的度洛西汀的药学上可接受的盐制成。药用组合物可以含有来自上述方法的度洛西汀的药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。优选地，药用组合物可以通过由上述方法制得的度洛西汀HC1和药学上可接受的赋形剂组合制成。这些药用组合物含有低于约50%,更优选是低于约15%,甚至更优选是低于约5%,甚至更优选是低于约0.04%的对映体杂质。最优选地，所述杂质是HPLC不可4全测到的。除了活性成分(们)之外，本发明的药用组合物含有一种或多种赋形剂或佐剂。使用的赋形剂及量的选择可以由配方科学家基于经#r并参考本领域的标准工艺和参考著作容易地确定。稀释剂增加固体药用组合物的松密度(bulk)，可以使含有组合物的药用剂型易于患者和护理人员操纵。固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(例如，Avicel)、微细颗粒纤维素、乳糖、淀粉、预明胶化的淀粉、碳酸钙、硫酸4丐、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、二碱式(dibasic)磷酸钙二水合物、三碱式磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。压实成剂型如片剂的固体药用组合物可以包括这样的赋形剂，赋形剂功能包括有助于加压之后粘合活性成分和其他赋形剂在一起。固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如，聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、轻乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，Klucel)、羟丙甲基纤维素(例如，Methocel)、液状葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、曱基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，Kollidon、Plasdone)、预明胶化的淀粉、藻酸钠和淀粉。通过向组合物中加入崩解剂，可能增加压实的固体药用组合物在患者胃中的溶解速率。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如，Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交联甲羧纤维素钠、交聚维酮(例如Kollid01^、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、曱基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预明胶化的淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如，Explotab)和淀粉。可以加入助流剂以提高非压实固体组合物的流动性和提高给药的准确度。可用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸^:、粉状纤维素、淀粉、滑石和三碱式磷酸钓。当剂型如片剂是通过压实粉末组合物制得时，组合物接受冲头(punch)和模具的压力。某些赋形剂和活性成分具有粘附在冲头和模具表面的倾向，其可能造成产品具有点蚀和其他表面不规则性。滑润剂可以加入组合物以减少粘附并易于产品从才莫具上释放出。滑润剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钓、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯曱酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂基(stearyl)延胡索酸纳、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。矫味剂和香味增强剂使剂型对于患者更加可口。可包括在本发明组合物中的药物产品的常见的矫味剂和香味增强剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、延胡索酸、乙基麦芽醇和酒石酸。固体和液体组合物也可以是使用任何药学上可接受的着色剂染色(died)，以改善其外观和/或促进患者辨别产品和单位剂量水平。