专利名称：用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及早期肿瘤诊断的磁共振成像剂，具体涉及一种脂质体包裹 磁共振显影剂并经过肽靶向分子修饰的肿瘤靶向诊断显影组合物及其制备 方法。
背景技术：
肿瘤治愈率可靠的出路在于早期发现与早期治疗。目前肿瘤筛査措施
主要采用影像学(x线、核磁共振)及超声波等技术。这些措施只能发现
临床型肿瘤。因此，迫切需要发展敏感性高、特异性强的早期筛査方法， 如分子显像技术，在亚临床水平早期诊断出肿瘤，并予以早期干预。到目
前为止，最常用分析分子信息的显像方法是核磁共振(MRI)、单光子发射 计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射计算机断层扫描(PET)等。在这些方 法中，MRI具有高度空间分辨率和同时揭示生物与解剖信息；与放射性同
位素相比，具有不可比拟的优势无放射性、不受半衰期的影响和较好的 空间分辩率。
中国专利公报CN1148812A提出了一种磁共振成像诊断用组合物，将 磁共振成像显影剂包裹在中性磷脂和带电磷脂构成的脂质体。其成像的效 果由于显影剂的泄漏，背景噪声高，对比度小，不能达到早期正确诊断的 作用。
中国专利公报CN1270698C提出了一种对水溶性药物有较高包封率的 脂质体的制备方法，但是其在血液中的稳定性效果尚不能满足磁共振成像的需要。
分子显像(Molecularlmaging)技术以检测疾病特异性生化特征为基础， 是临床诊断与治疗上引人注目的进展。它采用类似于体外免疫细胞化学或 原位杂交技术的方法，该方法的主要特点是以疾病实际发病机制相关的或 发病过程相关的分子为靶点，是增强了的"体内"分子病理技术。它的敏感性 与特异性等方面均较传统的影像技术有了质的提高，而且方法学上有了很 大的改进。它能发现疾病在体内时间与空间上的特征疾病发生的部位、 演变过程、参与分子及对治疗的反应等。采用适当的显影剂，以放大病灶 信号，达到显像的目的。目前多采用放射性同位素技术，如Somatostain-受 体显像技术己用于检测神经内分泌性肿瘤。锝标记的Annexin用于检测体 内凋亡(目前正在进行临床试验)。这些方法在诊断肿瘤中多数未能取得成 功。其原因可能与下列因素有关(1)肿瘤缺乏特异性抗原，因而也不存在 亲和力强、特异性高的单克隆抗体。即使存在，这些抗体也只属于少部分 的肿瘤细胞，不能反映肿瘤全体细胞。(2)抗体渗入到组织间液后，不易排 出体外，从而产生了背景噪音，不能很好地显示出肿瘤部位。(3)导向分子 多采用单克隆抗体等，这些生物大分子只能单价或双价地与同位素等造影 剂结合，信号放大程度小，敏感性差。(4)造影剂多采用同位素，同位素对 人体或多或少有伤害，设备要求高，难以推广应用。基于上述原因，以单 克隆抗体为导向的显像技术一直未能应用到临床。
采用靶向载体技术进行分子显像，可用的靶点有癌基因和肿瘤的代谢 特征，癌基因缺乏肿瘤特异性，不同肿瘤，即使同种肿瘤不同个体间表达 差异较大，难以找到适用于所有实体瘤的癌基因靶点。FDG-正电子束断层摄影已经应用到临床，它缺乏特异性，许多非肿瘤性疾病如炎症和结核均
可呈现出肿瘤样改变；而且它的空间分辨率与现有方法类似，对于lcm以 下肿块不能作出准确的显像。
实体瘤生长与转移离不开血管生成，是所有实体瘤的共同特征。若无血 管生长，实体瘤不能长到l-2mm3以上大小。为此，血管生成成为当今肿瘤 诊治的可靠靶点。血管内皮细胞属于可暂时被血管生成因子活化的正常组 织，在缺氧或血管生成促进因子存在下，可能通过发芽生长新的毛细血管。 肿瘤新生血管内皮细胞可以特异地表达许多受体，从而将他们与静止 期血管内皮细胞区别开来。大量资料证实，新生血管内皮细胞表达整合素 受体avP3和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR);这些受体特异性高， 在全身其它组织几不表达(其中整合素受体avp3在部分器官中有较高的表 达)。