专利名称：：盐酸克仑特罗双层缓释片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗支气管哮喘的药物，尤其涉及一种能够治疗支气管哞喘的盐、酸克仑特罗双层緩释片及其制备方法，所述的双层緩释片其中一层是速释层，另一层为緩释层。
背景技术：
：支气管津喘是一种常见的过敏性疾病。发病时，由于支气管平滑肌痉挛、粘膜肿胀，管腔变狹窄，加上分泌物滞积，导致通气阻塞，呼吸困难。近年来，由于环境污染的日益严重，支气管哮喘的发病率呈上升趋势。因此，治疗支气管哮喘的药物研究一直是药学工作者义不容辞的使命之一。盐酸克仑特罗，又名克仑特罗、氨哮素、克喘素、氨必妥、双氯醇胺、安喘定，英文名ClenbuterolHydrochloride,为强效的选择性肾上腺素P2受体激动剂，能引起支气管平滑肌舒张，用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎和伴肺气肿的支气管炎等，在哞喘发作时对痉挛性收缩的支气管平滑肌尤为敏感，可解除痉挛、平喘，使呼吸功能恢复正常。盐酸克仑特罗还可对支气管上皮的纤毛运动有促进作用，增进呼吸道防御功能，具有祛痰、镇咳的作用。现有的盐酸克仑特罗制剂主要有普通片剂、气雾剂、栓剂、膜剂、贴剂(中国专利CN1634005A)，这些制剂的缺点是作用时间短，普通片平喘作用仅维持4~6小时，气雾剂吸入维持24小时，血药浓度不稳，容易引起严重的副反应。盐酸克仑特罗的化学名为a-[(叔丁M)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯曱醇盐酸盐，临床应用时，药物剂量小，但副作用大，血药浓度超过治疗血药浓度范围时可能出现肌肉震颤、心慌、心悸、头疼、恶心、呕吐等症状，特别是对于高血压、心脏病、曱亢、青光眼、前列腺肥大等疾病患者危险性较大，可能会加重病情，因此，采用緩释剂，使其血药浓度平稳，就能有效地减少副作用的发生。但是，哞喘病人发作时呼吸困难，异常痛苦，因此，需要制剂具有速释效果，迅速緩解症状。为了克服上述的缺点，本发明提供了一种双层緩释片，其中一层为速释层，另一层为緩释层。
发明内容本发明的目的在于提供一种盐酸克仑特罗双层緩释片，其中一层为速释层，能快速释放药物，具有起效快，迅速緩解症状的作用，另一层为緩释层，药物緩慢释放，使血药浓度平稳，减少副作用，且能减少使用次数，提高病人用药的依从性。本发明的盐酸克仑特罗双层緩释片的特征为，速释层为一种口崩型制剂，能含在口腔中或舌下，迅速释放药物而产生疗效。速释层和緩释层的重量比为1:2~1:6，速释层和緩释层的厚度比为1:0.5~1:2，速释层和緩释层中的盐酸克仑特罗重量比为0.1:1~1:0.1。从而起效快，而后血药浓度緩慢平稳的目的。本发明的盐酸克仑特罗双层緩释片中，速释层含有占双层片剂总重量0.02~0.1%的盐酸克仑特罗；0.1~15o/。的崩解剂和10~25%的填充剂。崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMSNa)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、淀粉、羟丙基淀粉、枸橼酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和胶体硅酸镁铝中的一种或几种的混合物。填充剂优选为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、糖粉、糊精、硫酸钙、葡萄糖中的一种或几种混合物。另外，速释层中还可以含有硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、甜菊甙和阿斯巴坦中的一种或几种的混合物。盐酸克仑特罗双层緩释片的緩释层含有占双层片剂总重量0.03~0.15%的盐酸克仑特罗；40~70%的緩释材料和2~25%的填充剂。緩释材料优选为羟丙甲基纤维素，卡波姆，乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯、醋酸纤维素肽酸酯(CAP)、羟丙曱基纤维素肽酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙曱纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、曱基纤维素(MC)、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖、聚氯乙烯、聚乙烯、十六醇、十八醇中的一种或几种的混合物。其填充剂优选为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、淀粉、硫酸钙、糊精、磷酸氢钓、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种的混合物。在本发明优选的实施方案中，其中，所述速释层含有占双层片剂总重量0.02~0.07%的盐酸克仑特罗、0.6~6%的崩解剂和10~20%的填充剂；所述緩释层含有占双层片剂总重量0.03~0.1%的盐酸克仑特罗、50~65%的緩释材料、和8~25%的填充剂。