在本发明的液体药用组合物中，活性成分和4壬何其他固体赋形剂是混悬于液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液体药用组合物可以含有乳化剂，以遍及组合物均匀分散不溶于液体载体的活性成分或其他赋形剂。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、爱兰苔胶、果胶、曱基纤维素、卡波姆、十六/十八烷醇和鯨蜡醇。本发明的液体药用组合物也可以含有粘度增强剂以改善产品的口感和/或涂敷胃肠道的衬里。这种物质包括阿拉伯胶、藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钩或钠、十六/十八烷醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸亚丙酯(propylenecarbonate)、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉西黄蓍胶和黄原胶。甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇及转4匕糖可以加入以改善p未觉。防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸可以摄食的安全水平加入以改进贮藏稳定性。根据本发明，液体组合物也可以含有緩冲剂如葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸酸或乙酸钠。所用赋形剂及量的选择可以由配方科学家基于经验并参考本领域的标准工艺和参考著作容易地确定。本发明的固体组合物包括粉剂、颗粒、聚集体和压实的组合物。剂量包括适于口服、颊、直肠、胃肠外(包括皮下、肌内及静脉内)、吸入和眼部给药的剂量。虽然在任何给定情形下的大部分适宜给药将取决于治疗症状的性质和严重性，但是本发明最优选的途径是口服。剂量可以便利地存在于单位剂型中并通过药学领域公知的任何方法制备。剂型包括固体剂型如片剂、粉剂、胶嚢、栓剂、嚢剂(sachets)、含片和losenges以及液体糖浆、混悬液和酏剂。本发明的剂型可以是含有组合物优选是本发明的粉末或颗粒固体组合物的胶嚢，在硬壳或软壳中。壳可以是由明胶制得，任选含有增塑剂如甘油和山梨醇，及遮光剂或着色剂。活性成分和赋形剂可以根据本领域已知方法配制成组合物和剂型。用于压片和填充胶嚢的组合物可以是通过湿法制粒制得。在湿法制粒中，掺合粉末形式的某些或全部活性成分和赋形剂，然后在液体典型地水存在下进一步混合，使得粉末成团制成颗粒。筛分颗粒和/或研磨、干燥，并然后筛分和/或研磨成期望的粒度。颗粒然后可以压片或者在压片之前可以加入其他J武形剂如助流剂和/或滑润剂。压片组合物可以通过干性混合常规制得。例如，活性剂和赋形剂的掺合组合物可以压成预压片(slug)或薄片(sheet),然后继续研细成压实的颗粒。压实的颗粒随后可以压成片。作为干燥制粒的选择性技术方案，掺合的组合物可以直接15压成压实的剂型，使用直接压制技术。直接压制产生没有颗粒的更均一的片剂。特别好适于直接压制的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸二钙二水合物及胶体二氧化硅。直接压片中这些和其他赋形剂领域技术人员是已知的。本发明的胶嚢填充可以包含前述参考压片所述的任何的掺合物和颗粒，然而，其不进行最终压片步骤。以下非限制性实施例仅仅是说明本发明的优选实施方案，不应理解为是限制本发明，其保护范围是由所附的权利要求书确定的。具体实施例方式实施例仪器X-射线粉末衍射(XRD)数据是使用SdntagX-射线粉末衍射仪型号X'TRA,装配有Cu-管固态检测器测定的。使用圆形标准铝样品固定器，具有25(直径)x0.5mm(深度)的空腔的粗糙的零背景石英板。扫描参数包括范围2°-40°29;扫描模式连续扫描；步长0.05°;速率57分钟。测量对映体纯度的HPLC方法柱子DiacelChiralOD250x4.65fim洗脱剂己烷(900ml):IPA(100ml):DEA(2ml)流速1ml/分钟检测230nm样品锥体0.5mg/ml样品体积I00|ul柱温200C才企测限0.02%制备DNT-延胡索酸盐实施例1-5:延胡索酸(1.53g)加入到溶解于40ml适合溶剂中的4g的DNT(2.3。/。对映体R)的溶液中，搅拌约1小时。过滤之后，产品在5CTC的真空烘箱(lOmmHg)中干燥16小时，通过XRD和HPLC分析。