专利名称：基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂，用于结肠局部疾病、生理节律性疾病及多肽蛋白类药物的口服给药，属于药物制剂的技术领域。
背景技术：
现代药剂学已经进入药物递送系统(Drug Delivery System，DDS)，即给药系统时代，药物制剂在经历了常规制剂、长效和缓释制剂、控释制剂和靶向制剂阶段后，各种给药系统的研究和应用已使其进入了智能给药阶段。给药系统使药物制剂的概念有了质的飞跃，药物制剂不再仅仅是一个具有一定剂型的药物“配方”，而是一个输送和传递药物的“装置”。
电纺丝是20世纪30年代发明的纺丝技术，是获得纳米至微米直径超细纤维的有效方法。近年来，基于电纺纤维的给药系统日益受到研究者的重视，人们开始进行相关的研究工作，但目前在此方面的研究尚有限，还有很大的研究开发空间。随着药物制剂技术向高效、低毒方向发展，靶向或定位释放技术是主要手段之一，而目前的超细电纺纤维，无论是溶液纺丝还是乳液纺丝，所制备的纤维一般没有明显的药物定位释放效果。
给药途径与方法对用药的安全性和有效性至关重要。口服给药是临床给药尤其是长期用药的首选给药途径，通过设计合适的剂型，可以达到与血管内给药(如静脉注射)相同的疗效，可避免血管内给药引起的感染、血栓形成、药物外渗造成的组织坏死，特别是长期给药时，可避免血管内给药的不便，病人依从性好，可提高病人的生活质量，降低治疗费用。
口服结肠定位给药系统(Oral colon-specific drug delivery system，OCDDS)是经口服途径将药物传递到结肠定位释放的一类药物制剂，是指通过适当的方法，避免药物口服后在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放，要求直至运送到回盲部再释药，发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药制剂。
药物的疗效，即生物利用度的高低，是药剂设计的关键问题。口服给药中影响生物利用度的主要因素，如药物的吸收差、肝脏和消化道的首过效应使某些药物在到达病灶前大部分代谢失效、消化道酶降解破坏蛋白多肽类药物等，使药物的口服生物利用度低，从而不仅导致个体间和个体内差异，血药浓度波动大，疗效差，同时增加生产成本，增大机体毒性的可能性。而OCDDS，药物在胃及小肠内不释放，被转运至结肠时才释放，可用于治疗结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等局部性肠道疾病，药物直接作用于病灶部位而不引起全身性的毒副作用，同时避免了消化道的首过效应；上消化道的各种蛋白酶会分解、消化降解破坏蛋白多肽类药物，而在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物，特别是多肽蛋白类药物的吸收提供一条有效途径，可提高其口服生物利用度。
结肠内有大量的微生物，其浓度相当于胃肠道微生物浓度的5个数量级，生存着超过400种有益菌群，菌群浓度为1011/mL肠液，某些细菌可产生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱氢酶、胆固醇脱氢酶等特异性的细菌酶，这是结肠区别于消化道其他部分的一个显著特征，可利用结肠独特的酶系设计菌群触发型(酶解型)自调式OCDDS；结肠液pH值较高，约为6.5～7.5(胃的pH为0.9～1.5，小肠为6.0～6.8)，也可利用胃肠道pH差异设计OCDDS。此外，结肠处物质转运速度缓慢，药物能在此滞留20～30h，因此有人提出“结肠闭合室”理论，即药物可在此处浓集，构成“储库”，并由此吸收入血，从而可保证药物以一种恒定的速度被吸收(零级吸收曲线)，发挥“长效药物制剂”作用；口服药物经消化道到达结肠的时间较长且相对稳定，一般为3～6h，故OCDDS还可通过延迟释药方法，利用时滞效应设计OCDDS用于治疗生理节律性疾病。
