专利名称：N的制作方法
技术领域：
本发明涉及N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物、制备方法与作为HCMV非核苷类抑制剂的应用，属于抗HCMV药物技术领域。
背景技术：
人巨细胞病毒(Human cytomegalovirus，HCMV)属于疱疹病毒β亚科，在人群中感染极为普遍，可通过胎盘、产道、哺乳、输血、器官移植等多种方式传播。HCMV是宫内感染导致胎儿畸形、死胎的病原体，也是免疫缺陷患者感染致死及器官移植术失败的重要原因。目前常用的抗HCMV药物有更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦、福米韦生等，这些药物对HCMV感染引起的相关疾病有较好的疗效，但对需要长期维持治疗的病人常产生耐药现象，给临床治疗带来困难，参见侯舒，王亚亭，抗人巨细胞病毒药物及其治疗研究进展，国外医学儿科学分册，2004，31(5)234-237。
含N、S原子的杂环化合物具有广泛的生物活性，在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗精神病、抗组胺和心脑血管等治疗药物中占有重要位置。它们广泛应用于药物研究，一是作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求，二是作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性。药物之所以依赖于杂环是因为杂环较脂肪或芳香化合物在体内更不易代谢分解，且与其具有更好的生物相容性。
取代的苯并噻二嗪类化合物(BTD)是一类新近研究发现的对HCMV具有很高抑制活性的一类化合物，其分子中含有N原子和S原子，结构如下图所示。BTD中化合物1对HCMV具有较高抑制活性，其EC50＝3μM，CC50＞200μM。对BTD类化合物进行构效关系研究，发现该类化合物噻二嗪环上N1、N3位上疏水性的双取代是维持活性所必须的，N1位上的取代基是影响活性的主要因素，取代基的种类对活性也有很大的影响，参考马悌奈姿等，非核苷类人巨细胞病毒抑制剂苯并噻二嗪类衍生物的合成及抗病毒活性研究，药物化学杂志，2000，433267-3273.(Martinez A，Gil C，Perez C，et al.NonnucleosideHuman Cytomegalovirus InhibitorsSynthesis and Antiviral Evaluation of(Chlorophenylmethyl)benzothiadiazine Dioxide Derivatives[J].J Med Chem，2000，433267-3273)。
虽然BTD类先导化合物具有较高的抗HCMV活性，但是与临床使用的药物西多福韦、更昔洛韦相比，先导化合物的选择指数较低。因此以BTD类化合物结构为模板对其进行结构优化对抗HCMV药物的研发具有重大意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物及其制备方法，本发明还提供了N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下1.N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物本发明以BTD类化合物为先导化合物，根据生物电子等排体药物设计原理，用N-甲基吡唑环代替BTD分子中的噻吩环，同时在N3位取代基为苄基以及邻氯苄基的情况下，用不同的含π电子体系的取代基在N1上取代以考查N1位上不同取代基对HCMV的抑制活性，由此设计合成了一系列新型N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物，结构通式如下 其中CH2R1为苄基或邻氯苄基，CH2R2为苄基、邻溴苄基、对溴苄基、对硝基苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、邻氟苄基、对氟苄基、邻氰基苄基、间氰基苄基、对氰基苄基、邻甲基苄基、对甲基苄基或氰甲基。
2.N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物的合成路线如下 上述反应式中，CH2R2为苄基、邻溴苄基、对溴苄基、对硝基苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、邻氟苄基、对氟苄基、邻氰基苄基、间氰基苄基、对氰基苄基、邻甲基苄基、对甲基苄基或氰甲基。
试剂(i)ClSO3H/CH2Cl2；(ii)PCl5/甲苯；(iii)甲苯；(iv)aH2O/5％KOH，bH2O/2mol/L NaOH；(v)H2O/HCl；(vi)DMF/NaH/R2CH2X。
3.中间体N3-取代基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6)的制备方法以苄胺(1)为起始原料，二氯甲烷为溶剂，冰浴下逐滴加入氯磺酸，过滤得白色固体，为N-苄基胺磺酸(2)粗品。将N-苄基胺磺酸(2)溶于甲苯，加入五氯化磷，回流1小时，冷却过滤，滤液减压浓缩得黄色油状液体，为N-苄基胺磺酰氯(3)粗品，将N-苄基胺磺酰氯(3)立即加入到1-甲基-5-氨基-4-吡唑甲酸乙酯(4)的甲苯溶液中，60℃反应4小时，用KOH或NaOH水溶液环合，加入稀盐酸析出白色晶体，即为中间体N3-取代基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6)。
4.N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物(7)的制备方法利用上述中间体N3-取代基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6)，通过对噻二嗪环的去质子化、烃化反应，然后经分离、纯化得到N1，N3-二取代吡唑[4，5-e][2，1，3]-三酮衍生物。具体步骤如下将中间体N3-取代基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰浴下加入1.5个当量的氢化钠(含40％矿物油)，30分钟后加入卤烃，加热反应，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用蒸馏水洗，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂二氯甲烷，得油状物，无水乙醇重结晶或快速柱层析分离得产物(7)。
上述的卤烃是溴苄、邻溴溴苄、对溴溴苄、对硝基溴苄、邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、2，4-二氯氯苄、邻氟氯苄、对氟氯苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、对甲氧基氯苄、邻甲基氯苄、对甲基氯苄或氯乙腈。
表1 化合物6a，6b，7a1-15，7b1-15的结构及抗HCMV的活性和毒性
aEC50保护50％感染HCMV的细胞免于细胞病变的化合物浓度；bCC50使50％未感染HCMV的细胞发生病变的浓度.