本发明还提供一种上述盐酸克仑特罗双层緩释片的制备方法，其特征为，该方法包括速释层的组分混合后，通过粉末直接压片，或者干法制粒或湿法制粒后压片，制备所述速释层；緩释层的组分混合后，通过粉末直接压片，或者千法制粒、湿法制粒、熔融后制粒或制小丸后压片，制备所述緩释层；上述制备的速释层和緩释层制成双层片。制备的盐酸克仑特罗双层緩释片体外溶出曲线中，2小时释药约50%,5小时释药约70%，10小时释药约90%，表明具有明显的緩释效果。普通的盐酸克仑特罗片1小时之内即近100%释药。稳定性试验表明6个月的加速试验中盐酸克仑特罗的含量为0月的96%，12个月的长期试验中盐酸克仑特罗的含量为0月的97%，其他各项指标均符合规定，证明该盐酸克仑特罗双层緩释片稳定。体内试验表明血药浓度达到20ng/ml,盐酸克仑特罗双层片只需1.5小时，而普通盐酸克仑特罗片需3小时，说明盐酸克仑特罗双层片起效快。另外，盐酸克仑特罗双层片在人体内的药时曲线平稳，血药浓度保持在30ng/ml之内。普通的盐酸克仑特罗片最大的血药浓度达到44ng/ml，但是20小时的血药浓度以近0,而盐酸克仑特罗双层片20小时的血药浓度有20ng/ml。说明盐酸克仑特罗双层片比普通片的药时曲线更平稳，给药时间能延长以及副作用减小。所以，本发明的盐酸克仑特罗双层緩释片中，其速释层能快速释放药物，具有起效快，迅速緩解症状的作用；緩释层中药物緩慢释放，血药浓度平稳，副作用减少，且能减少使用次数，提高病人用药的依从性。附困说明图1为本发明实施例20测定的体外溶出曲线图。图2为本发明实施例21和普通的盐酸克仑特罗片的体内药时的曲线比较图。图3为表示本发明实施例22的稳定性试验结果的图。具体实施方式下面，将通过实施例，对本发明进行进一步的说明，但本发明并不局限于这些实施例，在本发明权利要求所阐明的范围内，可进行各种改变或等同替换。实施例1配方1:速释层緩释层盐酸克仑特罗3mg盐酸克仑特罗8mg甘露醇0.5g乙基纤维素5gL-HPC0.3g卡波姆1.5g淀粉0.5g乳糖2g乳糖0.5g硬脂酸镁500mg100片制备工艺将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，粉末直接压片制速释层，厚度为0.15cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入乙基纤维素、卡波姆和乳糖，75%乙醇15ml制软材，16目筛粒，45。C千燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁后压片制緩释层，厚度为0.17cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例2配方2:速释层緩释层盐酸克仑特罗5mg盐酸克仑特罗5mg微晶纤维素PH102l.Og聚丙烯酸树脂6gCMSNa0.65g预胶化淀粉1.5g淀粉0.25g硬脂酸镁500mg乳糖0.25g100片制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，粉末直接压片制速释层，厚度为0.14cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入聚丙烯酸树脂和预胶化淀粉，水15ml为润湿剂制软材，16目筛粒，65。C千燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁后压片制緩释层，厚度为0.18cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例3配方3:速释层緩释层盐酸克仑特罗5mg盐酸克仑特罗9mg乳糖lg羟丙甲基纤维素K15M6gCCNa1.3g磷酸氢钙1.5g微晶纤维素PHIOI0.6g画片制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，3%淀粉浆10ml制软材，16目筛制粒，55。C干燥，18目篩整粒，制速释层，厚度为0.14cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入羟丙甲基纤维素和磷酸氢钙，乙醇15ml制软材，16目筛粒，45。C干燥，18目篩整粒，加入孩i晶纤维素，混匀后压片制緩释层，厚度为0.18cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例4配方4:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，5%淀粉浆12ml制软材，16目筛制粒，55。