综上所述，OCDDS在治疗结肠局部疾病、生理节律性疾病及多肽蛋白类药物的口服给药均具有诱人的市场前景和临床意义。
作为制剂的研究热点之一，pH依赖型、时滞型、菌群触发型和综合型的OCDDS国内外均有研究，但综合各类OCDDS的定位性能、工艺的难易程度、生物相容性及生物利用度来看，结合胃肠道pH差异和结肠独特的酶系自调综合设计的OCDDS必将成为其发展的主流。其中纳微米尺度的OCDDS以其特有的优势，成为OCDDS的发展热点之一，这是由于其粒径非常小，易于粘附，口服后既有利于局部用药时滞留性的增加，也有利于增加药物与肠壁的接触面积和接触时间，促进药物吸收，提高生物利用度。目前这方面的研究集中于纳米粒(nanoparticle)和纳米球(microspheres)、微胶囊(microcapsule)等，而基于电纺超细纤维的口服结肠定位给药制剂研究国内外尚属空白。
电纺超细纤维应用于OCDDS，不仅具有上述微粒给药系统的优点，更有其独特的优越之处(1)可供电纺的载体材料丰富，可以根据药物的特性，寻找最佳的方法和最合适的材料以达到较高的载药量，纺丝液的组成和配比可灵活调整，使得药物释放行为可控的特点。(2)与现有的制备OCDDS方法相比，电纺纤维是一个“一步式”获得药物制剂的方法，周期短、制备方法简单、成本较低、可连续生产。(3)制备过程温和，电纺溶液使用相应高聚物的良性溶剂，选择与药物性等质相容的高聚物，在室温下进行制备，电纺溶液的pH、离子强度和粘度与药物的性质和稳定性匹配，药物不会发生结构或构象、理化性质变化，不会失去生物活性。(4)电纺纤维结构和形貌的多样化也为其应用于OCDDS提供了方便。
本发明提供的基于电纺超细纤维的口服结肠定位给药制剂，制备的纤维具有核壳结构将药物与载体高聚物制成核溶液，肠溶性聚合物制成壳溶液，然后在高压电场的作用下，将核溶液和壳溶液共纺成核壳结构超细纤维。壳体将药物包裹在核体内部，可防止药物在胃酸性条件下水解或遇消化道酶降解破坏，从而提高药物在胃肠道中的稳定性。同时，对于研制口服结肠定位给药制剂，核壳结构可以选择不同的辅料分别设计壳和核的性质，使得研制综合胃肠道pH差异和自调式的口服结肠定位给药制剂更加灵活方便，确保制剂的结肠定位特性。
我们选择安全的药用聚合物作为制剂的辅料。其中壳体用辅料拟采用pH敏感型高分子聚合物，它们在pH＞7.0的环境中溶解，引起药物释放，是一类无毒、价廉的聚合物，应用于口服结肠定位给药制剂有很好的前景。同时，我们设计核体辅料中含有适当比例的可被结肠细菌产生的独特的酶系特异性降解的高分子材料，它们在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，加之纤维的壳体是具有合适厚度的肠溶性聚合物，这就保证药物在胃和小肠不释放。这样，分别利用壳体和核体高分子聚合物材料的特性综合设计口服结肠定位给药制剂，可达到很好的定位释放效果。此外，核体聚合物中还可含有其它种类的辅料，如肠黏附材料、释放迟滞/加速材料等，还可加入吸收促进剂以促进担载药物在肠道的吸收。多种辅料联合应用，既使得设计的口服结肠定位给药制剂根据不同的需要具有不同的释药速度和方式，又使药物结肠定位释放的基础上，增加药物吸收，有效提高其生物利用度。
本发明提供的基于电纺核壳纤维的口服结肠定位给药制剂是由同轴电纺装置制备的，依托电纺核壳纤维，制备出具有明确的结肠定位释放和高生物利用度的OCDDS，必将产生重大的社会效益和经济效益。
