一类取代五元杂环化合物,其制备方法和医学用途的制作方法

专利名称：：一类取代五元杂环化合物,其制备方法和医学用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类取代五元杂环化合物及其作为胰高血糖样肽-1受体(Glucagon-likepeptide-1rec印tor，GLP-1R)调节剂预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退4亍性疾病[如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)]等的医学用途。
背景技术：
：糖代谢紊乱，特别是糖尿病，已成为现代社会严重威胁人类健康与生命的主要疾病。据预测，全世界糖尿病患者正以每年6%的速度递增，到2006年末已有3.2亿患者(我国为6000万人，占居第二位)。糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，主要分为l型和2型，其中1型糖尿病的基本病理生理为绝对性胰岛素分泌不足，临床治疗以补充胰岛素为主，故又称为胰岛素依赖型糖尿病。2型糖尿病占患病群体的95%以上，临床研究发现绝大多数2型糖尿病患者可合成正常甚至过量的胰岛素，但因靶细胞对胰岛素的敏感性降低(也称"胰岛素抵抗，，)，导致胰岛素相对不足，又称为非胰岛素依赖型糖尿病。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和发展过程中的关键因素。2型糖尿病的治疗药物包括磺脲类、双胍类、其他胰岛素增敏剂及辅助措施等。磺脲类降糖药物与胰腺卩细胞膜的受体结合后，关闭钾离子通道，阻断钾离子外流，导致细胞膜去极化，促使Ca^通道开放，造成胞外钙离子内流，胞内钙离子浓度增加后，触发胰岛素的释放。按其问世先后分为两代，第一代如曱苯磺丙脲，第二代包括格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)，格列吡嗪(美吡喊)和格列喹酮(糖适平)等。双胍类降糖药物能抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖元异生。主要有二曱双胍、苯乙双胍和丁双胍等。其他降糖药主要包括P塞峻烷二酮类(Thiazolidinediones)药物(例如曲格列酮、罗格列酮、他格列酮等)、(33-肾上腺素受体调节剂、胰高血糖素受体拮抗剂、脂肪酸代谢干扰药、a-糖苷酶抑制药(例如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等)以及醛糖还原酶抑制剂等。胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)属于B类型的G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPCR)。当机体摄入营养物质时，肠内分泌细胞释放的肠肽激素一胰高血糖素样肽-1(Glucagonlikepeptide-1,GLP-1),通过与GLP-1R高度特异性地结合使其活化，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的产生，使餐后血糖降低并维持在恒定水平。生理条件下，GLP-1刺激胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度，不会因持续分泌而发生低血糖。GLP-1还具有促进(3细胞的增殖和分化，以及神经调节功能，延迟胃排空，降低食欲。在体外，GLP-1能促进胚胎干细胞分化为具有胰岛素分泌功能的类p细胞(JEndocrinol.2005,186:343-52)。GLP-1作用于中枢能促进细胞存活而减少凋亡，降低P-淀粉样肽的神经毒，抑制神经退行性病变的进程以及促进学习和记忆，所以最近有人提出将GLP-1用于Alzheimer's病的治疗(AnnNYAcadSci,2004，1035:290-315;NatMed，2003,9:1173曙1179;CurrAlzheimerRes，2005,2:377—385;JPharmacolExpTher,2002，302:881-888)。另外，GLP-1在心血管系统中也有重要作用。它具有降低血压和扩张血管的作用，急性注射GLP-1能在心肌月巴大实验中改善左心室的收缩功能。它还能在心肌缺血后再灌注的情况下减轻心肌细胞的损伤(J.Hypertens，2003，21:1125—1135;AmJPhysiolEndocrinolMetab，2004,287:E1209-E1215;Circulation,2004，110:955—961;Diabetes,2005,54:146—151)。由于上述明确的生理效应，自80年代中期发现该靶点以来，寻找GLP-1R的小分子激动剂乃是国际许多新药开发机构的研究热点。多家国际著名跨国医药公司均在开发GLP-1类创新药物，如丹麦NovoNordisk公司开发的GLP-1衍生物(商品名为Liraglutide;进入三期临床试验)和美国Amylin医药公司和礼来公司联合开发的GLP-1类似物Exendin-4(商品名Exenatide;已于2005年4月份批准上市)。目前除了GLP-1及其多肽类似物外，尚无任何有关非肽类小分子GLP-1R激动剂成功用于临床治疗的报道。由于多肽药物不便口服，寻找非肽类GLP-1R调节剂，开发具有自主知识产权的新型抗糖尿病药物是目前许多新药研究机构所共同关注的方向。
发明内容本发明的目的在于提供了一类由以下通式表示的取代五元杂环化合物及其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者具有相同药理作用的前药；本发明的另一目的在于提供了一种含有由以下通式表示的化合物或其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物或金属配合物的药物组合物；本发明的又一目的在于提供了由以下通式表示的化合物或其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物或金属配合物作为胰高血糖样肽-1受体调节剂在预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)等的医学用途。本发明提供胰高血糖样肽-1受体调节剂，增加了预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病[如"阿尔茨海默病，，(Alzheimer'sDisease,AD),又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)]等药物的成员。本发明涉及由以下通式表示的取代五元杂环化合物，或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同药理作用的前药所述化合物包括其所有的几何异构体。其中X为O、S或者NH;Y为O、S;Z为CH、N;R,为H;C,-C6的烷基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的Q-C6烷基；CrC6环烷基；含有包括囟素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的CVC6环烷基；苯基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；千基；R2,R3为取代或未取代的苯基；取代或未取代的吡咬基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基；取代或未取代的吲咮基；或者取代或未取代的萘基；优选地，对于上述通式的化合物，其特征在于X为O、S或者NH;Y为O、S;Z为CH、N;R！为H;C广C6的烷基；含有包括囟素原子、CrQ的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的d-C6烷基；CrC6环烷基；含有包括卣素原子、CrC6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的C3-Q环烷基；苯基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷基、C「C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；卡基；其中R4为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；羟基；巯基；囟素；羧酸；羧酸酯；CrC6的烷基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、C广C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；Q-C6的烯基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的炔基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰氧基;C,-C6的烷酰氨基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰氨基时；R2为:R3为:其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；d-C6的烷基；含有包括卤素原子、CVQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷基；d-Q的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷氧基；d-Q的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷巯基；C2-Q的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、C广C6的垸氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯基；CrC6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的炔基；C2-C6的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯氧基；C2-Q的炔氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC"々炔氧基；节氧基；含有包括卤素原子、d-Q的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；CVC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、CrCs的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基;或者Ro为其中R6、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；C广C6的烷基；含有包括卣素原子、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括闺素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的垸氧基；C,-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；(:2《6的烯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的炔基；CVC6的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯氧基；C2-C6的炔氧基；含有包括卣素'原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔氧基；节氧基；含有包括卣素原子、C「C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的爷氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-Q的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者R3为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中Rs、R9、Ru)为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基;羟基；巯基；卣素；C,-C6的烷基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷基；C,-C6的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C厂C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷氧基；CrC6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；CrC6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；CrQ的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯氧基；<:2-(:6的炔氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔氧基；苄氧基；含有包括卤素原子、C,-Q的烷基、d-Ce的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的节氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括由素原子、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括囟素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者，当R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中Rn、Ru各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基;羟基；巯基；卣素；羧酸；羧酸酯；CrC6的烷基;含有包括卣素原子、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；Q-C6的烷氧基；含有包括卣素原子、Q-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；C,-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷巯基；C2-Q的烯基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；d-Ce的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷酰氧基；d-C6的烷酰氨基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氨基时；R3为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；C广C6的烷基；含有包括卣素原子、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷基；C，-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