专利名称：：长春氟宁药物组合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种长春氟宁药物组合物，尤其涉及一种非经肠胃给药的长春氟宁冻干粉针药物组合物及其制备方法和其用于治疗癌症的药物用途，属于医药
技术领域：
。技术背景长春氟宁最早是由法国皮尔法伯公司筛选的最新的长春碱类药物，由长春瑞滨衍生而来，通过抑制微管蛋白聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，为周期特异性抗癌药物。可用于非小细胞肺癌、膀胱癌，乳腺癌、间皮瘤、黑素瘤、肾癌等肿瘤的治疗。文献报道长春氟宁药物上可接受的盐有重酒石酸盐、硫酸盐等形式。重酒石酸长春氟宁原料很不稳定，必须在惰性气体保护下，零度以下(-15'C)储存。但是重酒石酸长春氟宁的水溶液却能在2-8'C条件保存。因此，法国的皮尔法伯公司在2004年12月17日申请了重酒石酸长春氟宁用于抗肿瘤治疗的稳定的水溶液制剂的专利，公开号为W02005070425。专利公开了用拧檬酸/柠檬酸钠或者醋酸/醋酸钠缓冲液或直接用注射用水将溶液的pH稳定在3-4之间，除菌过滤制得无菌注射液，5'C土3'C的条件下放置，至少36个月稳定。重酒石酸长春氟宁注射液的规格受包装容器及药物在水溶液中的稳定浓度的限制，W02005070425中公开的最佳药物浓度为25mg/ml(含长春氟宁)，但是长春氟宁的临床用量较大(320mg/m2)，这样，单剂量加大，势必会造成包装加大；给药物制备、运输及应用带来不便。由于重酒石酸长春氟宁极易溶于水，故重酒石酸长春氟宁粉针剂可以避免这个缺陷，根据临床需要进行规格设计，为医患用药提供更佳便利。但是，研究表明，常用冻干辅料如甘露醇在常规用量下制备的重酒石酸长春氟宁粉针剂样品，其澄清度大于2号,稳定性较重酒石酸长春氟宁冻干前药液差，不能获得理想的、高稳定性的长春氟宁盐冻干制剂。研究结果见表l。实验中重酒石酸长春氟宁与甘露醇重量比h1，溶于水，药物浓度以长春氟宁计为25mg/ml，冷冻干燥。表1不同长春氟宁制剂澄清度比较<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>鉴于此，研究和开发以长春氟宁及其药物上可接受的盐为主药的稳定的冻干制剂的处方组成及制备方法十分必要。
发明内容针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种以长春氟宁及其药物上可接受的盐为主药制成的非经肠胃给药的长春氟宁冻干粉针药物组合物及其制备方法和其用于治疗癌症的药物用途。本发明所述长春氟宁粉针药物组合物，其特征是含有活性成分长春氟宁及其药物上可接受的盐，且在1份长春氟宁及其药物上可接受的盐中至多混合有0.5-100份重量比例的环糊精并制成粉状制剂，其中含水量可控制在12%以内。'其中所述长春氟宁药物上可接受的盐优选长春氟宁重酒石酸盐；所述环糊精优选羟丙基-e-环糊精或乙酰-y-环糊精。本发明所述长春氟宁粉针药物组合物，其特征是含有PH缓冲系统，所述pH缓冲系统由醋酸/醋酸钠缓冲剂或柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂组成，其PH值维持在3.0-4.5。其中所述pH缓冲系统中的pH缓冲剂的摩尔浓度为0.002M-0.2M。本发明所述长春氟宁粉针药物组合物的制备方法，包括以下连续的步骤(a)将环糊精溶于水或视需要添加pH缓冲剂的水溶液中溶解；(b)将长春氟宁及其药物上可接受的盐按重量比例加入上述溶液中溶解至溶液澄清；(c)用常规方法将上述澄清溶液除去热源并过滤除菌；(d)冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物。上述长春氟宁粉针药物组合物的制备方法中步骤(d)中所述的冷冻干燥方法，可以分装于医用单剂量包装直接装于冻干柜，进行冷冻干燥；步骤(d)中所述的冷冻干燥方法，也可以直接装盘冷冻干燥，然后无菌分装于医用单剂量包装容器中；步骤(d)所述冷冻干燥过程，可以用惰性气体保护。步骤(d)所述冷冻干燥后所得的无菌粉状固体药物组合物，经压盖封口、包装制得非经肠胃给药的长春氟宁冻干粉针剂。利用本发明所述方法制备的非经肠胃给药的长春氟宁冻干粉针药物组合物作为制备用于治疗癌症的医药产品的应用。利用本发明所述方法制备的非经肠胃给药的长春氟宁冻干粉针药物组合物可用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等癌症的治疗，所述制剂的溶剂用量以足够主药和辅料溶解即可，根据冻干固体物的体积可适当增加溶剂量，常用的制剂每瓶的溶剂量可以在l-20ml。主药的含量通常以长春氟宁计，可制备lmg-800mg/瓶。本发明的长春氟宁粉针剂在临床使用范围与注射液相同。在临床上使用时，粉针剂先用少量生理盐水溶解后，然后稀释于生理盐水中，于短时间内静脉输入，然后滴注大量的生理盐水冲洗静脉，减少本品对静脉的刺激性。临床给药剂量为320mg/m2每周一次，连续4-6次为一疗程。本发明制得的长春氟宁粉针剂产品稳定性较好，产品澄清度好，有效活性成分不易分解，特别减少药品储存期降解产物，提高产品的疗效、减少毒副作用。本发明所述粉针剂可以在5'C土3'C的条件下长久放置。本发明所述粉针剂运输方便，产品外观美观，有利于临床上大规模的推广应用。为进一步体现本发明所述制剂的稳定性，强调本发明所选冻干辅料环糊精特别是羟丙基-e-环糊精的效果，下面以实验列表方式对本发明的有益效果作进一步详细介绍用含有不同配比羟丙基-e-环糊精与长春氟宁重酒石酸盐的粉针剂与重酒石酸长春氟宁水溶液对比的稳定性情况(药液分装于西林瓶中，用高效液相色谱法进行考察指标检测)进行考察，结果见表2:表2:长春氟宁重酒石酸盐(25mg/ml)与环糊精组合物的稳定性考察情况表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注固体制剂样品用注射用水稀释到主药为25mg/ml的浓度，进行药液浊度比较。由以上结果可以看出，随着羟丙基-e-环糊精用量的加大，长春氟宁制成粉针剂以后，稳定性显著增加，尤其是热稳定性显著增加，其稳定性与WO2005070425专利处方水溶液相比，更稳定。鉴于重酒石酸长春氟宁原料必须在惰性气体保护下，零度以下(-15°C)储存，因此还可以证实，本发明得到了比重酒石酸长春氟宁更稳定的固体药物组合物。