专利名称：具有反应性侧基官能团的聚酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生物医用材料，具体地说，涉及一种具有反应性侧基官能团的脂肪族聚酯。
背景技术：
脂肪族聚酯由于其具有良好的生物相容性和生物降解性已被临床商业应用(如在医用缝合线、药物控制释放等领域)。然因脂肪族聚酯本身不具有生物活性，故如何在脂肪族聚酯主链上引入反应性侧基官能团(以便对脂肪族聚酯进行理化性质进行调控)倍受科学家的关注。
D A Barrera和J S Hrkach等报道了将赖氨酸经过一系列反应后与丙交酯共聚可制得悬挂有胺基的丙交酯/赖氨酸共聚物(D A Barrera，E Zylstra，P T Lansbury，R Langer.J Am Chem Soc1993，11511010；D A Barrera，E Zylstra，P T Lansbury，R Langer.Macromolecules 1995，28425；J S Hrkach，J Ou，N Lotan，R Langer.Macromolecules 1995，284736.)；G John和F Tasaka等制得带有羟基的丙交酯/丝氨酸共聚物(G John and M Morita.Macromolecules 1999，321853；F Tasaka，Y Ohya，and T Ouchi.Macromolecules 2001，345494.)及D Wang等获得带有羧基的己内酯/天冬氨酸共聚物(D Wang and X D Feng.Macromolecules 1997，305688；D Wang and XD Feng.Macromolecules 1998，313824.)。此外，还有以特殊的环己烷-1，4-二取代衍生物为原料，经过一系列转化，合成带有羟基或羧基官能团的聚己内酯(J-P L Dwan’Isa，P Lecomte，P Dubois，and R Jerome.Macromolecules 2003，362609；M Trollsas，V Y Lee，D Mecerreyes，etal.Macromolecules 2000，334619；D Tian，Ph Dubois，and R Jerome.Macromolecules 1997，301947.)。
上述各类已有带反应性侧基官能团的脂肪族聚酯存在的共同缺陷是制备困难(反应步骤多且产率低)和价格昂贵。因此，本领域需研发新型带反应性侧基官能团的脂肪族聚酯，满足日益增长的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种新型具有反应性侧基官能团的脂肪族聚酯。
本发明所说的具有反应性侧基官能团的脂肪族聚酯，其特征在于，所说的具有反应性侧基官能团的脂肪族聚酯由式(1)所示的单体均聚(开环自聚)，或由式(1)所示的单体与己内酯[式(2)所示化合物]、丙交酯[式(3)所示化合物]或乙交酯[式(4)所示化合物]共聚制得，所制得的聚合物的平均分子量为3,000～300,000， 式(1)中R为 或 a为1、2或3；其中b为0或1，c为0或1；R1为H或C1～C6烷基，R2为OH、OR4、NH2或取代胺基(NR5R6)，R3为CN、NO2、NH2或NR5R6；R4为C1～C6烷基或苄基(CH2C6H5)，R5，R6分别选自H或C1～C6烷基中一种，且R5和R6不同时为H。
在本发明的一个优选技术方案中式(1)所示的单体与己内酯[式(2)所示化合物]、丙交酯[式(3)所示化合物]或乙交酯[式(4)所示化合物]的加料比为1∶(1～10)(重量比)；在本发明的另一个优选技术方案中R为 其中b为0或1，c为0或1；R1为H或C1～C3烷基，R2为OH、OR4、NH2或NR5R6，R4为C1～C3烷基或CH2C6H5，R5，R6分别选自H或C1～C3烷基中一种，且R5和R6不同时为H；在本发明的再一个优选技术方案中R为 其中b为0或1，c为0或1；R1为H或C1～C3烷基，R3为CN、NO2、NH2或NR5R6，R5，R6分别选自H或C1～C3烷基中一种，且R5和R6不同时为H；
在本发明的最佳技术方案中R为下列基团中一种 其中R4为C1～C3烷基，R5，R6分别选自H或C1～C3烷基中一种，且R5和R6不同时为H。