-Q的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷巯基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C2-C6的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烯氧基；CVC6的炔氧基；含有包括囟素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或鞋基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C"々炔氧基；千氧基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷酰氧基；CrC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的<:3-<:6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基;或者Rg为其中&、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；C「C6的烷基；含有包括卣素原子、C，-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C，-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；C广Q的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷琉基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-Q的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；CrQ的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯氧基；C2-C6的炔氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔氧基；卡氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的节氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卤素原子、C广C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者R3为其中Rs、R9、R40为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；C,-Q的烷基；含有包括卤素原子、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；Q-C6的烷氧基；含有包括由素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-Ce的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C!-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、tt、C广C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基;CrC6的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯氧基；CVC6的炔氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔氧基；苄氧基；含有包括卤素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；Q-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、C广C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷酰氧基;C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、C广C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者，当112为其中Ru、Rw为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；羟基；巯基；卤素；羧酸；羧酸酯；d-Q的烷基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、d-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；C,-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、Q-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；CVC6的炔基；含有包括卤素原子、d-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的炔基；C,-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷酰氧基；C广C6的烷酰氨基；含有包括卤素原子、C，-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰氨基时；R3为:其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；C,-C6的烷基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的垸基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷氧基；C,-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷巯基；C2-Q的烯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-Q的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；CrC6的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯氧基；CVC6的炔氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔氧基；苄氧基；含有包括卤素原子、C,-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；CVC6的环烷酰氧基；含有包括闺素原子、CrC6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括囟素原子、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者R3为其中&、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；C,-C6的烷基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；CrC6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；(:2《6的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯氧基；CrC6的炔氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的炔氧基；千氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的爷氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者Rs为其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；轻基；巯基；卣素；d-C6的烷基；含有包括卤素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷基；C,-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广Q的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；CrC6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；C2-C6的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、tt、C广C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯氧基；CVC6的炔氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的(VC6的炔氧基；千氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷酰氧基；CVC6的环烷酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者，当R2为其中Rm、1116各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；羟基；巯基；卣素；羧酸；羧酸酯；CrC6的烷基;含有包括卣素原子、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；CrC6的烷氧基；含有包括闺素原子、d-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-Q的烷巯基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、C广C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；CVC6的炔基；含有包括闺素原子、d-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；CrC6的烷酰氧基；含有包括囟素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷酰氧基；CrC6的烷酰氨基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C!-C6的烷酰氨基时；R3为:其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；d-C6的烷基；含有包括卤素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷氧基；C广C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；CrC6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrQ的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的炔基；C2-C6的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烯氧基；C2-Q的炔氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔氧基；苄氧基；含有包括卤素原子、CrQ的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者113为其中R6、R7为下列任意一种取代基:H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；CVC6的烷基；含有包括卣素原子、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、C，-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、tt、C广C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C2-C6的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CpQ的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯氧基；C2-C6的炔氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔氧基；苄氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的节氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰氧基；CrC6的环烷酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者R3为其中Rs、R9、Ru)各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；轻基；巯基；卣素；d-C6的烷基；含有包括闺素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷基；CrC6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；C厂C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；CVC6的炔基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C2-Q的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烯氧基；C2-Q的炔氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的炔氧基；苄氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、0(:6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷酰氧基；CrC6的环烷酰氧基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷基、Q-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、CrC6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基。上述化合物进一步优选，当X为S时，Y为O，Z为N。