以它们单克隆抗体或相应配体为导向，进行新生血管靶向治疗在动物 实验中取得了一些进展。有人应用噬菌体展示技术，发现整合素参与放射 引起的肿瘤血管生成，其中含有RGD片段是整合素的主要配体，表达明显 增加。在动物实验中，RGD三肽能特异性地与整合素受体中的p3亚单位结 合，从而有效地抑制肿瘤血管生成，最终达到延缓或抑制肿瘤生长的疗效。 血管内皮细胞生长因子(VEGF)是VEGFR的配体，在许多实体瘤表达明 显上调；它具有与VEGFR特异性地结合，诱导内皮细胞增殖和促进血管生 长样作用，是目前作用最强、特异最高的血管生成因子。Soker等研究(Shay Soker, et al. Inhibition of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-induced Endothelial Cell Proliferation by a Peptide Corresponding to the Exon 7-Encoded Domain of VEGF165.J BC 1997; 272， 31582—31588)发现VEGF存在多个外显子；其中，外显子7编码44个氨基酸的多肽，与VEGF竞争 结合到VEGFR上，抑制血管生长。Binetruy-Toumaire等(Binetruy-Toumaire R， et al. Identification of a peptide blocking vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated angiogenesis. EMBO J. 2000 Apr 3;19(7):1525-33 )采用噬菌 体库技术，筛选到一个多肽分子，ATWLPPR，它能特异性地与VEGF竞争 地结合到细胞表面的VEGFR KDR上，从而在体内与体外抑制内皮细胞增 殖与血管生成。
中国专利公报CN1846691A公开了一种注射用整合素配体修饰的载抗 癌药的长循环脂质体。通过采用聚乙二醇(PEG)和含精氨酸一甘氨酸一天 冬氨酸序列的线性多肽片断修饰脂质体，具有一定的耙向治疗效果。但是， 该技术没有考虑加入显影剂作为磁共振成像用脂质体的方案，因而不能作 为本发明领域的应用。
发明内容
本发明的目的是公开一种用于磁共振成像诊断的肿瘤耙向显影组合物 及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明所述的用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物的组分包括 外水相和悬浮在外水相中的经过修饰的磷脂类脂质体； 所说的经过修饰的磷脂类脂质体包括在其内部的顺磁性显影剂和内水 相，包裹在磷脂类脂质体外表面的用于防泄漏修饰的聚乙二醇(PEG)或其 衍生物和/或用于耙向修饰的多肽分子；
基于经过修饰的磷脂类脂质体中固体物质的重量，各个组分的重量百分 比含量为磷脂类脂质体 80 99% 聚乙二醇(PEG)或其衍生物0 16% 顺磁性显影剂 0.1 2.0% 多肽分子 0.1 2.5%
基于经过修饰的磷脂类脂质体的重量，经过修饰的磷脂类脂质体中固体 物质的重量含量为1.0 5.0%。 优选的重量百分比含量为 磷脂类脂质体 88~98% 聚乙二醇(PEG)或其衍生物0.4 10°% 顺磁性显影剂 0.4 1.6% 多肽分子 0.3 1.5%
术语"顺磁性显影剂"以及大多数商品显影剂的化学结构在波谱学杂志 (2004年12月第21巻第4期第505-525页，俞开潮等用于磁共振成像 对比增强的造影剂研发进展)文献中有详细的报道；
按照本发明，用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物中，外水相中， 经过修饰的磷脂类脂质体的含量为500 900mg/ml;
按照本发明，在外水相中，还含有基于包裹在经过修饰的磷脂类脂质体 中的顺磁性显影剂重量的45 66%的顺磁性显影剂，换一种话说，本发明 对对顺磁性显影剂的包裹率大于60%;