本发明所说的具有反应性侧基官能团的脂肪族聚酯可通过现有技术(如Pd/C催化加氢等)将聚合物主链段上所悬挂的官能团转化为相应的反应性官能团(如将所悬挂的酯通过催化加氢使其转化为羧基等)。通过这些反应性官能团与生物活性物质进行反应，从而达到对脂肪族聚酯进行生物降解性的调控和生物活性化修饰之目的。
图1为由实施例1制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱2为由实施例1制得目标聚合物及原料的红外谱图其中(a)为式(5)所示单体的红外谱图，(b)为目标聚合物的红外谱图。
图3为由实施例2～4制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱图其中图3-1为实施例2制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱3-2为实施例3制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱4为由实施例1～3制得目标聚合物的差示扫描量热法图(DSC图)图5为由实施例4～8制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱图其中图5-1为实施例4制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱5-2为实施例5制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱5-3为实施例6制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱5-4为实施例7制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱5-5为实施例8制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱6为5-(乙酸苄基酯)-δ-戊内酯与ε-己内酯共聚物的核磁(13CNMR)谱7为由实施例4～8制得目标聚合物的差示扫描量热法图(DSC图)其中a——5-(乙酸苄基酯)-δ-戊内酯∶ε-己内酯＝1∶8(重量比)b——5-(乙酸苄基酯)-δ-戊内酯∶ε-己内酯＝1∶6(重量比)c——5-(乙酸苄基酯)-δ-戊内酯∶ε-己内酯＝1∶4(重量比)d——5-(乙酸苄基酯)-δ-戊内酯∶ε-己内酯＝1∶2(重量比)e——5-(乙酸苄基酯)-δ-戊内酯∶ε-己内酯＝1∶1(重量比)图8为由实施例9～12制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱图其中图8-1为实施例10制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱8-2为实施例11制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱8-3为实施例12制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱8-4为实施例13制得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱9为5-(乙酸乙酯)-δ-戊内酯与ε-己内酯共聚物的核磁(13CNMR)谱图[5-(乙酸乙酯)-δ-戊内酯∶ε-己内酯＝1∶4(重量比)]图10为由实施例9～12制得目标聚合物的差示扫描量热法图(DSC图)其中a——5-(乙酸乙酯)-δ-戊内酯∶ε-己内酯＝1∶8(重量比)b——5-(乙酸乙酯)-δ-戊内酯∶ε-己内酯＝1∶6(重量比)c——5-(乙酸乙酯)-δ-戊内酯∶ε-己内酯＝1∶4(重量比)d——5-(乙酸乙酯)-δ-戊内酯∶ε-己内酯＝1∶2(重量比)具体实施方式
制备本发明所说具有反应性侧基官能团的脂肪族聚酯的主要步骤是将式(1)所示的单体，或式(1)所示的单体分别与己内酯[式(2)所示化合物]、丙交酯[式(3)所示化合物]或乙交酯[式(4)所示化合物]按重量比为1∶(1～10)的比例加入聚合反应器中，以整个反应体系的物料总重量为计算基准，加入0.5wt‰～2.5wt‰的催化剂(如异辛酸亚锡)，在真空及90℃～180℃条件下反应24～96小时后获得目标聚合物(平均分子量为3,000～300,000)。