发明内容
技术问题本发明的目的是提供一种基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂及其制备方法。该制剂能提高结肠部位药物浓度，有效治疗结肠局部疾病；控制多肽、蛋白类药物和疫苗在结肠定位释放，避免它们受上消化道中胃酸、胃蛋白酶与胰腺酶作用而被破坏；通过结肠靶向延迟释药的方法，治疗生理节律性疾病。
技术方案本发明是通过如下技术方案来实现的本发明的基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂，以纤维无纺布或无纺毡为形式，纤维是由药物和辅料组成的，具有核壳结构的；药物被包载在纤维核体内，辅料是生物可降解或可吸收的药用材料，其中壳体用辅料为pH敏感型的高分子聚合物，核体用辅料为可被结肠细菌产生的独特的酶系特异性降解的高分子聚合物和肠黏附材料和释放迟滞/加速材料或增加担载药物在结肠吸收的吸收促进剂。
本发明提供的基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂，是结合胃肠道pH差异和结肠特殊酶系自调综合设计的。具有良好的结肠定位释药特征，并可由于核体/壳体辅料的种类或配比不同而具有不同的释药速度和方式。且壳体将药物包裹在核体内部，可防止药物在胃酸性条件下水解或遇消化道酶降解破坏，从而提高药物在胃肠道中的稳定性。此外，在核体中加入吸收促进剂以促进担载药物在肠道的吸收，在药物定位释放的基础上，有效提高其生物利用度。
本发明是“一步式”获得药物制剂的方法，形成的载药超细核壳纤维具有一定的机械强度和韧性，可作为独立制剂直接使用。
技术方案包括以下的步骤和条件
1)将核体用辅料和药物和溶剂混合，超声振荡或磁力搅拌，得到核溶液；2)将壳体用辅料和溶剂混合，超声振荡或磁力搅拌，得到壳溶液；3)在高压电场的作用下，将核溶液和壳溶液同轴共纺，获得纳米至微米直径的超细核壳纤维，药物被包载在核体内部，形成载药的超细核壳纤维无纺布或超细核壳纤维无纺毡；4)将超细核壳纤维无纺布或无纺毡放在真空干燥箱中60～80℃放置6～24h，脱除其中的残留溶剂。
在步骤(1)和步骤(2)中所使用的溶剂是相应聚合物的良性溶剂，可以是单一的溶剂，或是混合溶剂，或是添加了表面活性剂、增溶剂或pH调节剂的单一或混合溶剂。
步骤1)中，被包载在纤维核体内的药物为治疗结肠局部疾病的或治疗生理节律性疾病的或多肽蛋白类的一种或几种药物，如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、喜树碱、白桦酸、紫杉醇、艾迪沙、柳氮磺胺吡啶、黄连素、思密达、ACTH、肾上腺皮质激素、磺胺药、阿斯匹林、消炎痛、茶碱、色甘酸钠、氢氯噻嗪、环戊甲噻嗪、氯噻酮、速尿、利血平、降压灵、盐酸可乐定、硝苯地平、氨氯地平、哌唑嗪、胰岛素、人生长激素、促红细胞生成素等，药物极性与核体聚合物用辅料相似，两者有较好的相容性；以纤维中辅料含量为质量基数，载药率为0.1～200％。
在步骤1)中药物浓度为药物在溶剂中的饱和溶解度的0.01～200％；核溶液中核体用辅料的质量浓度为1～100％。
在步骤1)中使用的结肠独特酶系特异性降解的高分子聚合物，如偶氮类聚合物(如偶氮聚氨基甲酸乙酯等)；多糖类高分子(如壳聚糖、果胶、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜木耳胶、菊粉、槐豆胶、直链淀粉等)。其它辅料用作肠黏附、释放迟滞/加速或吸收促进，如聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、纤维素类、聚乙烯醇、海藻酸钠、透明质酸、改性淀粉、聚氧化乙烯、胆固醇、磷脂、聚乳酸、聚ε-己内酯、丙交酯、巴西棕榈蜡、卡波姆、植物凝集素、吐温系列、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸钠、EDTA-Na等。在此步骤中所使用的辅料是上述材料中的一种或多种的混合物。