本发明进一步优选，当X为S,Y为O，Z为N;R,为H;Q-C6的烷基；含有包括面素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的d-C6烷基；其中R4为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；羟基；巯基；卣素；羧酸；羧酸酯；d-C6的烷基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷氧基或雍基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卣素原子、Q-Q的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括囟素原子、C,-C6的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷巯基；CpC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、Q-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷酰氧基；CVC6的烷酰氨基；含有包括卤素原子、CrC6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷酰氨基时；R3为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；d-C6的烷基；含有包括卤素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、C「C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；节氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、CVC6的烷基、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷酰氧基；C:rC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括囟素原子、d-Q的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者Rs为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中&、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；CVC6的烷基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷氧基；C,-Q的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C「C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷巯基；苄氧基；含有包括卤素原子、C广Q的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卤素原子、C广C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷酰氧基；CrC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、C「C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；其中Rs、R9、Rm为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；C广C6的烷基；含有包括卤素原子、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-Q的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；苄氧基；含有包括卤素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；CrQ的烷酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、CVC6的烷基、crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者，112为其中Rn、Rw为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；羟基；巯基；由素；羧酸；羧酸酯；Q-C6的烷基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷基；C,-C6的烷氧基；含有包括卣素原子、C，-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、CrC6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷巯基；C广C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、C广C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷酰氧基；CVC6的烷酰氨基；含有包括卤素原子、d-Q的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷酰氨基时；其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；d-C6的烷基；含有包括卤素原子、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；Q-C6的烷氧基；含有包括原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、Q-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；节氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；Q-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷酰氧基；CVC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；其中&、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；Q-C6的烷基；含有包括卣素原子、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；C广Q的坑巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；节氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；d-Q的烷酰氧基；含有包括囟素原子、d-C6的烷基、CVQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者R3为、Rio其中Rs、R9、Rm为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基;羟基；巯基；卤素；d-C6的烷基；含有包括卣素原子、C，-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷基；C,-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、C广Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C「C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷巯基；苄氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；CrC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、C广C6的烷基、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基。另外优选地，该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形式，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。本发明还提供了包括上述化合物的药物，用于预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病[如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD),又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)]等。再一方面，本发明涉及预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病[如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)]等的方法。该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象，给予有效量的、选择性地调节胰高血糖素样肽-1受体的化合物或其药物学上可接受的盐，以预防或治疗上述疾病或症状。优选地，患有上述代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病[如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)]等的任何对象通过给予有效量的由以下通式表示的具有取代五元杂环结构的化合物、或其药物学上可接受的盐、S旨、溶剂化物、金属配合物或者具有相同药理作用的前药进行预防或治疗所述化合物包括其所有的几何异构体。其中X为O、S或者NH;Y为O、S;Z为CH、N;R,为H;Q-C6的烷基；含有包括卣素原子、C广C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的C,-C6烷基；CVC6环烷基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的Q-C6环烷基；苯基；含有包括卣素原子、CpC6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；千基；R2,R3为取代或未取代的苯基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的p塞吩基；取代或未取代的吡咯基；取代或未取代的吲哚基；或者，取代或未取代的萘基。另一方面，本发明涉及联合制剂，该联合制剂包括一种具有选择性调节胰高血糖素样肽-1受体，尤其是激活该受体功能的化合物，或其药物学上可接受的盐，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂组合存在。该化合物具有以下通式的结构所述化合物包括其所有的几何异构体或者与其具有相同药理作用的前药、其酯、其溶剂化物或其金属配合物。其中X为O、S或者NH;Y为O、S;Z为CH、N;Rt为H;Ci-C6的烷基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的C广C6烷基；CVC6环烷基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、C广C6的烷氧基或轻基在内任意一个、两个或者三个取代的CVC6环烷基；苯基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；爷基；R2,R3为取代或未取代的苯基；取代或未取代的吡咬基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的瘗吩基；取代或未取代的吡咯基；取代或未取代的。引咮基；或者，取代或未取代的萘基。本发明提供了包括上述联合制剂的药盒。本发明还进一步提供了应用上述联合制剂用于预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病[如"阿尔茨海默病，，(Alzheimer'sDisease,AD),又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)〗等，达到选择性地激动胰高血糖素样肽-1受体的药效，改善患者的症状和生命质量。为了阐明
发明内容且不受其局限，对发明分成以下几个小节进行详细描述。A定义除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。本文所用，"一"或"一个"指"至少一个"或"一个或多个"。本文所用，"代谢性疾病"系指由各种原因造成的糖、脂肪或蛋白质等代谢失调而引起的相关症状和/或疾病。本文所用，"糖尿病"指一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织等器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。本文所用，"胰岛素抵抗"是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，肌肉、脂肪等靶组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，几乎占90%以上，是2型糖尿病的发病主要因素之一。本文所用，"肥胖症"是指体内脂肪的量过多，男人体重超过理想体重的25%或女人体重超过理想体重的30%的现象。遗传因素、下丘脑病患、内分泌紊乱、饮食过量和活动太少都是产生肥胖症的原因。本文所用，"阿尔茨海默病"[Alzheimer'sDisease,AD，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)]是一种神经系统的进行性蜕变性疾病，临床上表现为智力水平的慢性削弱及记忆的慢性丟失。本文所用，"心血管疾病，，包括心脏病、肺心病、高血压和高脂血症等。具有"发病率高，死亡率高，致残率高，复发率高"以及"并发症多"的特点。本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的"有效量"指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病，但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。本文所用，"药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物"包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐，酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是药物前体。本文所用，"治疗"指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。本文所用，给予某一特定药物组合物"改善"某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的，临时的，长时期的，短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。本文所用，"基本上纯"是指足够均匀，通过本领域技术人员为评价纯度使用的标准分析方法探测不出杂质，所述标准分析方法有如薄层层析法(TLC)，凝胶电泳和高效液相色谱法(HPLC)。或者足够纯也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法，是本领域技术人员所公知的。这种情况下，进一步纯化也许会增加化合物的比活性。本文所用，"药物前体"是指一种体内给药的化合物，该化合物可被代谢，或转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造药物前体，药物活性化合物将被修饰，使该活性化合物通过代谢过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性的前体，以掩盖其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。