结果是列在表l中。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>延胡索酸(1.53g)加入到3g的DNT(2.3。/o对映体R)在30ml水中的混悬液中，混合物加热回流约IO分钟。冷却至室温之后，混合物再搅拌约l小时，过滤，用水洗。干燥之后，产品在50。C的真空烘箱(lOmmHg)中干燥16小时，获得1.5g(88%收率，1.37%对映体R)的产品。产品通过XRD分析，发现干燥之后是形式Fum2。DNT的制备实施例11:装配机械搅拌器的2升反应器中加入107g的DNT-延胡索酸盐、600ml水、96ml的22%氬氧化铵溶液及1升曱苯的混合物。混合物在25。C下搅拌20-30分钟，分离有机相并用水(3x300ml)洗涤。DNT的甲苯溶液可以用于制备盐酸度洛西汀步骤，无需蒸发。DNT草酸盐的制备实施例12:向溶于12ml乙酸乙酯的2.1g的DNT-碱(12。/o对映体R)的溶液中加入含0.6g草酸的12ml乙酸乙酯的溶液。所得混合物是在室温下搅拌l小时，过滤，并用乙酸乙酯洗涤。干燥之后，放置在真空烘箱中过夜，获得2g(77%收率)的DNT-草酸盐，含有12%的对映体R。实施例13装配机械搅拌器、温度计、迪安-斯达克装置和冷凝器的100ml三颈烧瓶中充入5g的DNT和25ml甲苯。加热澄清的溶液，进行共沸蒸镏约30-约60分钟。冷却至室温之后，在1-2小时期间内加入4.6ml的氯甲酸乙酯，在室温下搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中加入稀释的NH4OH,其搅拌另外的30分钟。在相分离之后，有机相用水(3x20ml)洗涤，通过Na2S04干燥，过滤并浓缩至干，得到5.2g的浅褐色的油状物(88%化学收率)。实施例14装配机械搅拌器、温度计和冷凝器的100ml三颈烧瓶中充入2.5g度洛西汀氨基曱酸乙酯和20ml曱苯。搅拌混合物，分批加入4.8g的KOH,接着回流约3小时。冷却之后，力口入30ml水，接着加入20ml曱苯，所得的有才几相用水(3x20ml)洗涤，通过Na2S04干燥，过滤并浓缩至干，以得到1.70g的油状产物。(85.31%收率)。实施例15向含lg度洛西汀的10mlMEK的溶液中緩慢加入0.32ml的37%盐酸溶液。搅拌混合物直至形成固体。过滤所得固体，在真空烘箱中干燥以得到0.50g的(S)-(+)-盐酸度洛西汀(94.64%收率)。尽管显而易见地是在此公开的本发明是良好预测以满足以上提出的目的，但是应理解多种修饰和实施方案可以由本领域技术人员修改。因此，预期的是所附的权利要求书涵盖落入本发明的精神和范围之内的所有这些修饰和实施方案。权利要求1.一种具有下式的化合物(DNT-延胡索酸盐)2.权利要求l的化合物，其中该化合物是分离的。3.权利要求2的化合物，其中该化合物是作为结晶分离的。4.一种含有权利要求l-3任一项的化合物的组合物，其中所述化合物存在于所述组合物中，其具有HPLC测量的至少约99.96%对映体纯度。5.—种含有权利要求l-3任一项的化合物的组合物，其中所述化合物存在于所述组合物中，其具有HPLC测量的至少约95%对映体纯度。6.—种含有权利要求l-3任一项的化合物的组合物，其中所述化合物存在于所述组合物中，其具有HPLC测量的至少约85%对映体纯度。7.—种含有权利要求l-3任一项的化合物的组合物，其中所述化合物存在于所述组合物中，其具有HPLC测量的至少约50%对映体纯度。8.—种含有权利要求1-3任一项的化合物的组合物，其中DNT-延胡索酸盐的R-对映体用HPLC不可才企测出。9.一种制备权利要求l-8任一项的DNT-延胡索酸盐的方法，该方法包含使DNT与延胡索酸化合以形成反应混合物，从反应混合物中沉淀DNT延胡索酸盐，并回收DNT延胡索酸盐。10.权利要求9的方法，其中反应混合物含有溶剂，其选自d—8醇、Cs-7酯、C3—8醚、Cg-7酮、。6—12芳香烃、乙腈、水，及其混合物。11.权利要求10的方法，其中溶剂是丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、MTBE、甲苯和水中至少之一。12.权利要求10的方法，其中溶剂是正丁醇、乙酸乙酯和丙酮中至少之一。13.权利要求10-13任一项的方法，其中在溶剂中的DNT和延胡索酸#:加热以获得混合物，接着沉淀延胡索酸盐。14.权利要求13的方法，其中加热是在约室温至约溶剂的回流温度下进行的。15.