C干燥，18目筛整粒，制速释层，厚度为0.15cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入羟丙曱基纤维素、糊精和微晶纤维素等其他辅料，混合均勾，粉末直接压片制緩释层，厚度为0.15cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，粉末直接压片制速释层，厚度为0.15cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入羟丙曱基纤维素、乙基纤维素和预胶化淀粉等其他辅料，混合均匀，干法制粒，先压成薄片，过18目篩制粒，制緩释层，厚度为0.18cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例6配方6:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，10%淀粉浆15ml制软材，16目筛制粒，4(TC干燥，18目筛整粒，制速释层，厚度为0.16cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法与乙基纤维素、羟丙曱基纤维素、甘露醇混合，干法制粒，18目整粒，加入硬脂酸镁后压片制緩释层，厚度为0.18cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例7配方7:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，粉末直接压片制速释层，厚度为0.12cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，加入乙基纤维素、预胶化淀粉，用水制软材，制粒，千燥整粒，羟丙甲基纤维素用乙醇制软材，制粒，干燥整粒，将两种颗粒混合均匀，加微粉硅胶助流，压片制緩释层，厚度为0.18cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例8配方8:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，粉末直接压片制速释层，厚度为0.14cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法与乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘露醇混合，干法制粒，18目整粒，加入硬脂酸4美后压片制緩释层，厚度为0.15cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例9配方9:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。取速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，粉末直接压片制速释层，厚度为O.lOcm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入羟丙曱基纤维素、乙基纤维素和乳糖等其他辅料，混合均匀，50%乙醇25ml制软材，16目筛制粒，6CTC千燥，18目筛整粒制緩释层，厚度为0.18cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例10配方10:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。取速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，粉末直接压片制速释层，厚度为0.12cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入聚丙烯酸树脂和预胶化淀粉，干法制粒，18目筛整粒，加入硬脂酸^:后压片制緩释层，厚度为0.19cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例11配方11:速释层緩释层盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗9mg甘露醇0.5g巴西棕榈蜡2.7g羟丙基淀粉0.5g硬脂醇"g微晶纤维素PH3010.8g微晶纤维素PH301lg糊精0.5g100片制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均勻，干法制粒，18目筛整粒，制速释层，厚度为0.12cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入巴西棕榈蜡、硬脂醇，50-60。C熔融，加入微晶纤维素制粒，4(TC干燥，18目筛整粒后制緩释层，厚度为0.18cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例12配方12:速释层緩释层盐酸克仑特罗3.5mg盐酸克仑特罗8mg碳酸氢钠0.3g单硬脂酸甘油酯7g枸橼酸0.3g硫酸4丐l-5g硫酸钓1.5g硬脂酸镁100mg100片制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，粉末直接压片制速释层，厚度为0.15cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入单硬脂酸甘油酯和硫酸4丐，混合均匀，506(TC熔融，制粒，40。C千燥，18目筛整粒后加入硬脂酸镁制緩释层，厚度为0.15cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例13配方13:速释层緩释层盐酸克仑特罗4mg盐酸克仑特罗8mg甘露醇0.5g聚乙二醇十二烷基》危酸钠0.6g甘油三酉旨1.5g淀粉l.Og条0.5g硬脂酸镁O.lg糊精l.Og100片制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，5%淀粉浆12ml制软材，16目筛制粒，55。