凭借药代动力学及药物体内代谢的知识，一旦药物学上活性化合物为已知，本领域技术人员就可以设计出该化合物的药物前体。[参见MeWcz'wa/C/2em/W7^J5/oc/2em/ca/^praac/z，OxfordUniversityPress,NewYork,1985，pages388-392]。术语"基本上，，相同或均匀或相似，按照本领域技术人员对相关技术的理解可在上下文中有所改变，并且一般为至少70%，优选为至少80%，更优为至少90%，最优为至少95%相同。这里所用的"组合物"指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。这里所用的"联合"指两种或多种之间的任何联合。这里使用的术语"对象"包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病等进4亍治疗和予贞防。这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与它们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致，除非特别说明。B胰高血糖素样肽—1受体调节剂本发明提供胰高血糖素样肽-1受体功能的调节剂，增加了预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病[如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)]等药物的成员。本发明涉及由以下通式表示的具有取代五元杂环结构的化合物，或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同药理作用的前药所述化合物包括其所有的几何异构体。其中X为O、S或者NH;Y为O、S;Z为CH、N;Ri为H;d-Q的烷基；含有包括卤素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的Q-C6烷基；CVC6环烷基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的CrQ环烷基；苯基；含有包括卣素原子、CrC6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；节基；R2,R3为取代或未取代的苯基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的遂吩基；取代或未取代的吡咯基；取代或未取代的吲咮基；或者，取代或未取代的萘基。本发明的化合物可按照任何合适的方法来制备或合成。优选地，用以下面F节中引证的合成法制备该化合物。另外优选地，该化合物或其药物学上可接受的盐以药物组合物的形式提供，或者单独，或者与一种药物学上可接受的栽体或赋形剂结合。本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来制备。例如，无机酸如盐酸、氬溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸诸如曱酸、乙酸、丙酸、苯曱酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等；烷基磺酸如曱基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、对曱苯磺酸等均可使用。C治疗和预防方法
技术领域：
：本发明涉及用于预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病[如"阿尔茨海默病"(Alzheimer'sDisease,AD)，又-尔早老'l"生痴呆(Alzheimer'sdementia)]等的方法。该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象，给予有效量的、选择性地激动胰高血糖素样肽-1受体的化合物或其药物学上可接受的盐来治疗或预防上述疾病或症状。优选地，上述疾病通过给予有效量的由以下通式表示的具有取代五元杂环结构的化合物、或其药物学上可接受的盐、酉旨、溶剂化物、金属配合物或者具有相同药理作用的前药来治疗或预防所述化合物包括其所有的几何异构体。其中X为O、S或者NH;Y为O、S;Z为CH、N;!^为H;d-C6的烷基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的C广C6烷基；QrC6环烷基；含有包括囟素原子、d-C6的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的CrC6环烷基；苯基；含有包括卣素原子、C广C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；爷基；R2,R3为取代或未取代的苯基；取代或未取代的吡咬基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的p塞吩基；取代或未取代的吡咯基；取代或未取代的p引哚基；或者，取代或未取代的萘基。可以用本方法防治任何对象，优选哺乳动物，更优选人。本方法可用来防治代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病[如"阿尔茨海默病，，(Alzheimer'sDisease,AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer'sdementia)]等。优选的疾病或症状是任何由胰岛素分泌和/或功能障碍引起或伴随的疾病或症状。在预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)时，可单独使用或与其他已经上市或将要上市的糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂联合使用本发明的化合物。任何合适的代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)治疗药物均可与本发明的化合物联合使用。其中，典型的胰岛素增敏剂包括罗格列酮和吡格列酮等。在本发明的优选实施方案中，使用本发明化合物时不给予上述胰岛素增敏剂。更优选地，用本发明的化合物治疗或预防因使用上述已经上市或将要上市的糖尿病治疗药物(包括胰岛素增敏剂)而产生抗药性或毒副反应所引起的疾病或症状。可以通过任何合适的方法单独以本发明的化合物给药，或与其他合适的糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂联合使用。例如，可以通过腔内注射，皮下注射，静脉内注射，肌内注射，真皮内注射，口服或局部以本发明的化合物给药，或以其药物学上可接受的盐给药。在具体实施方案中，本方法进一步包括对给药对象的疾病或症状进行诊断和预后评估。可以使用任何适合的方法用于诊断和评估相关疾病或症状及其预后。诊断和预后可以基于检测和/或鉴定任何或所有的体内物质，例如糖化血红蛋白、酶、抗原、抗体、核酸或其他病理性和临床标记物等以及相关症状。例如，可以使用国际专利WO01/44815和美国专利5,571,674揭示的诊断或预后方法。D联合制剂，药盒和联合用药的方法另一方面，本发明也涉及联合制剂，这种联合包括一种选择性调节胰高血糖素样肽-1受体功能的化合物，或其药物学上可接受的盐，和一种或多种代谢性疾病治疗药物包括胰岛素增敏剂。优选地，这种联合用药包括本发明化合物或其药物学上可接受的盐和一种或多种代谢性疾病治疗药物包括胰岛素增敏剂，该化合物由以下通式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>及其所有的几何异构体，或者与其具有相同药理作用的前药、其酯、其溶剂化物或其金属配合物。其中X为O、S或者NH;Y为O、S;Z为CH、N;R.,为H;C,-Q的烷基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的CrQ烷基；CVC6环烷基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、C「C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的CVC6环烷基；苯基；含有包括卤素原子、Q-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；苄基；R2,R3为取代或未取代的苯基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基；取代或未取代的吲哚基；或者，取代或未取代的萘基。在本发明的联合制剂中可以使用任何合适的糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂。在一个特定实施方案中，用于本发明联合制剂中可以包括上述糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂中的一种或多种。在另一个特定实施方案中，提供了一种治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能障碍引起或伴随的疾病或症状的方法，该方法包括对需要和愿意接受治疗或预防的对象给予有效量的上述联合制剂，或其药物学上可接受的盐，乂人而治疗或预防上述疾病或症状。在另一个特定实施方案中，提供了一个药盒，其中包括本发明的化合物或其药物学上可接受的盐以及使用上述化合物或其药物学上可接受的盐来防治由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的使用说明。在再一个实施方案中，提供了一个药盒，包括上述联合制剂及使用所述联合制剂治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的使用说明。E配方和剂量根据本发明，本发明的化合物，单独或与其它药剂，载体或赋形剂联合，为任何合适的给药途径制定制剂，例如腔内注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射、真皮内注射、口服或局部用药。本方法可以使用注射给药制剂，以单剂量的形式在安瓿，或多剂量容器中与添加的緩冲剂注射给药。制剂可釆取以下形式如混悬液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制剂可以含有配方试剂如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外，使用前，活性成分可以粉末形式与合适的载体，无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用泡沫，凝胶，软膏，油膏，转皮膜片，或膏状物。本发明中可以使用的用于给药的药用组合物和方法包括，但不局限于，美国专利5,736,154、6,197,801Bl、5,741,511、5,886,039、5,941,868、6,258,374Bl和5,686,102所阐述的内容。治疗或预防的剂量大小会因病情的严重性和给药途径而有所变化。剂量和用药频度会因年龄、体重、健康状况和病人个体反应不同而不同。需要指出的是(诊治医生也应知道)，根据毒性和副反应，必须采取必要措施终止、中断或降低治疗剂量。相反，如果临床反应不明显(排除毒性和副反应)，医生应适当调整治疗方案，提高剂量。任何合适的给药途径均可被采用。剂型包括片剂，锭剂，豆状胶嚢，分散剂，悬浮剂，溶液，胶嚢，膜片及类似物等。在实际应用中，本发明的化合物，单独或与其他制剂联合，可以按照一般药物学混合技术与药物载体或赋形剂，例如(3-环糊精和2-羟丙基-卩-环糊精紧密混和。根据投药的需要，可采用通用载体、局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型，例如静脉内注射或灌输的组合物，可采用类似的药物媒质，本领域技术人员所公知的水，乙二醇，油，緩冲剂，糖，防腐剂，脂质体等。这种非肠道组合物的例子包括，但不限制于5%W/V的右旋糖，生理盐水或其他溶液。本发明的化合物的总剂量，单独或和其他制剂联合给药，可用小瓶静脉注射液给药，体积大约从1毫升到2000毫升。根据给药的总剂量，稀释液量也会不同。本发明还提供了实现治疗方案的药盒。该药盒将有效剂量的本发明化合物以药物学上可接受的形式单独或与其他试剂联合，包含在一个或多个容器中。优选的药物形式是与无菌盐水，右旋糖溶液，緩冲溶液，或其他药物学上可接受的无菌液体合用。或者，组合物可被冻干或干燥；在这种情况下，药盒任选地进一步将一种药物学上可接受的溶液，优选无菌的溶液包含在一个容器中，以重新组成复合物形成用于注射目的的溶液。典型的药物学上可接受的溶液是生理盐水和右旋糖溶液。在另一个实施方案中，本发明的药盒进一步包含用于注射组合物的优选以无菌形式包装的针或针筒和/或包装的酒精垫。可任选地包括供医生或患者使用的说明书。F制备方法当X为S，Y为O，Z为N时，采用以下的方法制备:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>其中R!为H;d-C6的烷基；含有包括卣素原子、d-Q的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；CrC6环烷基；含有包括由素原子、d-C6的烷基、Q-Q的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的CVC6环烷基；苯基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；千基；R2,R3为取代或未取代的苯基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的蓬吩基；取代或未取代的吡咯基；取代或未取代的。引哚基；或者，取代或未取代的萘基。在反应瓶中加入1eq取代硫脲(IV)，3eq氯乙酸，3eq醋酸钠，少量TEBA,适量无水乙醇。加热回流，得中间体(I)。中间体(I)和醛(II)在水醋酸或乙醇中与醋酸钠或哌啶回流得到取代五元杂环化合物(m)。反应时间根据具体反应物而定。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物(III)用NMR来检测证明。图1.报告基因方法检测本发明化合物对GLP-1R的激动作用。GLP-1浓度梯度为10，1,0.1，0.01,0.001，0.0001nM,以10nM所诱导的萤光素酶活性为100%,测得GLP-1的ECso值为0.07nM。化合物mwwl018(SH17249)的浓度梯度为0,0.3,1,3,10，30，100,300|iM。结果表明，化合物mwwl018(SH17249)可剂量依赖性地诱导HEK293/GLP1R+Luc细胞内萤光素酶的表达，为GLP-1R激动剂，在最高浓度为300)iM时，其激动活性为GLP-1(10nM)的32.3%。图2.受体竟争性结合试验方法检测GLP-1对受体的亲和力。GLP-1浓度梯度为1000,200，40,8,1.6,0.32，0.064，OnM。GLP-1可特异性地与[1251]标记的GLP-1竟争性结合GLP-1R，其IC5。值为0.66nM。化合物m丽1018(SH17249)的浓度梯度为0,0.001,0.01，0.1，1，10，100一。结果表明，化合物mwwl018(SH17249)能特异性地与[1251]标记的GLP-1竟争性结合受体且呈剂量依赖效应，在最高浓度为100iaM时，其对[1251]标的GLP-1的结合抑制率为43.2%。具体实施方式实验仪器及试剂HP1100HPLC系统，具备二元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、柱温箱和光电二极管阵列检测器。