5.目标化合物的抗HIV-1活性和毒性实验对上述合成的30个化合物以及中间体6a和6b进行了抗HCMV(Davis)活性筛选，它们的抗HCMV活性和毒性数据列于表1中，并以更昔洛韦和西多福韦为对照。由表1可以看出，部分目标化合物如7a1、7a3、7a8、7b1、7b4、7b7、7b12对HCMV表现出一定的抑制活性，其中化合物7a8对HCMV的抑制活性最高，其EC50和CC50分别为4μM和41.7μM，SI＝10，与BTDs的活性相近。
N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物是一系列结构新颖的HCMV抑制剂，该类化合物中7a8活性最高，具有与先导化合物类似的活性，说明该类化合物具有进一步的研发价值，可作为抗HCMV的先导化合物加以利用。
本发明的N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物可作为HCMV非核苷类抑制剂应用。具体地说，作为HCMV抑制剂用于制备抗HCMV的药物。
一种抗HCMV药物组合物，包括本发明的N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与表1相同。实施例1.中间体N3-苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6a)的制备向250ml烧瓶中加入苄胺(1a)10.7g(0.1mol)，二氯甲烷100ml，0℃下逐滴加入氯磺酸3.49g(0.03mol)，室温搅拌30分钟后过滤得白色固体，为N-苄基胺磺酸(2a)粗品。将反应得到的白色固体(2a)溶于50ml甲苯，加入五氯化磷6.24g(0.03mol)，室温搅拌30分钟待放热反应减慢后，加热溶剂回流1小时，停止反应，冷却，滤去固体，减压蒸除溶剂得黄色油状残留物，即为N-苄基胺磺酰氯(3a)粗品。(3a)勿须分离，立即加入到1-甲基-5-氨基-4-吡唑甲酸乙酯(4)2.5g(0.015mol)的50ml甲苯溶液中，氮气保护下60℃反应4小时，冷却后加入5％的氢氧化钾水溶液至溶液pH值为11，室温搅拌16-20小时后，分出水层加入稀盐酸至溶液pH值为1，过滤析出的白色固体，得中间体(6a)1.2g，产率27.3％，mp186-188℃。
产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.76(s，1H，pyrazole)，7.32-7.17(m，5H，benzene)，6.04(m，1H，NH)，4.80(s，2H，CH2)，3.51(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm159.42(C＝O)，151.14，138.95，135.28，128.39，128.18，127.99(2C)，127.10，98.41，43.45(CH2-N3)，33.03(CH2-N7)；IR(KBr，cm-1)3450(N1-H)，3030(Ar-H)，1658(C＝O)，1536(Ar，C＝C)，1385，1148(SO2).EI-MSm/z 293.3(M+).
实施例2.中间体N3-邻氯苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(6b)的制备如实施例1所述的方法，所不同的是原料为邻氯苄胺(1b)，环合试剂为2mol/L的氢氧化钠水溶液，得中间体(6b)1.5g，白色固体，产率30.6％，mp144-146℃。
产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.64(s，1H，pyrazole)，7.42-7.09(m，4H，benzene)，4.85(s，2H，CH2)，4.08(m，1H，NH)，3.51(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm159.29(C＝O)，151.26，135.59，135.33，130.94，128.59，127.94，127.62，126.82，96.89，40.54(CH2-N3)，32.62(CH2-N7)；IR(KBr，cm-1)3451(N1-H)，3042(Ar-H)，1659(C＝O)，1528(Ar，C＝C)，1373，1149(SO2).EI-MSm/z 327.6(M+).