所说的水相为为适宜于注射的缓冲溶液，所说的缓冲溶液可以选自磷酸 盐缓冲溶液和柠檬酸缓冲溶液，缓冲溶液的的pH在5.5 8.5之间，优选的 范围为5.6-8.0;所说的磷脂类脂质体的主要构成物是磷脂和胆固醇，其中磷脂选自天然 磷脂或合成磷脂中的一种，如卵磷脂、大豆磷脂、二月桂酰卵磷脂和二棕
榈酰卵磷脂，优选为单室双层脂质体结构，平均粒径为100 210nm，磷脂 与胆固醇的质量比为20:1 10:5，优选10:1 10:3;
所说的聚乙二醇衍生物选自硬脂酸聚乙二醇单酯、月桂酸聚乙二醇单 酯或棕榈酸聚乙二醇单酯中的一种，聚乙二醇(PEG)的分子量为200~6000， 优选的分子量为1000 3000。
所说的多肽分子可以选自ATWLPPR、棕榈酸一HL肽、棕榈酸一GG肽 或棕榈酸2-HL肽中的一种。所说的棕榈酸-HL肽(A)、棕榈酸2-HL肽(B) 和棕榈酸-GG (C)肽分别具有下列结构
A: Pal-HNrHL
B: Pal-Lys(Pal)-Gly-Gly-HL2 20 C: Pal-HN2-GG
上式中，Pal代表棕榈酸基团；HL肽是由组氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、 酪氨酸、谷氨酸和亮氨酸组成的十二肽；GG肽是由赖氨酸、甘氨酸、丙氨 酸、精氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和苯丙氨酸组成的十二肽。
所说的顺磁性显影剂是顺磁性金属(锰、轧、镝和铁)的螯合物中的 一种；螯合剂可以选自氨基多羧酸，例如乙二胺四乙酸、二乙撑三胺五乙 酸、N-羟乙基二胺三乙酸等中的一种；
所说的顺磁性金属螯合物优选自商品Magnevist、 Omniscan、 Dotarem、 Prohance、 Gadovist、 MultiHance、轧喷酸葡胺或磁显葡胺；
本发明所说的用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物的制备方法，包括如下步骤-
(1) 按照上述的比例，将磷脂、胆固醇和PEG或其衍生物用混合溶剂
溶解得到类酯溶液，然后蒸发脱除溶剂，获得脂质薄膜；
所说的混合溶剂是氯仿与乙醇的任意比例的混合液体，磷脂、胆固醇 和PEG或其衍生物在混合溶剂总的含量为2 20mg/ml;
(2) 按照上述的比例，加入pH为5.5 8.5的顺磁性显影剂缓冲溶液， 混合，得到脂质体混悬液，于40~50°C温度下采用超声波或微孔膜压滤等 方法使脂质体颗粒达到100 210纳米的中间产物，超声波分散时间至少为 1 10min，优选的是3min 8min，所说的微孔膜选自孔径小于0.4微米的 聚碳酸酯微滤膜，最好是孔径小于0.3微米；
顺磁性显影剂在缓冲溶液中的浓度为3~20mg/ml，最好在5~15mg/ml 之间，缓冲溶液优选自磷酸盐缓冲溶液和柠檬酸缓冲溶液体系； 按照本发明，还包括步骤(3):
按照上述的比例，在中间产物中加入多肽的二甲基亚砜溶液，混合后， 即得到本发明所说的用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物；
或者，将多肽的二甲基亚砜溶液添加到以上步骤(l)中的类酯溶液中， 再按照步骤(2)的方法，得到本发明所说的用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向 显影剂组合物；
多肽在二甲基亚砜溶液中的浓度为0.2~2mg/ml;
按照上述方法所得到的组合物具有下列特出的优点顺磁性显影剂在 脂质体中的包裹率不低于60%，可以显著降低磁共振成像时的背景噪声， 提高了图像的对比度质量。脂质体的物理化学稳定性好，颗粒尺寸小，通过微孔除菌处理，适用于一般显影剂的储存条件，使用方便。多肽靶向的 协同作用下，不仅可以发现早期的肿瘤，而且使磁共振成像的有效观察时
间长达2小时以上。
附图l(a):用于实施例3的实验用荷瘤小鼠的磁共振平扫图像；