在步骤2)中壳溶液中壳体用辅料的质量浓度为1～100％。壳体用辅料为pH敏感型高分子聚合物，它们是下列聚合物中的一种或多种的混合物聚丙烯树脂(如Eudragit L、Eudragit S)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、羧乙基甲基纤维素(CMEC)等。
本发明采用的静电纺丝装置，示意图如图1所示。其中高压电源用来产生喷丝装置与收集装置间的强电场，一般采用最大输出电压在30～100kV的直流高压静电发生器。本发明中采用0～40kV的国产高压电源。
收集装置可以是金属平板、网格或滚筒等。利用不同形状的收集装置，可制成各种无纺布产品。本发明中采用铝箔作为收集装置。
溶液储存装置可以使用注射器或储液管等，其中装满聚合物溶液。本发明中采用5ml玻璃注射器储存溶液。
同轴喷丝装置喷丝装置主要由200μl微量枪头和一个注射器的金属针头组成，金属针头套在微量枪头内部。直接将高压电源与注射器的金属针头相连，无需另外插入电极。
溶液推进装置溶液推进采用在溶液储存装置中安装空气泵调节液体静压力，或者利用数控机械装置缓慢推动注射器的方法，这两种方式可以在纺丝过程中对液体流速进行控制。
本发明中采用0.08um/min～87.75mm/min的可控流速注射泵作为溶液推进装置。
本装置的关键部件是特制的同轴喷丝头(如图1所示)，由一个金属针头，两个微量枪头和一个塑料接头经加工组装而成。两个微量枪头通过塑料接头连接在一起，金属针头穿过塑料接头后弯折，使其内嵌在微量枪头内部。金属针头和一定长度的输液管相连，用来输送核溶液(如图1中红色所示)；上面的微量枪头也和一定长度的输液管相连，用来输送壳溶液(如图1中绿色所示)。选用不同型号的金属针头和微量枪头可以改变核溶液和壳溶液的流量，这样就能容易的制备出不同组成、厚度的超细纤维。另外，可以改变输液管的长度，来适应不同实验室的条件以便于操作。
本装置采用两个注射泵来分别作为核溶液和壳溶液的推进器，这样可以方便的同时改变核溶液和壳溶液的推进速度，进而改变超细纤维的组成、厚度等性质。
本装置采用两个玻璃注射器作为核溶液和壳溶液的储存器，这样可以使溶液和壳溶液的推进过程更顺畅。
为获得高质量的超细核壳纤维，本发明的电纺丝条件要适当控制，这些纺丝条件包括(1)同轴喷丝装置的设计；(2)核溶液和壳溶液的浓度和粘度；(3)核溶液和壳溶液的流出速度；(4)高压电场的强度和分布。
有益效果本发明提供的基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药可达到以下的目的1)提高结肠部位药物浓度，有效治疗结肠局部疾病(如结肠炎、Crohn′sdisease、结肠癌、结肠息肉、结肠瘘等)；2)控制多肽蛋白类药物在结肠定位释放，避免它们受上消化道中胃酸、胃蛋白酶与胰腺酶作用而被破坏；3)通过结肠靶向延迟释药的方法，治疗生理节律性疾病(如晨僵、哮喘、高血压等)。
本发明的电纺超细核壳纤维主要有如下优点1)以往的电纺超细载药纤维，无论是溶液纺丝还是乳液纺丝，所制备的纤维一般没有明显的定位释放效果。本发明制备的超细纤维具有核壳结构，利用壳体和核体高分子聚合物材料的pH敏感性、特定菌群或酶触发特性综合设计结肠定位释放口服制剂，并可由于辅料的种类或配比不同而具有不同的释药速度和方式，达到很好的定位释放效果。此外，在核体中加入吸收促进剂以促进担载药物在结肠的吸收，在药物定位释放的基础上，有效提高其生物利用度。拓宽了电纺纤维作为药物递送载体的应用，并使这种应用更加灵活多样地适应实际需求。