实施例3.N1-苄基-N3-苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a1)将实施例1制备的中间体6a 1.17g(4mmol)溶于15ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护下，0℃加入0.24g(6mmol)的氢化钠(含40％矿物油)，搅拌30分钟后撤去冰浴，室温下加入溴苄1.0g(6mmol)，80℃反应24h，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用蒸馏水洗，10ml二氯甲烷萃取两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得油状物，无水乙醇重结晶，得黄色固体0.3g，产率19.6％，mp120-122℃。
产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.04(s，1H，pyrazole)，7.37-7.09(m，10H，benzene)，4.90(s，2H，CH2)，4.75(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm157.43(C＝O)，141.14(C-5’)，137.86(C-5)，136.27，132.30(C-4’)，129.31(2C)，129.06，128.69(2C)，128.66(2C)，128.23(2C)，127.95，107.78，56.79(CH2-N1)，45.88(CH2-N3)，36.37(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3054(Ar-H)，1703(C＝O)，1497(Ar，C＝C)，1382，1158(SO2).EI-MSm/z 383.5(M+).
实施例4.N1-邻氯苄基-N3-苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a5)如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体试剂6a与0.97g邻氯氯苄84℃反应24h。快速柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1∶4)，得白色固体0.2g，产率12.0％，mp98-100℃。
如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体试剂6a与1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.10(s，1H，pyrazole)，7.54(d，1H，J＝7.8Hz，benzene)，7.47(d，1H，J＝7.8Hz，benzene)，7.43-7.30(m，7H，benzene)，4.93(s，2H，CH2)，4.85(s，2H，CH2)，3.57(s，3H，CH3)；
产物光谱分析数据13C-NMR(DMSO-d6)δppm157.57(C＝O)，141.45(C-5’)，138.10(C-5)，136.30，133.45，131.90，131.06，130.63，129.85，128.73(2C)，128.12(2C)，127.97，127.81，107.67，54.48(CH2-N1)，45.91(CH2-N3)，35.83(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3066(Ar-H)，1694(C＝O)，1523(Ar，C＝C)，1388，1169(SO2).EI-MSm/z 417.4(M+).
实施例5.N1-(2，4-二氯苄基)-N3-苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a8)如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体试剂6a与1.17g 2，4-二氯氯苄80℃反应24h。快速柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1∶3)，得白色固体0.2g，产率11.1％，mp126-128℃。产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.12(s，1H，pyrazole)，7.65(d，1H，benzene)，7.57(d，1H，benzene)，7.47-7.31(m，7H，benzene)，4.93(s，2H，CH2)，4.86(s，2H，CH2)，3.67(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm157.53(C＝O)，141.33(C-5’)，138.11(C-5)，136.23，134.61，134.26，132.96，130.05(C-4’)，129.33，128.72(2C)，128.15(2C)，127.98，127.94，107.62，53.71(CH2-N1)，45.85(CH2-N3)，36.02(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3032(Ar-H)，1689(C＝O)，1538(Ar，C＝C)，1389，1164(SO2).EI-MSm/z 451.3(M).
实施例6.N1-对氟苄基-N3-苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a10)如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体试剂6a与0.87g对氟氯苄80℃反应24h。快速柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1∶3)，得白色固体0.31g，产率19.4％，mp150-152℃。产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.04(s，1H，pyrazole)，7.43-7.16(m，9H，benzene)，4.99(s，2H，CH2)，4.74(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm163.16，161.53，157.37(C＝O)，140.89(C-5’)，137.88(C-5)，136.20，131.68(C-4’)，128.69(2C)，128.54，128.24(2C)，127.97，115.59，115.45，107.79，55.92(CH2-N1)， 45.82(CH2-N3)，36.40(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3066(Ar-H)，1702(C＝O)，1511(Ar，C＝C)，1381，1159(SO2).EI-MSm/z401.4(M+).
实施例7.N1-间氰基苄基-N3-苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a12)如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体试剂6a与0.91g间氰基氯苄80℃反应24h。快速柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1∶2)，得白色固体0.51g，产率31.3％，mp152-154℃。产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.11(s，1H，pyrazole)，7.84(dt，1H，benzene)，7.60-7.29(m，8H，benzene)，4.95(s，2H，CH2)，4.75(s，2H，CH2)，3.88(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm157.34(C＝O)，141.05(C-5’)，137.90(C-5)，136.12，134.54，133.94，132.74，132.49，129.98，128.73(2C)，128.18(2C)，128.02，118.45，111.58(CN)，107.59，55.66(CH2-N1)，45.81(CH2-N3)，36.45(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3034(Ar-H)，2230(CN)，1686(C＝O)，1534(Ar，C＝C)，1389，1180(SO2).EI-MSm/z 408.6(M+).