权利要求13-144壬一项的方法，其中冷却混合物以沉淀DNT-延胡索酸盐。16.权利要求9-15任一项的方法，其中沉淀物中DNT-延胡索酸盐R一对映体的水平相对于S-对映体计低于DNT起始原料中R-对映体含量的约70%。17.权利要求9-15<壬一项的方法，其中沉淀物中DNT-延胡索酸盐R-对映体的水平相对于S-对映体计低于DNT起始原料中R-对映体含量的约40%。18.权利要求9-15任一项的方法，其中沉淀物中DNT-延胡索酸盐R-对映体的水平相对于S-对映体计低于DNT起始原料中R-对映体含量的约17%。19.权利要求9-15任一项的方法，其中沉淀物中DNT-延胡索酸盐R-对映体的水平用HPLC不可4全测到。20.权利要求9-19任一项的方法，其进一步包含使DNT-延胡索酸盐与碱化合，使DNT-碱与延胡索酸化合以形成反应混合物，从反应混合物中沉淀DNT-延胡索酸盐，并回收DNT-延胡索酸盐。21.权利要求9-20任一项的方法，其中该方法得到一种晶形，其特征在于粉末XRD,在约9.7。，16.5。，17.4。,21.2。和24.1。20士0.2。20处具有峰。22.权利要求21的方法，其中在组合物中获得晶形，其具有至少50%多晶型纯度。23.—种制备盐酸度洛西汀的方法，该方法包含制备DNT在溶剂中的溶液，所述溶剂选自d-8醇、Cw酯、C3-8醚、Cw酮、Cw2芳香烃、乙腈、水及其混合物，-使所述溶液与延胡索酸结合以形成反应混合物，A人反应混合物中沉淀DNT-延胡索酸盐，并4吏晶状的DNT-延胡索酸盐转化成盐酸度洛西汀。24.DNT-延胡索酸盐的一种晶形<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>特征在于粉末XRD在约9.7。，16.5。，17.4。，21.2。和24.1。20±0.2。20处具有峰。25.权利要求24的晶形，进一步特征在于^分末XRD在约18.7°,19.3。，22.4。,23.10及26.4020±0.2。29处具有峰26.权利要求24的晶形，其呈晶形形式，其特征在于，粉末XRD花样基本上如图1所述。27.—种制备度洛西汀或其药学上可接受的盐的方法，该方法包含将权利要求24-26任一项的晶形转化成所述度洛西汀或所述其药学上可接受的盐。28.—种制备度洛西汀药学上可接受的盐的方法，该方法包含包括Y吏DNT、选自d—8醇、Cw酯、(:3-8醚、Cw酮、C^2芳香烃、乙腈、水及其混合物的溶剂与延胡索酸结合以形成反应混合物，从反应混合物中沉淀DNT-延胡索酸盐，将DNT-延胡索酸盐转化成DNT,将DNT转化成度洛西汀，并将度洛西汀转化成度洛西汀药学上可接受的盐。29.—种药用组合物，其包含由前述权利要求任一项方法制得的度洛西汀药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的赋形剂。30.权利要求29的药用组合物，其中通过HPLC，沉淀物的DNT-延胡索酸盐R-对映体含量的水平相对于相应的S-对映体低于约50%。31.^又利要求30的药用组合物，其中通过HPLC,沉淀物的DNT-延胡索酸盐R-对映体含量的水平相对于相应的S-对映体低于约15%。32.权利要求31的药用组合物，其中通过HPLC,沉淀物的DNT-延胡索酸盐R-对映体含量的水平相对于相应的S-对映体低于约5%。33.权利要求32的药用组合物，其中通过HPLC，沉淀物的DNT-延胡索酸盐R-对映体含量的水平相对于相应的S-对映体低于约0.04%。34.—又利要求33的药用组合物，其中沉淀物的DNT-马来酸盐R-对映体含量的水平用HPLC不可4企测到。35.—种制备权利要求29-34任一项的药用组合物的方法，该方法包含混合度洛西汀HC1与至少一种药学上可接受的赋形剂。36.权利要求29-34任一项的组合物在制备抑制哺乳动物中神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取的药物中的用途。全文摘要提供了(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺延胡索酸盐(DNT-延胡索酸盐)和DNT-延胡索酸盐的多晶形物，DNT-延胡索酸盐及其多晶形物的组合物，制备DNT-延胡索酸盐及其多晶形物的方法，从DNT-延胡索酸盐制备盐酸度洛西汀的方法。文档编号A61P25/00GK101360733SQ200680051541公开日2009年2月4日申请日期2006年9月21日优先权日2006年1月23日发明者M·阿布拉莫夫,S·伊尼,T·科尔泰申请人:特瓦制药工业有限公司