2)本发明利用同轴喷丝装置，同时将两种不同的聚合物溶液，在高压电场作用下，纺成具有核壳结构的超细纤维。药物均匀分散在核体中，核体外面还包裹一层壳体，这样可以保证药物被包裹在纤维内部，从而有效地保障担载药物的肠靶向定位控制释放，防止药物的突释效应；同时避免药物在胃酸性条件下水解或遇消化道酶降解破坏，从而提高药物在胃肠道中的稳定性。
3)本发明的核壳纤维中的载药量，可以在很大的范围内调节，以高分子聚合物的质量为基数，载药率达到0.1～200％，以适应不同药物的性质和不同病症的需要。由于在高压电场作用下，纤维状溶液在固化过程中，发生了直径从毫米到微米的快速拉伸过程，纤维有很好的取向和强度。即使载药量达到100％以上，也有很好的机械性能。
4)本发明提供的结肠定位释药的电纺核壳纤维，其直径在纳米至微米量级，与常规药剂相比，这种微尺度剂型具有具有很大的比表面积，由于其表面的粘附性及小的粒径，有利于局部用药时滞留性的增加，也有利于增加药物与肠壁的接触面积和接触时间，提高生物利用度。这种超细核壳纤维制成无纺布或纤维毡，与其它纳米药物载体，如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等相比，机械强度大，不需要进一步加工成别的剂型，可作为独立剂型直接使用，是一个“一步式”获得药物剂型的方法，周期短、可连续生产，技术难度小、成本低。
5)本发明提供的肠靶向型药物控释核壳纤维制备方法，由于核溶液和壳溶液均使用相应辅料的良性溶剂，且药物与高聚物的性质相容，从而充分利用了静电纺丝技术的优点，溶液射流在极短的时间内高度拉伸，有机溶剂和水性溶剂在极短的时间内同时蒸发，药物与高聚物不发生相分离，获得药物包载理想的超细核壳纤维。
6)本发明制备过程温和，在室温下进行制备，电纺溶液的pH、离子强度和粘度与药物的性质和稳定性匹配，药物不会发生结构或构象、理化性质变化，不会失去生物活性。
图1为本发明所使用的实验装置；图2为本发明实施例1的核壳纤维SEM(扫描电镜)图；图3为本发明实施例1的核壳纤维TEM(透射电镜)图；图4为本发明实施例2的核壳纤维SEM(扫描电镜)图；图5为本发明实施例2的核壳纤维TEM(透射电镜)图；图6为本发明实施例3的核壳纤维SEM(扫描电镜)图；图7为本发明实施例3的核壳纤维TEM(透射电镜)图。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但本发明的权利要求不仅限于实施例。
实施例1以治疗结肠癌的药物5-氟尿嘧啶(5-FU)为模型药物，制备基于电纺超细核壳纤维的5-FU口服结肠定位给药制剂。
制剂以纤维无纺布为形式，纤维具有核壳结构；5-FU被包载在纤维核体内，壳体用辅料为聚丙烯酸树脂(Eudragit S100)，核体用辅料为壳聚糖、聚乙烯醇和羟丙甲基纤维素。以纤维中辅料含量为质量基数，载药率为25％。
制剂的制备方法1.)将核体用辅料和药物和溶剂混合，超声振荡或磁力搅拌，得到核溶液；2.)将壳体用辅料和溶剂混合，超声振荡或磁力搅拌，得到壳溶液；3.)在高压电场的作用下，将核溶液和壳溶液同轴共纺，获得纳米至微米直径的超细核壳纤维，药物被包载在核体内部，形成载药的超细核壳纤维无纺布或超细核壳纤维无纺毡；4.)将超细核壳纤维无纺布或无纺毡放在真空干燥箱中60℃放置24h，脱除其中的残留溶剂。
在步骤1)中，溶剂为50％醋酸水溶液，5-FU浓度为其在溶剂中的饱和溶解度的100％；核溶液中核体用辅料的质量浓度为50％(壳聚糖∶聚乙烯醇∶羟丙基甲基纤维素＝7∶1∶2)。