色镨柱为ZORBAXSB-C18(2.1x150mm,3.5pm)，流动相为乙腈/水65:35，流速为0.2ml/min，；险测波长为254nm。熔点采用IA6304型熔点仪测定；NMR由VarianMercury-300和VarianMercuryPlus400型核》兹共振仪测得(溶剂为CDC13,CD3OD或DMSO-d6);ESI-MS由ABMariner型质i普仪测得，EI由FinniganMAT95型质谱仪测得。合成中所用原料除特别指明来源外均为市售产品。下面的具体实施例对本发明作进一步阐述，^旦不限制本发明。实施例1、2-(对甲笨基亚氨基)—噻唑-4-酮的制备NMR定标5H/C7.26〃7.0ppm(CDC13);5H/C2,50/39.51ppm(DMSO-d6)。在500ml的三口瓶(带有恒压漏斗、冷凝管)中加入17g(0.22mol)NH4SCN溶于100ml丙酮中，室温搅拌，慢慢滴入28.2g(0.2mol)苯曱酰氯，出现白色固体，溶液逐渐变黄，变厚稠。滴加结束后，回流半小时。慢慢滴加21.43g(0.2mol)对曱苯胺的丙酮(50ml)溶液，滴加速度应使溶液微沸。滴加完后，继续回流半小时，冷却。将反应液倒入1.5L水中，搅拌，析出黄色固体。抽滤，将固体溶于30gNaOH水溶液(270ml)中，煮沸5分钟，冷却，抽滤，得固体26.6g(收率80%).在500ml三口瓶中加入9.021g(0.054mol)N-(对甲苯基)硫脲，15.4g(0.162mol)氯乙酸，13.3g(0.162mol)醋酸钠，少量TEBA，300ml无水乙醇。加热回流2小时。反应结束后，趁热过滤。滤饼用少量无水乙醇洗两次。合并滤液，减压浓缩至小体积。冷却，析晶，抽滤，烘干，得7.527g浅黄色固体，收率(67.7%)。1HNMR(300顧z，DMSO-d6)52.28(s，3H)，3.37(br，1H)，3.87(s，1H),4.03(s，1H)，6.82國6.85(d,J=8.4Hz，2H)，7.15—7.18(d，J=8.1Hz，2H)。同样用上述方法合成以下化合物2-(他咬-2-亚氨基)-p塞唑-4-酮'HNMR(300固z，DMSO-d6)S3.35(br,1H),3.72-3.77(d,J=14.4Hz,2H):7.07-7.11(m,2H)，7.75-7.80(t，J=7.6Hz，1H),8.35-8.36(d,J=3.9Hz,1H)。2-(对氯苯基亚氨基)-p塞唑-4-酮iHNMR(300MHz，CDC13)52.78(bs，NH)，3.89(s,2H)，7.07(d，J=8.4Hz，2H):7.33(d，J=8.4Hz，2H)。实施例2、N-甲基-2-(对曱苯基亚氨基)-噻唑-4-酮的制备NMR定标5H/C7.26/77.0ppm(CDC13);5H/C2.50/39.51ppm(DMSO-d6)。在50ml的三口瓶(带有冷凝管)中加入1.4g(0,0191mol)CH3NCS,2g(0.0187mol)对曱苯胺，8ml无水乙醇，加热回流4小时，冷却，析晶，抽滤，得到2.92g固体(收率87%)。在100ml三口瓶中加入2.92g(0.0162mol)N1-(对曱苯基)->12-曱基硫脲，4.60g(0.0486mol)氯乙酸，4g(0.0486mol)醋酸钠，少量TEBA,100ml无水乙醇。加热回流过夜，趁热过滤。滤饼用少量无水乙醇洗两次。合并滤液，减压浓缩至小体积。冷却，析晶，抽滤，烘干，得1.088g白黄色固体(收率30.5%)。1HNMR(300MHz，CDC13)52.35(s，3H),3.31(s，3H)，3.82(s，2H)，6.88(m，2H)，7.16(m，2H)。同样用上述方法合成以下化合物N-曱基-2-(对乙酰氨基苯基亚氨基)-噻唑-4-酮!HNMR(300MHz，CDC13)52.19(s,3H),3.32(s,3H),3.83(s,2H),6.94(dJ=8.7Hz，2H),7.48(d,J=8.7Hz，2H)。N-曱基-2-(2-乙基苯基亚氨基)-p塞唑-4-酮'HNMR(300MHz,CDC13)51.14(t，J=7.2Hz,3H)，2.53(q,J=7.2Hz,2H)，3.35(s,3H)，3.83(s,2H),6.85(d，J=7.2Hz，1H),7.11-7.24(m,3H)。N-曱基-2-(对丁酰氨基苯基亚氨基)-p塞唑-4-酮'HNMR(300MHz，CDC13)51.00(t，J=7.2Hz,3H)，1.74(q,J=7.2Hz,2H),2.32(t,J=7.5Hz,2H),3.32(s,3H)，3.83(s，2H),6.94(d,J=9Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H)。N-曱基-2-(对异丁酰氨基苯基亚氨基)-瘗唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>!HNMR(300MHz，CDC13)51.27(d,J=6.6Hz,6H)，2.49(m,1H),3.32(s，3H)，3.83(s,2H)，6.94(d，J=8.7Hz，2H)，7.52(d，J=8.7Hz，2H)。N-曱基-2-(对叔丁氧曱酰氨基苯基亚氨基)-p塞唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>'HNMR(300MHz,CDC13)51.43(s,9H),3.24(s，3H)，3.75(s，2H),6.41(s，1H)，6.84(d，J=8.1Hz，2H)，7.17(d，J=7.5Hz,1H)。实施例3、2-(对曱苯基亚氨基)-5-(2,4-二曱氧基苯基亚甲基)-噻唑-4-酮的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在100ml单口瓶中加入1g(4.85mmo1)2-(对曱苯基亚氨基)-瘗哇誦4-酮，2.4g(14.55mmol)2，4-二曱氧基苯曱醛,1.2g(14.55mmol)醋酸钠，40ml水醋酸，加热至回流。反应液颜色逐渐加深，回流4小时后，冷却析晶。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗一次，烘干，得0.8g橘黄色固体(收率46.6%)。!HNMR(300MHz，DMSO-d6)52.30(s,3H)，3.34(s，NH)，3.80(s,3H)，3.87(s:3H)，6.65-6.73(m,2H)，6.93-6.96(d，J=8.1Hz，1H),7.19-7.24(t,J=8.1Hz，3H)，7.39(d,1H),7.65(d，J=8.1Hz,1H)。同样用上述方法合成以下化合物2-(对曱苯基亚氨基)-5-(对-N,N-二曱氨基苯基亚甲基)-噻唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>'HNMR(300MHz,DMSO-d6)52.68(s,3H)，3.19(s,NH),3.52(s,6H),6.90-7.84(m，9H)。2-(吡啶-2-基亚氨基)-5-(对羟基苯基亚曱基)^塞唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>!HNMR(300MHz,DMSO-d6)53.34(s,NH)，6.92-6.95(d,J=8.4Hz,2H)，7.18(s,2H),7.51-7.56(m,2H),7.85(t，1H),8.51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>wmw-887wmw-382wmw-034wmw-026wmw-036wmw-220wmw-325wmw-393wmw-597wmw-386wmw-545wmw-916<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>实施例4、2-(对甲苯基亚絲)-]\-曱基噻唑-4-酮-5-亚曱基苯氧乙酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在50ml三口瓶中加入0.176g(0.8mmol)N國曱基-2-(对甲苯基亚氨基)-p塞唑-4-酮，0.143g(0.8mmol)对曱酰基苯氧乙酰胺，lml哌啶，20ml无水乙醇，加热回流5小时。冷却反应液，析出黄色晶体，抽滤，烘干。得0.053g黄色固体(收率17.4%)。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)52.32(s,3H)，3.32(s，3H)，4.48(s，2H),6.91(dJ=8.4Hz，1H),7.04(d，J=8.4Hz,2H)，7.20(d,J=7.8Hz,2H),7.41-7.51(m，2H),7.60(s,1H)，7.70(s，1H)。同样用上述方法合成以下化合物2-(对乙酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(氨曱酰基曱氧基)苯基亚曱基)_^曱基-嚷唑-4-酮'HNMR(300MHz，DMSO-d6)52.05(s,3H),3.33(s,3H)，3.79(s,3H)，4.47(s，2H),6.96-7.07(m，4H),7.25-7.38(m,2H),7.59-7.62(d,J=8.7Hz，1H),7.72(s,1H)，9.99(s,1H)。2-(2-乙基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(氨曱酰基曱氧基)苯基亚曱基)_^-曱基,塞唑-4-酮'HNMR(300MHz,CD3OD)51.150(t，J=7.5Hz,3H),2.574(q，J=7.35Hz,2H)，3.31(s,3H)，3.83(s,3H),4.52(s，2H)，6.89-7.28(m,6H)，7.52(s,1H)，7.69(s，1H),9.85(s，1H)。2-(对乙酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-乙氧基-4-(氨曱酰基曱氧基)苯基亚曱基)—N-曱基-p塞唑-4-酮'HNMR(300顧z，DMSO-d6)51.33(t,J=6.6Hz,3H)，2.05(s,3H)，3.34(s:3H),4.05(q，J=6.9Hz，2H)，4.49(s，2H)，6.96-7.03(m，4H),7.24-7.38(m:2H)，7.60一7.70(m,2H)，10.04(s,1H)。2-(对苯曱酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(氨甲酰基曱氧基)苯基亚曱基)-1^曱基-噻唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>'HNMR(300顧z,DMSO-d6)53.35(s,3H),3.79(s,3H)，4.48(s，2H)，7.04-7.97(m,13H),10.37(s,1H)。2-(对丙酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(氨曱酰基曱氧基)苯基亚曱基)-N-曱基-漆唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>1HNMR(300MHz,DMSO-d6)51.09(t，J=7.65Hz，3H)，2.32(q，J=7.05Hz，2H)，3.33(s，3H),3.79(s,3H),4.47(s,2H)，6.96-7.03(m,3H)，7.26-7.40(m，3H)，7.61-7.71(m,2H)，9.91(s，1H)。2-(对丁酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(氨曱酰基曱氧基)苯基亚曱基)-^曱基-噻唑-4-酉同mwwl03G1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.93(t,J=7.35Hz,3H),1.61(q，J=7.05Hz，2H)，2,29(t,J=7.05Hz，2H)，3.3(s，3H),3.79(s,3H),4.47(s，2H)，6.96-7.03(m，3H)，7.27-7.40(m，3H)，7.61-7.72(m,2H)，9.93(s,IH)。2-(对异丁酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(氨曱酰基曱氧基)苯基亚曱基)—N-曱基-噻唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>'HNMR(300MHz,DMSO-d6)51.12(s,6H),2.62(m,IH)，3.34(s，3H),3.79(s，3H),4.47(s,2H),6.96-7.06(m，3H),7.27-7.40(m，3H)，7.62-7.72(m，2H)，9.88(s,1H)。2-(对叔丁氧甲酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(氨曱酰基曱氧基)笨基亚曱基)-!^-曱基-瘗唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>'HNMR(300MHz，DMSO-d6)51.49(s，9H)，3J2(s，3H)，3.79(s，3H)，4.47(s:2H)，6.86-7.06(m，3H),7.27-7.49(m,4H),7.71(s,1H)，9,40(s，1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>实施例5、2-(对甲苯基亚氨基)-5-(噻吩-2-甲酰氧基苯基亚曱基)-N-甲基-噻唑-4-酮的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>在50ml单口瓶中加入0.176g(0.8mmo1)N-曱基-2-(对曱苯基亚氨基)噻唑-4-酮，0.185g(0.8mmol)对(瘗吩-2-曱酰氧基)苯曱醛，1ml艰啶，20ml无水乙醇，加热回流5小时。冷却反应液，减压浓缩至小体积，加水稀释，析出黄色固体，抽滤，烘干。得0.1g黄色固体(收率28.8%)。'HNMR(300MHz，DMSO-d6)52.32(s，3H),3.33(s,3H),6.85-6.93(m，7H),7.20-7.23(d,J=8.1Hz,2H)，7,37-7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.65(s，IH)。同样用上述方法合成以下化合物2-(对乙酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(p塞吩-2-曱酰氧基)苯基亚曱基)-N-甲基-噻唑-4-酮.OCH3oco-mwwl0141HNMR(300MHz,DMSO-d6)52.05(s,3H),3.33(s,3H),3.77(s,3H)，6.88-6.99，7.20(m，7H),7.59-7.68(m，4H)，9.82(s,1H),9.98(s,IH)。2-(对乙酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-乙氧基-4-(噻吩-2-曱酰氧基)苯基亚曱基)-N-曱基-噻唑-4-酮H乂mwvvl012,OCH2CH3oco-1HNMR(300MHz,CD3OD)51.40(t,J=7.2Hz，3H)，2.14(s,3H)，3.40(s,3H),4.06(q，J=6.9Hz，2H),6.83-7.02(m,7H),7.56-7.65(m,4H)。2-(对苯曱酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(噻吩-2-曱酰氧基)苯基亚曱基)-N-曱基-噻唑斗酮y^"A0H乂《IdV-N八,OCH3oco-mwwl02之'HNMR(300MHz,DMSO-d6)53.34(s，3H),3.77(s,3H)，6.88-7.05(m，4H),7.21(s,IH)，7.55陽7.97(m,IIH)，9.84(s，1H),10.32(s，IH)。