C干燥，18目筛整粒，制速释层，厚度为0.14cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入聚乙二醇和甘油三酯，混合均匀，60。C熔融，制粒，4(TC干燥，18目筛整粒，加入淀粉和糊精，压片制緩释层，厚度为0.15cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例14配方14:速释层緩释层盐酸克仑特罗3.5mg盐酸克仑特罗4mg甘露醇0.5gCAP5.5g胶体硅酸镁铝0.6gMC1.5g预胶化淀粉lg微晶纤维素PH301lg微粉硅胶謹g糊精0.5g100片制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，粉末直接压片制速释层，厚度为0.15cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入CAP、MC,糊精，加乙醇制粒，4(TC干燥，18目筛整粒后加微晶纤维素混合均匀，压片制緩释层，厚度为0.15cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例15配方15-速释层緩释层盐酸克仑特罗4mg盐酸克仑特罗糊精1.4gHPMCP7gPVPP0.6g微晶纤维素PHIOI1.5g葡萄糖2g阿斯巴坦O.lg100片制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，干法制粒，18目筛整粒，制速释层，厚度为0.14cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入HPMCP,混合均勻，6(TC熔融，加糊精，挤压制小丸，加微晶纤维素制緩释层，厚度为0.16cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例16配方16:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，5%淀粉浆12ml制软材，16目筛制粒，55'C千燥，18目筛整粒，制速释层，厚度为0.13cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入HPMCAS,混合均匀，6(TC熔融，挤压制小丸，加微晶纤维素和淀粉制緩释层，厚度为0.17cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例17配方17:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，千法制粒，制速释层，厚度为0.14cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入羟丙甲基纤维素、海藻酸钠和微晶纤维素等其他辅料，混合均匀，用水制软材，16目筛制粒，55。C千燥，18目筛整粒，加硬脂酸镁压片制緩释层，厚度为0.18cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例18配方18:速释层緩释层盐酸克仑特罗8mg盐酸克仑特罗6mg葡萄糖1.5g聚氯乙烯7gL-HPC0.6g淀粉l-5g甜菊甙0.2g微粉硅胶謹g100片制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，5%淀粉浆8ml制软材，16目筛制粒，65。C干燥，18目筛整粒，制速释层，厚度为0.14cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入聚氯乙稀，55。C熔融，加淀粉搅拌成团，制粒，4(TC干燥，18目整粒，加微粉硅胶混合均匀，压片制緩释层，厚度为0.15cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例19配方19:速释层緩释层盐酸克仑特罗4mg盐酸辱仑特罗8mg甘露醇L5g十六醇5gPVPP0.6g十八42g滑石粉0.8g硬脂酸镁c5100片制备工艺先将主药和所有辅料分别过100目筛。将速释层中的盐酸克仑特罗和速释层中的其他辅料以等量递加法混合均匀，直接压片制速释层，厚度为0.15cm。取緩释层中的盐酸克仑特罗，等量递加法加入十六醇和十八醇，60。C熔融，冷却后制粒，18目整粒，加硬脂酸镁压片制緩释层，厚度为0.15cm。在双层緩释压片机上制备此盐酸克仑特罗双层緩释片。实施例20以实施例1的配方和工艺制备的盐酸克仑特罗双层緩释片，以O.OOlmol/LHCl500ml为溶出介质，每分钟100转，测定体外溶出曲线，见下图1。在体外溶出曲线中，2小时释药50%，5小时释药70%,10小时释药90%。实施例21以实施例3的配方和工艺制备盐酸克仑特罗双层緩释片，对健康志愿者进行体内试验，以普通片进行参考。血浆样本的处理取15mL离心试管依次加入0.2mol/LNaOH溶液2mL,0.5mg/L对苯二酚内标液100&，肝素抗凝血浆样本1mL,混匀，加乙醚-乙醇(8:2)提取液8mL,封盖，用超声波仪提取20min，3000转/min离心15min;取上清液转移至另一洁净试管中，加入0.2moi/LNaOH2mL混匀洗涤，3000转/min离心5min,取上清液层转移至一洁净试管中，置6(TC水浴上通氮气，挥干，残留用0.1mL流动相溶解，取20pL供高效液相色谱仪测定，用内标法以峰面积定量。