在步骤2)中，溶剂为80％醋酸水溶液，壳溶液中壳体用辅料的质量浓度为10％。
精密称取适量实施例所得的超细核壳纤维，在实验室条件下先后分别在模拟胃液中释放2小时，模拟小肠液中释放4小时，模拟结肠液中释放4小时。
结果表明，纤维直径为300～1000nm(附图2)，形成较完全的核壳结构(附图3)，在模拟胃液中2小时5-FU几乎不释放，模拟小肠液中4小时5-FU的累积释放小于20％，而在模拟结肠液中4小时内5-FU可达到完全释放。
实施例2以治疗高血压的药物哌唑嗪为模型药物，制备基于电纺超细核壳纤维的哌唑嗪口服结肠定位给药制剂。
制剂以纤维无纺布为形式，纤维具有核壳结构；哌唑嗪被包载在纤维核体内，壳体用辅料为醋酸纤维素酞酸酯，核体用辅料为羟丙基-β-环糊精、海藻酸盐、羟甲基乙基纤维素和甲基纤维素。以纤维中辅料含量为质量基数，载药率为1％。
制剂的制备方法1.)将核体用辅料和药物和溶剂混合，超声振荡或磁力搅拌，得到核溶液；
2.)将壳体用辅料和溶剂混合，超声振荡或磁力搅拌，得到壳溶液；3.)在高压电场的作用下，将核溶液和壳溶液同轴共纺，获得纳米至微米直径的超细核壳纤维，药物被包载在核体内部，形成载药的超细核壳纤维无纺布或超细核壳纤维无纺毡；4.)将超细核壳纤维无纺布或无纺毡放在真空干燥箱中60℃放置24h，脱除其中的残留溶剂。
在步骤1)中，溶剂为乙醇，哌唑嗪浓度为其在溶剂中的饱和溶解度的1％；核溶液中核体用辅料的质量浓度为10％(羟丙基-β-环糊精∶羟甲基乙基纤维素∶甲基纤维素∶海藻酸盐＝3∶5∶1∶1)。
在步骤2)中，溶剂为80％醋酸水溶液，含0.5％泊洛沙姆，壳溶液中壳体用辅料的质量浓度为10％。
精密称取适量实施例所得的超细核壳纤维，在实验室条件下先后分别在模拟胃液中释放2小时，模拟小肠液中释放4小时，模拟结肠液中释放4小时。
结果表明，纤维直径为1～1.5μm(附图4)，形成较完全的核壳结构(附图5)，在模拟胃液中2小时哌唑嗪几乎不释放，模拟小肠液中4小时哌唑嗪的累积释放小于8％，而在模拟结肠液中4小时内哌唑嗪可达到完全释放。
实施例3以治疗高血压的药物哌唑嗪为模型药物，制备基于电纺超细核壳纤维的哌唑嗪口服结肠定位给药制剂。
制剂以纤维无纺布为形式，纤维具有核壳结构；哌唑嗪被包载在纤维核体内，壳体用辅料为醋酸纤维素酞酸酯，核体用辅料为羟丙基-β-环糊精、海藻酸盐、羟甲基乙基纤维素和甲基纤维素。以纤维中辅料含量为质量基数，载药率为200％。
制剂的制备方法1.)将核体用辅料和药物和溶剂混合，超声振荡或磁力搅拌，得到核溶液；2.)将壳体用辅料和溶剂混合，超声振荡或磁力搅拌，得到壳溶液；3.)在高压电场的作用下，将核溶液和壳溶液同轴共纺，获得纳米至微米直径的超细核壳纤维，药物被包载在核体内部，形成载药的超细核壳纤维无纺布或超细核壳纤维无纺毡；
4.)将超细核壳纤维无纺布或无纺毡放在真空干燥箱中60℃放置24h，脱除其中的残留溶剂。
在步骤1)中，溶剂为乙醇，哌唑嗪浓度为其在溶剂中的饱和溶解度的200％；核溶液中核体用辅料的质量浓度为10％(羟丙基-β-环糊精∶羟甲基乙基纤维素∶甲基纤维素∶海藻酸盐＝3∶5∶1∶1)。
在步骤2)中，溶剂为80％醋酸水溶液，含0.5％泊洛沙姆，壳溶液中壳体用辅料的质量浓度为10％。
精密称取适量实施例所得的超细核壳纤维，在实验室条件下先后分别在模拟胃液中释放2小时，模拟小肠液中释放4小时，模拟结肠液中释放4小时。
结果表明，纤维直径为3～10μm(附图6)，形成较完全的核壳结构(附图7)，在模拟胃液中2小时哌唑嗪几乎不释放，模拟小肠液中4小时哌唑嗪的累积释放小于15％，而在模拟结肠液中4小时内哌唑嗪可达到完全释放。
权利要求