实施例8.N1-氰甲基-N3-苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7a15)如实施例3所述的方法，所不同的是将实施例1制备的中间体试剂6a与0.45g氯乙腈80℃反应28h。无水乙醇重结晶，得黄色固体0.19g，产率14.3％，mp176-180℃。
产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.24(s，1H，pyrazole)，7.41-7.32(m，5H，benzene)，5.07(s，2H，CH2)，5.01(s，2H，CH2)，3.92(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm157.36(C＝O)，139.84，138.21，136.01，128.74(2C)，128.17(2C)，128.09，114.01(CN)，107.47，46.86(CH2-N3)，40.73(CH2-N1)，30.88(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3035(Ar-H)，1689(C＝O)，1536(Ar，C-C)，1385，1168(SO2).EI-MSm/z 332.3(M+).
实施例9.N1-对硝基苄基-N3-邻氯苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7b2)将实施例2制备的中间体6b 1.31g(4mmol)溶于15ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护下，0℃加入0.24g(6mmol)的氢化钠(含40％矿物油)，搅拌30分钟后撤去冰浴，室温下加入对硝基溴苄1.3g(6mmol)，80℃反应24h，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用蒸馏水洗，10ml二氯甲烷萃取两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得油状物，无水乙醇重结晶，得白色固体0.2g，产率13.5％，mp186-188℃。
产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.24(m，2H，benzene)，8.16(s，1H，pyrazole)，7.54-7.21(m，6H，benzene)，5.60(s，2H，CH2)，4.86(s，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm157.20(C＝O)，147.35，141.29，140.91(C-5’)，137.81(C-5)，132.95，131.40(C-4’)，129.71(2C)，129.37，129.26，128.26，128.29，123.58(2C)，107.03，55.41(CH2-N1)，43.73(CH2-N3)，36.25(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3076(Ar-H)，1693(C＝O)，1528(Ar，C-C)，1348，1183(SO2).EI-MSm/z 462.7(M+).
实施例10.N1-对氯苄基-N3-邻氯苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7b7)如实施例9所述的方法，所不同的是将实施例2制备的中间体试剂6b与1.0g对氯氯苄80℃反应24h。快速柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1∶3)，得白色固体0.2g，产率11.1％，mp148-151℃。产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.13(s，1H，pyrazole)，7.49(dd，1H，benzene)，7.44-7.14(m，7H，benzene)，4.95(s，2H，CH2)，4.75(s，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm157.46(C＝O)，141.25(C-5’)，138.05(C-5)，133.81，133.19，131.72，131.60(C-4’)，131.16(2C)，129.62，129.49，128.74(2C)，128.32，127.56，107.62，55.99(CH2-N1)，43.95(CH2-N3)，36.47(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3072(Ar-H)，1698(C＝O)，1534(Ar，C-C)，1357，1179(SO2).EI-MSm/z 451.4(M).
实施例11.N1-对氟苄基-N3-邻氯苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7b10)如实施例9所述的方法，所不同的是将实施例2制备的中间体试剂6b与0.87g对氟氯苄80℃反应24h。快速柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1∶3)，得白色固体0.45g，产率25.9％，mp144-146℃。产物光谱分析数据
1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.12(s，1H，pyrazole)，7.49(dd，1H，benzene)，7.34-7.15(m，7H，benzene)，4.93(s，2H，CH2)，4.74(s，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm163.38，161.75，157.56(C＝O)，141.26(C-5’)，138.14(C-5)，133.30，131.87，131.72(C-4’)，129.74，129.61，128.85，128.46，127.68，115.80，115.65，107.86，56.20(CH2-N1)，44.05(CH2-N3)，36.53(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3067(Ar-H)，1692(C＝O)，1512(Ar，C-C)，1356，1159(SO2).EI-MSm/z435.6(M+).
实施例12.N1-间氰基苄基-N3-邻氯苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7b12)如实施例9所述的方法，所不同的是将实施例2制备的中间体试剂6b与0.91g间氰基氯苄80℃反应24h。快速柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1∶1)，得白色固体0.40g，产率22.6％，mp165-167℃。产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.16(s，1H，pyrazole)，7.88-7.16(m，8H，benzene)，4.99(s，2H，CH2)，4.73(s，2H，CH2)，3.90(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm157.47(C＝O)，141.28(C-5’)，138.12(C-5)，134.64，134.02，133.20，132.87，132.78，131.63(C-4’)，130.09，129.72，129.61，128.28，127.72，118.49，111.74(CN)，107.68，55.84(CH2-N1)，44.07(CH2-N3)，36.56(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3061(Ar-H)，2230(CN)，1710(C＝O)，1530(Ar，C-C)，1364，1181(SO2).EI-MSm/z442.5(M+).