附图l(b):附图l(a)实验用荷瘤小鼠在静脉注射了实施例3的组合物后
1小时所得磁共振图像；
附图l(c):附图1(a)实验用荷瘤小鼠在静脉注射了实施例3的组合物后
2小时时所得磁共振图像；
附图2(a):用于实施例4的实验用荷瘤小鼠的磁共振平扫图像；
附图2(b):附图2(a)实验用荷瘤小鼠在静脉注射了实施例4的组合物后
1小时所得磁共振图像；
附图2(c):附图2(a)实验用荷瘤小鼠在静脉注射了实施例4的组合物后
2小时时所得磁共振图像；
附图3(a):用于实施例5的实验用荷瘤小鼠的磁共振平扫图像；
附图3(b):附图3(a)实验用荷瘤小鼠在静脉注射了实施例4的组合物后
1小时所得磁共振图像；
附图3(c):附图3(a)实验用荷瘤小鼠在静脉注射了实施例5的组合物后
2小时时所得磁共振图像。
具体实施例方式
包裹率的测定定量吸取中间产物置于透析袋中，将透析袋置于与脂 质体外部水相相同pH的同类缓冲溶液中透析8小时。定量吸取透析袋中透析过的显影剂脂质体，采用等离子体电感耦合发射光谱法测定显影剂脂质 体中金属离子的含量，通过体积换算可求算出被脂质体所包裹的显影剂的 总量，采用同种方法测定加入量的显影剂注射液中金属离子的含量，包裹
率=(包裹显影剂的总质量/加入显影剂的总质量)xioo%)。
实施例1
取85mg卵磷脂、18mg胆固醇和lmg硬脂酸PEG2000单酯完全溶解 于10ml氯仿与乙醇体积比为1:1的溶剂中，将此溶液转入250mL的茄形瓶 中于45°C下旋转蒸发脱除氯仿等溶剂。添加pH值为7.38的显影剂 Magnevist的磷酸盐缓冲溶液10.3ml (磷酸盐缓冲溶液中钆螯合物的浓度为 14mg/ml)，将脂质体膜旋转洗脱，得到白色脂质体混悬液。将此混悬液在 45QC下振荡30min，再在此温度下超声处理3min，然后压过0.4微米孔径 的7层微滤膜得到中间物A。测定中间物A，磷脂对钆螯合物显影剂的包 裹率为63.8%。用Mastersize2000激光粒度仪测得其体积平均粒径为185nm。
实施例2
取60mg大豆磷脂、14mg胆固醇和llmg PEG3000完全溶解于20ml氯 仿溶剂中，与棕榈酸一GG肽2.0mg溶解于2ml 二甲基亚砜溶液一起混合， 将此溶液转入250的茄形瓶中于48°C下旋转蒸发脱除氯仿等溶剂。添加pH 值5.80的显影剂Omniscan的柠檬酸缓冲溶液10.1ml(拧檬酸缓冲溶液中轧 螯合物的浓度为10mg/mL)，将脂质体膜旋转洗脱，得到白色脂质体混悬液。 将此混悬液在42°C下振荡30min，再在此温度下超声处理8min，然后压过 0.4微米孔径的7层微滤膜得到本发明所说的组合物。测定该组合物中磷脂 对钆螯合物显影剂的包裹率为62.2%，经过修饰的磷脂类脂质体的含量为625mg/ml。用Mastersize2000激光粒度仪测得其体积平均粒径为145nm。
实施例3
取160mg二月桂酰卵磷脂、20mg胆固醇和llmg棕榈酸PEG3000单 酯完全溶解于10ml氯仿溶剂中，与棕榈酸一GG肽l.Omg溶解于lml 二甲 基亚砜溶液一起混合，将此溶液转入250的茄形瓶中于48°C下旋转蒸发脱 除氯仿等溶剂。添加pH值5.95的显影剂钆喷酸葡胺的缓冲溶液10.2ml (拧 檬酸缓冲溶液中钆螯合物的浓度为10mg/mL)，将脂质体膜旋转洗脱，得到 白色脂质体混悬液。将此混悬液在46°C下振荡30min，再在此温度下超声 处理4min,然后压过0.4微米孔径的7层微滤膜得到本发明所说的组合物。 测定该组合物中磷脂对钆螯合物显影剂的包裹率为62.4%，经过修饰的磷脂 类脂质体的含量为686mg/ml。用Mastersize2000激光粒度仪测得其体积平 均粒径为135nm。
取上述组合物50ml高速离心10min，取上层组合物供下列MRI实验用。 将接种荷瘤的小鼠首先在磁共振仪(荷兰飞利浦公司)上于1.5T场强 下平扫，图像见图1 (a)。然后经尾静脉注射上述组合物，在相同条件下磁 共振成像检査，注射后1小时和2小时所得图像见图1 (b)和图1 (c)。 由图可见，在注射后1小时和2小时的磁共振图像上均可清晰地指认出5mm 左右的小肿瘤。