长春氟宁对光不稳定，最好避光储存。以重酒石酸长春氟宁羟丙基-e-环糊精重量比分别为l:6和1:4用水溶解，长春氟宁浓度为25mg/ml，柠檬酸及柠檬酸钠缓冲盐的浓度为4mM，pH控制在3.0-5.5，冻干制备产品，棕色瓶包装，2-8'C避光放置6个月杂质数据与根据W02005070425专利处方制备重酒石酸长春氟宁的水溶液，分装于棕色安瓿熔封，2-8'C避光放置6个月杂质数据进行比较。结果见表3:表3长春氟宁粉针剂与水溶液的杂质考察情况表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>以重酒石酸长春氟宁羟丙基-e-环糊精重量比分别为1:4用水溶解，长春氟宁浓度为25mg/ml，柠檬酸及柠檬酸钠缓冲盐的浓度为4mM，pH控制在3.0-5.5，冻干制备产品，棕色瓶包装。以长春氟宁12.8mg/ml和1.5mg/ml的浓度与0.9%氯化钠及5%葡萄糖注射液的配伍稳定性试验，结果见表4和表5:表4长春氟宁浓度为12.8mg/ml的稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表5长春氟宁浓度为1.5mg/ml的稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>毒理试验还证明，；^发明重酒石酸长春氟宁粉针药物组合物与WO2005070425专利中重酒石酸长春氟宁水溶液比较，毒性未见增加。具体实施例方式以下实施例将进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例l称取羟丙基-0-环糊精205.05g，灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入重酒石酸长春氟宁34.175g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22Mm微孔滤膜过滤，罐装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45'C左右保持2-3小时，-10'C0'C9小时升华干燥，38'C再干燥5-10小时后，充氮气出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。实施例2称取羟丙基-P-环糊精136.7g和柠檬酸0.6g、柠檬酸钠0.6g，加灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入重酒石酸长春氟宁34.175g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤,滤液再用装有0.22Mm微孔滤膜过滤，罐装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45'C左右保持2-3小时，-100'C9小时升华干燥，38'C再干燥8-IO小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。实施例3称取乙酰基-Y-环糊精160.Og和柠檬酸0.6g、柠檬酸钠0.8g，加灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入重酒石酸长春氟宁34.175g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22微孔虑膜过滤，罐装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45'C左右保持2-3小时，-100'C9小时升华干燥，38'C再干燥5-10小时后，充氮气出箱，加塞、压盖封口，包装即得。实施例4称取羟丙基-P-环糊精136.7g和醋酸0,3g、醋酸钠2.5g，加灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入重酒石酸长春氟宁34.175g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22Mm微孔滤膜过滤，罐装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45'C左右保持2-3小时，-100'C9小时升华干燥，38'C再干燥5-10小时后，充氮气出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。实施例5称取羟丙基-e-环糊精136.7g和柠檬酸0.6g、柠檬酸钠0.6g，加灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入重酒石酸长春氟宁34.175g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22m微孔滤膜过滤，将无菌溶液放置于大盘内无菌冻干，粉碎。测定冻干粉的长春氟宁含量，按照长春氟宁折算重量分装西林瓶中，充氮气后，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。实施例6称取羟丙基-e-环糊精34.175g和柠檬酸0.3g、柠檬酸钠0.4g，加灭菌注射用水500ml搅拌溶解，加入重酒石酸长春氟宁34.175g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22Mm微孔滤膜过滤，罐装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45'C左右保持2-3小时，-100'C9小时升华干燥，38'C再干燥5-10小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。实施例7称取乙酰基-Y-环糊精320.Og和柠檬酸l.Og、柠檬酸钠1.2g,加灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入重酒石酸长春氟宁34.175g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22微孔虑膜过滤，罐装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45'C左右保持2-3小时，-100'C9小时升华干燥，38'C再干燥5-10小时后，充氮气出箱，加塞、压盖封口，包装即得。