色语条件Hypersil硅胶柱150mmx4.6mm,粒径3流动相乙腈水5mol/L醋酸铵(90:10:0.1);流速0.8ml/min;紫外;险测器波长243nm;柱温为室温。体内药时曲线见图2，试验表明血药浓度达到20ng/ml,盐酸克仑特罗双层片只需1.5小时，而普通盐酸克仑特罗片需3小时，说明盐酸克仑特罗双层片起效快。另外，盐酸克仑特罗双层片在人体内的药时曲线平稳，血药浓度保持在30ng/ml之内。普通的盐酸克仑特罗片最大的血药浓度达到44ng/ml，但是20小时的血药浓度以近0,而盐酸克仑特罗双层片20小时的血药浓度有20ng/ml。说明盐酸克仑特罗双层片比普通片的药时曲线更平稳，给药时间能延长以及副作用减小。实施例22以实施例6配方和工艺制备的盐酸克仑特罗双层緩释片进行稳定性试验，结果表明6个月的加速试验中盐酸克仑特罗的含量为0月的96%，12个月的长期试验中盐酸克仑特罗的含量为0月的97%,其他各项指标均符合规定，证明该盐酸克仑特罗双层緩释片稳定。结果见图3。权利要求1.一种盐酸克仑特罗双层缓释片，其特征在于，包括速释层和缓释层。2、如权利要求1所述的盐酸克仑特罗双层緩释片，其特征在于，速释层和緩释层的重量比为1:2~1:6;速释层和緩释层的厚度比为1:0.5~1:2;速释层和緩释层中的盐酸克仑特罗重量比为0.1:1~1:0.1。3、如权利要求1或2所述的盐酸克仑特罗双层緩释片，其特征在于，所述速释层含有占双层片剂总重量0.02~0.1%的盐酸克仑特罗、0.1~15%的崩解剂和10~25%的填充剂。4、如权利要求3所述的盐酸克仑特罗双层緩释片，其特征在于，所述速释层为一种口崩型制剂，能含在口腔中或舌下，迅速释放药物而产生疗效。5、如权利要求3所述的盐酸克仑特罗双层緩释片，其特征在于，所述速释层还含有硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、甜菊戒和阿斯巴坦中的一种或几种的混合物。6、如权利要求3所述的盐酸克仑特罗双层緩释片，其特征在于，所述速释层所含崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉、枸橼酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和胶体硅酸镁铝中的一种或几种的混合物；所述速释层所含的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、糖粉、糊精、硫酸钙、葡萄糖中的一种或几种混合物。7、如权利要求1或2所述的盐酸克仑特罗双层緩释片，其特征在于，所述緩释层含有占双层片剂总重量0.03~0.15%的盐酸克仑特罗、40~70%的緩释材料、和2~25%的填充剂。8、如权利要求7所述的盐酸克仑特罗双层緩释片，其特征在于，所述緩释层所含的緩释材料为羟丙甲基纤维素、卡波姆，乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯、醋酸纤维素肽酸酯、羟丙甲基纤维素肽酸酯、醋酸羟丙曱纤维素琥珀酸酯、曱基纤维素、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖、聚氯乙烯、聚乙烯、十六醇、十八醇中的一种或几种的混合物；所述緩释层所含的填充剂为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、淀粉、硫酸钙、糊精、磷酸氢钙、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种的混合物。9、如权利要求1或2所述的盐酸克仑特罗双层緩释片，其特征在于，所述速释层含有占双层片剂总重量0.02~0.07%的盐酸克仑特罗、0.6~6%的崩解剂和10~20%的填充剂；所述緩释层含有占双层片剂总重量0.03-0.1%的盐酸克仑特罗、50~65%的緩释材料、和8~25%的填充剂。10、一种如权利要求19任意一项所述的盐酸克仑特罗双层緩释片的制备方法，其特征在于，该方法包括速释层的組分混合后，通过粉末直接压片，或者干法制粒或湿法制粒后压片，制备所述速释层；緩释层的组分混合后，通过粉末直接压片，或者干法制粒、湿法制粒、熔融后制粒或制小丸后压片，制备所述緩释层；上述制备的速释层和緩释层制成双层片。全文摘要本发明公开了一种平喘用的盐酸克仑特罗双层缓释片，它包括速释层和缓释层两层。速释层含有占双层片剂总重量0.02～0.1％的盐酸克仑特罗；0.1～15％的崩解剂和10～25％的填充剂。缓释层中含有占双层片剂总重量0.03～0.15％的盐酸克仑特罗；40～70％的缓释材料和2～25％的填充剂。盐酸克仑特罗双层缓释片中速释层能快速释放药物，具有起效快，迅速缓解症状的作用；缓释层中药物缓慢释放，血药浓度平稳，副作用减少，且能减少使用次数，提高病人用药的依从性。文档编号A61K9/24GK101244049SQ200710037549公开日2008年8月20日申请日期2007年2月14日优先权日2007年2月14日发明者李亚平,陈伶俐,顾王文申请人:中国科学院上海药物研究所