实施例4
取100mg二棕榈酰卵磷脂、20mg胆固醇和0.5mg月桂酸PEG2000单 酯完全溶解于30ml氯仿溶剂中，与棕榈酸一HL肽0.5mg溶解于lml 二甲 基亚砜溶液一起混合，将此溶液转入250的茄形瓶中于45°C下旋转蒸发脱除氯仿等溶剂。添加pH值7.93的显影剂磁显葡胺的磷酸盐缓冲溶液10.2ml (磷酸盐缓冲溶液中钆螯合物的浓度为10mg/mL)，将脂质体膜旋转洗脱， 得到白色脂质体混悬液。将此混悬液在44°C下振荡30min，再在此温度下 超声处理3min，然后压过0.4微米孔径的7层微滤膜得到本发明所说的组 合物。测定该组合物中磷脂对钆螯合物显影剂的包裹率为65.0%,经过修饰 的磷脂类脂质体的含量为655mg/ml。用Mastersize2000激光粒度仪测得其 体积平均粒径为115nm。
取上述组合物50ml高速离心10min,取上层组合物供下列MRI实验用。 将接种荷瘤的小鼠首先在磁共振仪(荷兰飞利浦公司)上于1.5T场强 下平扫，图像见图2 (a)。然后经尾静脉注射上述组合物，在相同条件下磁 共振成像检査，注射后1小时和2小时所得图像见图2 (b)和图2 (c)。 由图可见，在注射后1小时和2小时的磁共振图像上均可清晰地指认出5mm 左右的小肿瘤。
实施例5
取棕榈酸一GG肽0.5mg完全溶解于0.5ml 二甲基亚砜溶液，将此溶液 添加至实施例1方法所得中间物(A)100mg中，混合均匀后高速离心10min， 取上层组合物供下列MRI实验用。
将接种荷瘤的小鼠首先在磁共振仪(荷兰飞利浦公司)上于1.5T场强 下平扫，图像见图3 (a)。然后经尾静脉注射上述组合物，在相同条件下磁 共振成像检査，注射后1小时和2小时所得图像见图3 (b)和图3 (c)。 由图可见，在注射后1小时和2小时的磁共振图像上均可清晰地指认出5mm 左右的小肿瘤。
权利要求
1.一种用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物，其特征在于，组分包括外水相和悬浮在外水相中的经过修饰的磷脂类脂质体；所说的经过修饰的磷脂类脂质体包括在其内部的顺磁性显影剂和内水相，包裹在磷脂类脂质体外表面的用于防泄漏修饰的聚乙二醇(PEG)或其衍生物和/或用于靶向修饰的多肽分子。
2. 根据权利要求1所述的用于磁共振成像诊断的肿瘤耙向显影组合物， 其特征在于，基于经过修饰的磷脂类脂质体中的固体物质的重量，各个组 分的重量百分比含量为-磷脂类脂质体 80~99%聚乙二醇(PEG)或其衍生物0 16% 顺磁性显影剂 0.1 2.0% 多肽分子 0.1 2.5%基于经过修饰的磷脂类脂质体的重量，经过修饰的磷脂类脂质体中固体 物质的重量含量为1.0 5.0%。
3. 根据权利要求2所述的用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物， 其特征在于，重量百分比含量为-磷脂类脂质体 88~98%聚乙二醇(PEG)或其衍生物0.4 10% 顺磁性显影剂 0.4 1.6% 多肽分子 0.3 1.5%。
4. 根据权利要求1所述的用于磁共振成像诊断的肿瘤耙向显影组合物，其特征在于，用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物中，外水相中，经过修饰的磷脂类脂质体的含量为500 900mg/ml。
5. 根据权利要求1所述的用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物， 其特征在于，外水相中，还含有基于包裹在经过修饰的磷脂类脂质体中的 顺磁性显影剂重量的45 66%的顺磁性显影剂，所说的水相为为适宜于注 射的缓冲溶液。
6. 根据权利要求1所述的用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物， 其特征在于，所说的磷脂类脂质体的主要构成物是磷脂和胆固醇，其中磷 脂选自天然磷脂或合成磷脂中的一种，为单室双层脂质体结构，平均粒径 为100 210nm,磷脂与胆固醇的质量比为20:1 10:5。