2-(2-乙基苯基亚氨基)-5-(3-甲氧基-4-(噻吩-2-曱酰氧基)苯基亚曱基)-N-曱基-噻唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>'HNMR(300MHz，CD3OD)51.16(t，J=7.65,3H)，2.58(q,J=7.35Hz,2H),3.44(s，3H)，3.83(s，3H)，6.83曙7.36(9H)，7.63-7.67(2H)。2-(对丙酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(噻吩-2-曱酰氧基)苯基亚曱基)-N-曱基-p塞唑-4-酉同\n力oSH/TA乂.OCHi■OCO-mwwl035'HNMR(300MHz,DMSO-d6)51.08(t，J=7.35Hz，3H),2.30(q,J=7.2Hz,2H),3.28(s，3H)，3.72(s,3H),6.73-7.07(m，7H),7.58-7.61(d，J=9Hz,4H),9.90(s,1H)。2-(对丁酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(噻吩-2-曱酰氧基)苯基亚曱基)-N-曱基-瘗唑-4-酮.OCH3oco-mwwl037HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.92(t，J=7.2Hz，3H)，1.62(q,J=7.2Hz,2H)，2.28(t,J=6.9Hz，2H)，3.33(s，3H),3.76(s，3H)，6.87-6.98(m，6H)，7.20(s，1H)，7.61-7.67(m，4H)，9.91(s,1H)。2-(对异丁酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(噻吩-2-曱酰氧基)苯基亚曱基)->^-曱基-噻唑-4-酮HHsCHC"^~NCH3mwwl039HNMR(300MHz,DMSO-d6)51.12(s,6H),2,61(m，1H),3.33(s，3H),3.77(s,3H)，6.87-6.98(m,6H),7.20(s，1H),7.62-7.67(m,4H)，9.88(s,1H)。2-(对叔丁氧曱酰氨基苯基亚氨基)-5-(3-曱氧基-4-(噻吩-2-曱酰氧基)苯基亚曱基)-^曱基-噻唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>1HNMR(300顧z,DMSO-d6)51.49(s,9H),3.34(s，3H)，3.77(s,3H)，6,87-6.96(m，4H)，7.20(s,1H),7.38(m,1H)，7.46-7.49(d,J=8.4Hz，3H)，7.67(s,2H)，9.40(s,1H)。实施例6、体外药效学试验l.报告基因表达检测GLP-1R为G蛋白偶联受体，当GLP-1R与激动剂结合后，G蛋白的Ga亚单位被活化，刺激腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP水平升高。因前胰岛素基因的启动子区域存在cAMP反应元件，cAMP与该反应元件结合后，启动前胰岛素基因的转录，从而刺激胰岛素的表达和分泌(Diabetes2000,vol.49:1156-1164)。本实验方法采用稳定转染GLP-1R受体基因表达载体和受cAMP反应元件调节的荧光素酶报告基因表达载体的人胚肾细胞株(HEK293)，检测其对被测化合物的反应(CellBiology,1992,89:8641-8645;Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1987，84:3434-3438)。在对化合物进行筛选时，可诱导荧光素酶报告基因表达的样品，视为具有GLP-IR激动活性。1.1试验材料与仪器细胞林GLP-IR和荧光素酶稳定表达的HEK293/GLP-1R+Luc细胞抹(国家新药筛选中心自建)胎牛血清(GIBCO公司)DMEM培养基(GIBCO公司)Steady-GloTM荧光素酶分析系统(Promega公司)GLP-1标准品(Sigma公司)G418(Invitrogen公司)Forma二氧化碳培养箱(Forma公司)Victor2读板机(Wallac公司)1.2试-睑方法HEK293/GLP1R+Luc细胞以20,000个/100pl/孔接入96孔培养板，以含10%胎牛血清和500pg/mlG418的DMEM培养基于37。C培养过夜。将GLP-1标准品和化合物mww1018(SH17249)等稀释至一定浓度梯度，然后以1itil/孔加入上述96孔微量培养板中。在37。C，5%0)2条件下培养6小时。按Steady-GloTM荧光素酶分析系统试剂盒说明检测荧光素酶活性，Victor2读板才几进4亍读凄t。1.3试验结果研究结果表明(图1)，GLP-1的EC5o值为0.07nM,化合物mwwl018(SH17249)对HEK293/GLP1R+Luc细胞的萤光素酶活性呈激动效应，且具剂量依赖性，在最高浓度为300iuM时，其激动活性为GLP-1(10nM)的32.3%。2、受体结合活力测试为确定活性化合物对受体的结合能力，制备大量表达GLP-1R的细胞，以[1251]标记的GLP-1作为配基，同时加入待检测化合物。当待测化合物与125I#GLP-1进行竟争性结合时，细胞膜上的同位素标记减少。据此可评估化合物对受体的的亲和力(JMolEndocrinol.2000,25:321-35;JBiomolScreen.2000,5:377-84)。2.1试验材料与仪器HEK293/GLP1R+Luc细胞抹(国家新药筛选中心自建)标记化合物[1251]标记的GLP-l(AmershamBiosciences公司)WallacMicroBata工作站(PerkinElmer公司)TomTech细胞收集器(TomTec公司)闪烁液(Wallac7>司)2.2试-睑方法取105对数生长期的HEK293/GLP1R+Luc细胞，于25°C条件下，200Hl测试緩冲液中，与[1251]标记的GLP-1阳性肽(终浓度40pM)共孵育4小时，同时加入非标记阳性肽或化合物mww1018(SH17249)等。使用细胞收集器，用洗涤溶液洗涤细胞三次。加入闪烁液，在MicroBata计数器上读出每孔读数。2.3试验结果化合物mwwl018(SH17249)和GLP-1均能特异性地与1251标GLP-1竟争性结合受体且呈剂量效应(图2)。GLP-1的IC5o值为0.66nM,化合物mwwl018(SH17249)在最高浓度为100|uM时对[1251]标记的GLP-1的结合抑制率为43.2%。表l.部分化合物的体外活性检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>权利要求1.由以下通式表示的一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同药理作用的前药X为O、S或者NH；Y为O、S；Z为CH、N；R1为H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C3-C6环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的C3-C6环烷基；苯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；苄基；R2，R3为取代或未取代的苯基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基；取代或未取代的吲哚基；或者，取代或未取代的萘基。2、根据权利要求1所述的一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同药理作用的前药，其特征在于X为O、S或者NH;Y为O、S;Z为CH、N;R,为H;(^-(:6的烷基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的d-C6烷基；(:3-(36环烷基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的CrC6环烷基；芳基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；千基;其中R4为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；羟基；巯基；卣素；羧酸；羧酸酯；d-C6的烷基；含有包括囟素原子、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷基；CrQ的烷氧基；含有包括卣素原子、C厂C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；Q-Ce的烷巯基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、C-Q的烷基、C-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；Q-Q的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；d-Q的烷酰氨基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷酰氨基时；其中R5为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；面素；d-C6的烷基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、d-C6的垸氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Ce的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷巯基；CrC6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；C2-C6的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、C广Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烯氧基；C2-Q的炔氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔氧基；苄氧基；含有包括卤素原子、d-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的节氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、C广C6的烷基、C「C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；其中R^、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；d-C6的烷基；含有包括卤素原子、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷氧基；d-Q的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；C2-Q的烯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；CVC6的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、酯基、羧酸酯基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯氧基；C2-Q的炔氧基；含有包括囟素原子、羧基、酯基、氰基、CVC6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔氧基；苄氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的苄氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷酰氧基；Q-C6的环烷酰氧.基；含有包括卣素原子、Q-Ce的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者Rs为Rio其中Rs、R9、Ru)为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基;羟基；巯基；卣素；d-C6的烷基；含有包括囟素原子、C!-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷基；C,-C6的烷氧基；含有包括囟素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Ce的烷基、Q-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷氧基；CrQ的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；CrC6的烯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-Q的烷基、C!-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-Q的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C2-C6的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯氧基；C2-Q的炔氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔氧基；千氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的爷氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷酰氧基；(VC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；其中Rn、1112各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基;羟基；巯基；卤素；羧酸；羧酸酯；CrC6的烷基;含有包括卣素原子、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷基；CrC6的烷氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷巯基；(:2《6的烯基；含有包括囟素原子、CrC6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卣素原子、C,-Cs的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；CrQ的烷酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；Q-Q的烷酰氨基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷酰氨基时；其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；d-C6的烷基；含有包括卤素原子、(VQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷基；d-Q的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷氧基；d-Q的