实施例13.N1-对甲基苄基-N3-邻氯苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7b14)如实施例9所述的方法，所不同的是将实施例2制备的中间体试剂6b与0.84g对甲基氯苄80℃反应24h。快速柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1∶3)，得白色固体0.45g，产率26.1％，mp146-148℃。产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.10(s，1H，pyrazole)，7.49(dd，1H，benzene，J＝7.6Hz)，7.35-7.14(m，5H，benzene)，7.08(d，1H，J＝7.7Hz，benzene)，6.98(s，1H，benzene)，4.89(s，2H，CH2)，4.71(s，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm157.28(C＝O)，141.07(C-5’)，138.37(C-5)，137.75，133.04，131.28(C-4’)，129.33，129.18，129.14(2C)，129.04，128.96(2C)，128.00，127.31，107.48，56.50(CH2-N1)，44.75(CH2-N3)，36.14(CH3-N7)，20.67(CH3)；IR(KBr，cm-1)2998(Ar-H)，1690(C＝O)，1514(Ar，C-C)，1354，1158(SO2).EI-MSm/z431.4(M+).
实施例14.N1-氰甲基-N3-邻氯苄基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮(7b15)如实施例9所述的方法，所不同的是将实施例2制备的中间体试剂6b与0.45g氯乙腈80℃反应28h。快速柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1∶1)，得黄色固体0.23g，产率15.8％，mp158-160℃。产物光谱分析数据1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.27(s，1H，pyrazole)，7.52-7.36(m，4H，benzene)，5.10(s，4H，2CH2)，3.94(s，3H，CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm157.11(C＝O)，139.65，138.06，132.77，131.42，128.74，129.45，128.23，127.44，113.97(CN)，107.10，44.67(CH2-N3)，40.61(CH2-N1)，36.12(CH3-N7)；IR(KBr，cm-1)3010(Ar-H)，1705(C＝O)，1528(Ar，C-C)，1363，1134(SO2).EI-MSm/z366.2(M+).
权利要求
1.N1，N3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物，其结构通式如下 其中CH2R1为苄基或邻氯苄基，CH2R2为苄基、邻溴苄基、对溴苄基、对硝基苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、邻氟苄基、对氟苄基、邻氰基苄基、间氰基苄基、对氰基苄基、邻甲基苄基、对甲基苄基或氰甲基。
2.权利要求1所述的N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物的制备方法，步骤如下将中间体N3-取代基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰浴下加入1.5个当量的氢化钠，氢化钠中含40％wt矿物油，30分钟后加入卤烃，加热反应，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用蒸馏水洗，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂二氯甲烷，得油状物，无水乙醇重结晶或快速柱层析分离得产物；上述的卤烃是溴苄、邻溴溴苄、对溴溴苄、对硝基溴苄、邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、2，4-二氯氯苄、邻氟氯苄、对氟氯苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、对甲氧基氯苄、邻甲基氯苄、对甲基氯苄或氯乙腈。
3.权利要求2所述的N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物的制备方法，其中，中间体N3-取代基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮的制备步骤如下以苄胺为起始原料，二氯甲烷为溶剂，冰浴下逐滴加入氯磺酸，过滤得白色固体，为N-苄基胺磺酸粗品，将N-苄基胺磺酸溶于甲苯，加入五氯化磷，回流1小时，冷却过滤，滤液减压浓缩得黄色油状液体，为N-苄基胺磺酰氯粗品，将N-苄基胺磺酰氯立即加入到1-甲基-5-氨基-4-吡唑甲酸乙酯的甲苯溶液中，60℃反应4小时，用KOH或NaOH水溶液环合，加入稀盐酸析出白色晶体，即为中间体N3-取代基-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮。
4.权利要求1所述的N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物作为HCMV抑制剂的应用。
5.权利要求1所述的N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物用于制备抗HCMV的药物。
6.一种抗HCMV药物组合物，包括权利要求1的N1，N3-二取代-7-甲基吡唑[4，5-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮类衍生物。
全文摘要
N
文档编号A61K31/542GK101074236SQ20071001505
公开日2007年11月21日 申请日期2007年6月22日 优先权日2007年6月22日
发明者刘新泳, 李锦 , 林永强, 闫任章 申请人:山东大学