7. 根据权利要求1所述的用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物， 其特征在于，所说的聚乙二醇衍生物选自硬脂酸聚乙二醇单酯、月桂酸聚 乙二醇单酯或棕榈酸聚乙二醇单酯中的一种，所说的多肽分子选自 ATWLPPR、棕榈酸一HL肽、棕榈酸一GG肽或棕榈酸2-HL肽中的一种。 所说的棕榈酸-HL肽(A)、棕榈酸2-HL肽(B)和棕榈酸-GG (C)肽， 分别具有下列结构<formula>formula see original document page 3</formula>上式中，Pal代表棕榈酸基团；HL肽是由组氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、 酪氨酸、谷氨酸和亮氨酸组成的十二肽；GG肽是由赖氨酸、甘氨酸、丙氨 酸、精氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和苯丙氨酸组成的十二肽。
8. 根据权利要求1所述的用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合 物，其特征在于，所说的顺磁性显影剂是顺磁性金属的螯合物中的一种； 螯合剂选自氨基多羧酸中的一种。
9. 制备权利要求1 8任一项所述的用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显 影组合物的方法，包括如下步骤(1) 按照权利要求2所述的比例，将磷脂、胆固醇和PEG或其衍生物 用混合溶剂溶解得到类酯溶液，然后蒸发脱除溶剂，获得脂质薄膜；所说的混合溶剂是氯仿与乙醇的任意比例的混合液体，磷脂、胆固醇 和PEG或其衍生物在混合溶剂总的含量为2 20mg/ml;(2) 按照权利要求2所述的比例，加入pH为5.5 8.5的顺磁性显影 剂缓冲溶液，混合，得到脂质体混悬液，于40~50QC温度下采用超声波或 微孔膜压滤等方法使脂质体颗粒达到100 210纳米的中间产物。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，还包括步骤(3): 按照权利要求2所述的比例，在中间产物中加入多肽的二甲基亚砜溶液，混合后，即得到用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物；或者，将多肽的二甲基亚砜溶液添加到权利要求9中步骤(l)中的类酯 溶液中，再按照步骤(2)的方法，得到用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影 剂组合物。
全文摘要
本发明公开了一种用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物及其制备方法。其组分包括外水相和悬浮在外水相中的经过修饰的磷脂类脂质体，所说的经过修饰的磷脂类脂质体包括在其内部的顺磁性显影剂，包裹在磷脂类脂质体外表面的用于防泄漏修饰的聚乙二醇或其衍生物和/或用于靶向修饰的多肽分子。本发明顺磁性显影剂在脂质体中的包裹率不低于60％，可以显著降低磁共振成像时的背景噪声，提高了图像的对比度质量。脂质体的物理化学稳定性好，颗粒尺寸小，通过微孔除菌处理，适用于一般显影剂的储存条件，使用方便。多肽靶向的协同作用下，不仅可以发现早期的肿瘤，而且使磁共振成像的有效观察时间长达2小时以上。
文档编号A61K49/18GK101301479SQ200710037510
公开日2008年11月12日 申请日期2007年5月8日 优先权日2007年5月8日
发明者吴秋芳, 周彩存, 孙希文, 穆晓红, 波 粟, 郑柏存, 马新胜, 黄雪萍 申请人:上海华明高技术(集团)有限公司;上海市肺科医院;上海益生源药业有限公司