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；C2-C6的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CVC6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯氧基；CrQ的炔氧基；含有包括囟素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的炔氧基；苄氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括囟素原子、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或轻基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；其中R6、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；C广C6的烷基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷基；C,-Q的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷氧基；Q-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-Q的烷巯基；C2-Cs的烯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的c2-c6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、Q-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；CVC6的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯氧基；C2-Q的炔氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔氧基；苄氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；Q-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卤素原子、C广C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、Q-Q的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者R3为Ri。其中Rs、R9、111()为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；d-C6的烷基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；C,-C6的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷氧基；Q-Q的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、tt、C广C6的烷基、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷巯基；C2-C6的烯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基;CVC6的炔基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；(:2《6的烯氧基；含有包括面素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVQ的烯氧基；CVC6的炔氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔氧基；苄氧基；含有包括面素原子、Q-Q的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷酰氧基；C3-Q的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者，当112为^R13其中Ru、1114为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；羟基；巯基；卤素；羧酸；羧酸酯；CrC6的烷基；含有包括卤素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-Q的烷氧基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取卣素原子、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、Q-Q的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卣素原子、CH^的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；C广C6的烷酰氨基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氨基时；其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；d-C6的烷基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷基；Q-Q的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；C2-Q的烯基；含有包括鹵素原子、羧基、羧酸酯基基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、、C广C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；C2-C6的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯氧基；C2-Q的炔氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的炔氧基；苄氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；CrC6的环烷酰氧基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；其中&、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；d-C6的烷基；含有包括囟素原子、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷基；Q-C6的烷氧基；含有包括面素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；C广C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、Q-C6的烷氧基或雍基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrCe的烷巯基；C2-C6的烯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C2-Q的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯氧基；C2-Q的炔氧基；含有包括囟素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、CVQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的炔氧基；苄氧基；含有包括卣素原子、C,-Q的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；Q-C6的烷酰氧基；含有包括囟素原子、d-Q的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Ce的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者R3为Rio其中Rs、R9、R,o为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；C广C6的烷基；含有包括卤素原子、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；C,-C6的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrQ的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；CrQ的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、C广Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；CVC6的炔基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；CVC6的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯氧基；C2-Q的炔氧基；含有包括囟素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔氧基；苄氧基；含有包括卣素原子、CVQ的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的节氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卤素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰氧基；CVC6的环烷酰氧基；含有包括卤素原子、Q-Q的烷基、Q-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括囟素原子、d-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者，当112为:其中Ru、1116各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基;羟基；巯基；卤素；羧酸；羧酸酯；d-Q的烷基;含有包括卣素原子、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、C「C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷氧基；d-Q的烷巯基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-Q的烷巯基;CVC6的烯基;含有包括卣素原子、C广C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-Q的炔基；含有包括卤素原子、CrQ的烷基、C「Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；C,-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；d-C6的烷酰氨基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氨基时；其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；琉基；卣素；C广C6的烷基；含有包括囟素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷基；C,-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-Q的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷氧基；C,-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；C2-C6的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯氧基；C2-C6的炔氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔氧基；苄氧基；含有包括卤素原子、C,-Q的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C厂C6的烷酰氧基；C3-Q的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的0(:6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；其中&、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；C广C6的烷基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广Q的烷基、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；CrQ的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrQ的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；Q-C6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；CVC6的炔基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的炔基；CVC6的烯氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯氧基；CVC6的炔氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrQ的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔氧基；苄氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的苄氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括囟素原子、C,-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C厂C6的烷酰氧基；CrC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；其中Rs、R9、R,o为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；闺素；Q-C6的烷基；含有包括卤素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷基；C广C6的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrQ的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、tt、C广C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷巯基；CVC6的烯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基;C2-C6的炔基;含有包括囟素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrQ的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的炔基;C2-C6的烯氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯氧基；CVC6的炔氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrC6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔氧基；苄氧基；含有包括卤素原子、C「C6的烷基、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的节氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或雍基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括囟素原子、d-C6的烷基、CVC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括面素原子、C,-C6的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基。