1.一种基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂，其特征在于该制剂以纤维无纺布或无纺毡为形式，纤维是由药物和辅料组成的，具有核壳结构的；药物被包载在纤维核体内，辅料是生物可降解或可吸收的药用材料，其中壳体用辅料为pH敏感型的高分子聚合物，核体用辅料为可被结肠细菌产生的独特的酶系特异性降解的高分子聚合物和肠黏附材料和释放迟滞/加速材料或增加担载药物在结肠吸收的吸收促进剂。
2.如权利要求1所述的基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂，其特征在于，被包载在纤维核体内的药物为治疗结肠局部疾病的或治疗生理节律性疾病的或多肽蛋白类的一种或几种药物；药物极性与核体聚合物用辅料相似，两者有较好的相容性；以纤维中辅料含量为质量基数，载药率为0.1～200％。
3.如权利要求1所述的基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂，其特征在于，所述的纤维直径为几十纳米至几十微米；纤维具有一定的机械强度和韧性，可作为独立制剂直接供口服使用。
4.一种如权利要求1所述的基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂的制备方法为，其特征在于该方法为1.)将核体用辅料和药物和溶剂混合，超声振荡或磁力搅拌，得到核溶液；2.)将壳体用辅料和溶剂混合，超声振荡或磁力搅拌，得到壳溶液；3.)在高压电场的作用下，将核溶液和壳溶液同轴共纺，获得纳米至微米直径的超细核壳纤维，药物被包载在核体内部，形成载药的超细核壳纤维无纺布或超细核壳纤维无纺毡；4.)将超细核壳纤维无纺布或无纺毡放在真空干燥箱中60～80℃放置6～24h，脱除其中的残留溶剂。
5.如权利要求4所述的基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤1)中，药物浓度为药物在溶剂中的饱和溶解度的0.01～200％；核溶液中核体用辅料的质量浓度为1～100％。
6.如权利要求4所述的基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤2)中壳溶液中壳体用辅料的质量浓度为1～100％。
7.如权利要求4所述的基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂的制备方法，其特征在于，在步骤1)和步骤2)中所使用的溶剂是相应聚合物的良性溶剂，可以是单一的溶剂，或是混合溶剂，或是添加了表面活性剂、增溶剂或pH调节剂的单一或混合溶剂。
全文摘要
基于电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂是结合胃肠道pH差异和结肠特殊酶系自调综合设计的。纤维是核壳结构的，药物包载在其核体内。选择生物可降解或可吸收的药用材料作为制剂的辅料，其中壳体用辅料是pH敏感型的聚合物，核体用辅料为可被结肠细菌产生的独特的酶系特异性降解的高分子聚合物和肠黏附材料和释放迟滞/加速材料或增加担载药物在结肠吸收的吸收促进剂。本发明所制备的载药的超细核壳纤维具有一定的机械强度和韧性，可作为独立制剂直接使用。可包载的药物为治疗结肠局部疾病的或治疗生理节律性疾病的或多肽蛋白类药物，根据药物的性质，选择核体和壳体材料的种类和配比获得高的药物包载率、满意的结肠释药特征和良好的药物吸收。
文档编号A61K45/00GK101028521SQ20071002099
公开日2007年9月5日 申请日期2007年4月6日 优先权日2007年4月6日
发明者顾忠泽, 许茜 申请人:东南大学