实施例8称取羟丙基-P-环糊精1708.75g和柠檬酸1.6g、柠檬酸钠1.6g，加灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入重酒石酸长春氟宁34.175g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5,定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22陶微孔滤膜过滤，将无菌溶液放置于大盘内无菌冻干，粉碎。测定冻干粉的长春氟宁含量，按照长春氟宁折算重量分装西林瓶中，充氮气后，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。实施例9称取羟丙基-e-环糊精2734.Og和醋酸0.9g、醋酸钠5.5g，加灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入重酒石酸长春氟宁34.175g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22Mm微孔滤膜过滤，罐装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45'C左右保持2-3小时，-100'C9小时升华干燥，38'C再干燥5-IO小时后，充氮气出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。实施例10称取羟丙基-e-环糊精683.5g和柠檬酸0.9g、柠檬酸钠0.9g，加灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入重酒石酸长春氟宁34.175g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22陶微孔滤膜过滤，罐装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45'C左右保持2-3小时，-10(TC9小时升华干燥，38'C再干燥5-10小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。实施例ll称取羟丙基-e-环糊精2500.Og，加灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入长春氟宁25g搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22Mm微孔滤膜过滤，罐装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45'C左右保持2-3小时，-100'C9小时升华干燥，38'C再干燥5-IO小时后，充氮气出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。实施例12称取乙酰基-Y-环糊精240.46g和柠檬酸0.8g、柠檬酸钠1.0g，加灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入硫酸长春氟宁25.868g(相当于长春氟宁25g)搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0-4.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22微孔虑膜过滤，罐装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45'C左右保持2-3小时，_100'C9小时升华干燥，38'C再干燥5-10小时后，充氮气出箱，加塞、压盖封口，包装即得。权利要求1、一种长春氟宁药物组合物，其特征是含有活性成分长春氟宁及其药物上可接受的盐，环糊精。2、根据权利要求1所述长春氟宁药物组合物，其特征是含有活性成分长春氟宁及其药物上可接受的盐，且在1份长春氟宁及其药物上可接受的盐中至多混合有0.5-100份重量比例的环糊精并制成粉状制剂。3、根据权利要求1或2所述长春氟宁药物组合物，其特征是所述长春氟宁药物上可接受的盐为长春氟宁重酒石酸盐。4、根据权利要求i或2所述长春氟宁药物组合物，其特征是:所述环糊精为羟丙基-e-环糊精或乙酰-Y-环糊精。5、根据权利要求1或2所述长春氟宁药物组合物，其特征是含有pH缓冲系统。6、根据权利要求5所述长春氟宁药物组合物，其特征是所述pH缓冲系统由醋酸/醋酸钠缓冲剂或柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂组成，其pH值维持在3.0-4.5。7、根据权利要求5所述长春氟宁药物组合物，其特征是所述pH缓冲系统中的pH缓冲剂的摩尔浓度为0.002M-0.2M。8、一种制备如权利要求1或2所述长春氟宁药物组合物的方法，包括以下连续的步骤(a)将环糊精溶于水或视需要添加pH缓冲剂的水溶液中溶解；(b)将长春氟宁及其药物上可接受的盐按重量比例加入上述溶液中溶解至溶液澄清；(c)用常规方法将上述澄清溶液除去热源并过滤除菌；(d)冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物。9、如权利要求8所述长春氟宁药物组合物的制备方法，其特征是所述冷冻干燥制得的无菌粉状固体药物组合物的过程用惰性气体保护。10、权利要求1或2所述长春氟宁药物组合物作为制备用于治疗癌症的非经肠胃给药的医药产品的应用。全文摘要本发明涉及一种长春氟宁药物组合物，其中含有活性成分长春氟宁及其药物上可接受的盐、环糊精，且在1份长春氟宁及其药物上可接受的盐中至多混合有0.5-100份重量比例的环糊精，并制成冻干粉针剂。本发明还涉及制备所述组合物的方法及其用于制备治疗癌症的非经肠胃给药的医药产品的应用。文档编号A61P35/00GK101129374SQ20071001660公开日2008年2月27日申请日期2007年6月26日优先权日2007年6月26日发明者刘宝明,张明会,徐先艳,杨清敏,王晶翼申请人:齐鲁制药有限公司