3、根据权利要求1或2任意一项所述的一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同药理作用的前药，其特征在于，当X为S时，Y为O，Z为N。4、根据权利要求3所述的一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐、酉旨、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同药理作用的前药，其特征在于当&为H;d-C6的烷基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的CrQ烷基；R2为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R4为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；羟基；巯基；闺素；羧酸；羧酸酯；CrC6的烷基；含有包括卣素原子、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷氧基；C广C6的烷巯基；含有包括卤素原子、CVC6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷巯基；CVC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；C广C6的烷酰氨基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、C广C6的烷氧基或轻基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氨基时；其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；CrQ的烷基；含有包括卤素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷基；C广C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷巯基；千氧基；含有包括卤素原子、d-Q的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；Q-Q的烷酰氧基；含有包括闺素原子、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷酰氧基；CrC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、CrCe的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者R3为其中&、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基;硝基；羟基；巯基；闺素；d-C6的烷基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Ce的烷基；CrQ的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C,-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷巯基；千氧基；含有包括卤素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或轻基在内的任意一个、两个或者三个取代的节氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷酰氧基；C3-C6的环烷酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者R3为、Ri。其中Rs、R9、R,o为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；C广C6的烷基；含有包括囟素原子、Q-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷基；CrQ的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、Q-C6的烷基、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Ce的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷巯基；节氧基；含有包括卤素原子、CrQ的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰氧基；Q-C6的环烷酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-Q的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、C广C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；或者，&为其中Ru、Rw为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；羟基；琉基；卤素；羧酸；羧酸酯；d-C6的烷基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的垸基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷氧基；C,-C6的烷巯基；含有包括卣素原子、Q-Q的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷巯基；C广C6的烷酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、CVQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷酰氧基；d-C6的烷酰氨基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、Q-Ce的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰M时；其中Rs为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；d-Q的烷基；含有包括由素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟墓在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷氧基；d-C6的烷巯基；含有包括囟素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、d-Q的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷巯基；千氧基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的千氧基；苯氧基；苯巯基；d-C6的烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的烷酰氧基；0(:6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括囟素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；其中Re、R7各自独立为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卤素；C广C6的烷基；含有包括卤素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；d-C6的烷氧基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；C广C6的烷巯基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷巯基；千氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的卡氧基；苯氧基；苯巯基；CrC6的烷酰氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰氧基；CrC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基；其中Rs、R9、Ru)为下列任意一种取代基H;氰基；磺酰氨基；硝基；羟基；巯基；卣素；d-C6的烷基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；Q-C6的烷氧基；含有包括卣素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、CrQ的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷氧基；C,-C6的烷巯基；含有包括卤素原子、羧基、羧酸酯基、氰基、C广C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C厂C6的烷巯基；苄氧基；含有包括卤素原子、d-C6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的节氧基；苯氧基；苯巯基；Q-C6的烷酰氧基；含有包括卤素原子、d-Q的烷基、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷酰氧基；CVC6的环烷酰氧基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰氧基；芳酰氧基；含有包括卣素原子、CpC6的烷基、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳酰氧基。其中R,为H;Q-C6的烷基；含有包括卤素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷基；C3-Q环烷基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的CrC6环烷基；苯基；含有包括卣素原子、d-C6的烷基、d-C6的烷氧基或羟基在内任意一个、两个或者三个取代的苯基；爷基；R2，R3为取代或未取代的苯基；取代或未取代的吡^基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的瘗吩基；取代或未取代的吡咯基；取代或未取代的。引咮基；或者，取代或未取代的萘基；在反应瓶中加入1叫取代硫脲(IV)，3叫氯乙酸，3叫醋酸钠，少量TEBA,适量无水乙醇；加热回流，得中间体(I);中间体(I)和醛(II)在水醋酸或乙醇中与醋酸钠或哌啶回流得到取代五元杂环化合物产物5、根据权利要求1至4任意一项所述的一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同药理作用的前药，其特征在于，当分子中存在几何异构体时，所述化合物为各种单独的几何异构体或者其混合物。6、根据权利要求3所述的一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐的制备方法，其特征在于<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(III)。7、根据权利要求1至5中任意一项所述一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者与其具有相同药理作用的前药用于制备预防和/或治疗代谢性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的药物的用途。8、根据权利要7所述的用途，其中所述代谢性疾病为糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。9、根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述疾病可以因对已经上市的治疗药物产生耐药性或毒副反应而引起。10、一种用于预防和/或治疗代谢性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的药物组合物，该组合物为作为活性成分的权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药物学上可接受的盐与其它分子或载体的连结物。11、根据权利要求IO所述的药物组合物，其特征在于进一步含有药物学上可接受的载体和/或赋形剂。12、一种联合制剂，包括如权利要求1至5中任意一项所述化合物或其药物学上可接受的盐和其他治疗药物。13、一种药盒，其包括权利要求1至5中任意一项所述的化合物或其药物学上可接受的盐，以及使用所述化合物或其药物学上可接受的盐预防和/或治疗代谢性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的说明。14、一种药盒，其包括权利要求12所述的联合制剂，和使用所述联合制剂预防和/或治疗代谢性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的说明。全文摘要本发明提供由以下通式表示的一类取代五元杂环化合物及其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物、或者具有相同药理作用的前药，以及作为一类胰高血糖样肽-1受体调节剂在预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病[如“阿尔茨海默病”(Alzheimer’sDisease，AD)，又称早老性痴呆(Alzheimer’sdementia)]等中的应用。文档编号A61K31/426GK101274918SQ20071003884公开日2008年10月1日申请日期2007年3月30日优先权日2007年3月30日发明者青刘,玲周,孙美玲,张月云,林黎琳,滑玉林,王明伟,苏昊然申请人:中国科学院上海药物研究所;国家新药筛选中心