其中己内酯[式(2)所示化合物]、丙交酯[式(3)所示化合物]和乙交酯[式(4)所示化合物]为市售品，式(1)所示的单体的制备方法参见(L Cotarca，P Delogu，A Nardelli，PMaggioni，R Bianchini，et，al.Organic Process Research & Development.2001，5，69-76)。
所述制备方法的反应示意式如下 或 或 或 其中R和a的含义与前文所述相同。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
实施例1将式(5)所示的单体与己内酯[式(2)所示化合物]按重量比为1∶4的比例加入聚合反应器中，以整个反应体系物料的总重量为计算基准，加入0.5wt‰的异辛酸亚锡(催化剂)，在真空及110℃条件下反应72小时后获得平均分子量为3,000～20,000的目标聚合物。
目标聚合物的核磁(1HNMR)谱图见图1，目标聚合物的红外(IR)谱图见图2。
实施例2～3将式(5)所示的单体与己内酯[式(2)所示化合物]分别按重量比为1∶6、1∶8和1∶10的比例加入聚合反应器中，按实施例1所述的方法分别进行聚合后获得相应的目标聚合物。所得目标聚合物的核磁(1HNMR)谱图见图3。
对不同目标聚合物进行凝胶渗透色谱和差示扫描量热法分析测试，其结果见表1和图4表1不同比例共聚物的GPC
实施例4～8将5-(乙酸苄基酯)-δ-戊内酯[式(6)所示的单体]与己内酯[式(2)所示化合物]分别按重量比为1∶1、1∶2、1∶4、1∶6、和1∶8的比例加入聚合反应器中，按实施例1所述的方法分别进行聚合后获得相应的目标聚合物。所得目标聚合物的核磁谱图(1HNMR)见图5，核磁碳谱图(13CNMR)见图6。将聚合得到的目标聚合物在Pd/C的催化下，通入氢气脱去苄基酯，生成带有侧基为羧基的聚合物。具体制备方法参见(Pitt，C.G.；Gu，Z.W.；Ingram.P.，Hendren，R.W.J Polym.Sci.，Part APolym Chem.Ed.1987，25，955)。
对不同目标聚合物进行凝胶渗透色谱和差示扫描量热法分析测试，其结果见表2和图7。
表2 5-(乙酸苄基酯)-δ-戊内酯与ε-己内酯共聚物的GPC数据
实施例9～12将5-(乙酸乙酯)-δ-戊内酯[式(7)所示的单体]与己内酯[式(2)所示化合物]分别按重量比为1∶8、1∶6、1∶4或1∶2的比例加入聚合反应器中，按实施例1所述的方法分别进行聚合后获得相应的目标聚合物。所得目标聚合物的核磁谱图(1HNMR)见图8，核磁碳谱图(13CNMR)见图9。
对不同目标聚合物进行凝胶渗透色谱和差示扫描量热法分析测试，其结果见表3和图10。
表3 5-(乙酸乙酯)-δ-戊内酯与ε-己内酯共聚物的GPC数据
权利要求
1.一种具有反应性侧基官能团的脂肪族聚酯，其特征在于，所说的具有反应性侧基官能团的脂肪族聚酯由式(1)所示的单体均聚，或由式(1)所示的单体与己内酯、丙交酯或乙交酯共聚制得，所制得的聚合物的平均分子量为3,000～300,000， 式(1)中R为 a为1、2或3；其中b为0或1，c为0或1；R1为H或C1～C6烷基，R2为OH、OR4、NH2或NR5R6，R3为CN、NO2、NH2或NR5R6；R4为C1～C6烷基或CH2C6H5，R5，R6分别选自H或C1～C6烷基中一种，且R5和R6不同时为H。
2.如权利要求1所述的脂肪族聚酯，其特征在于，其中式(1)所示的单体与己内酯、丙交酯或乙交酯的重量比为1∶(1～10)。
3.如权利要求1或2所述的脂肪族聚酯，其特征在于，其中R为(CH2)b(CHR1)cR3，b为0或1，c为0或1；R1为H或C1～C3烷基，R3为CN、NO2、NH2或NR5R6，R5，R6分别选自H或C1～C3烷基中一种，且R5和R6不同时为H。
4.如权利要求1或2所述的脂肪族聚酯，其特征在于，其中R为(CH2)b(CHR1)cCOR2b为0或1，c为0或1；R1为H或C1～C3烷基；R2为OH、OR4、NH2或NR5R6；R4为C1～C3烷基或CH2C6H5，R5，R6分别选自H或C1～C3烷基中一种，且R5和R6不同时为H。
全文摘要
本发明涉及一种具有反应性侧基官能团的脂肪族聚酯。其由式(1)所示的单体均聚，或由式(1)所示的单体与己内酯、丙交酯或乙交酯共聚制得，所制得的聚合物的平均分子量为3,000～300,000。本发明所说的具有反应性侧基官能团的脂肪族聚酯可通过所带的反应性基官能团(必要时需经转化)与生物活性物质进行反应，从而达到对脂肪族聚酯进行生物降解性的调控和生物活性化修饰之目的。其中b为0或1，c为0或1；R
文档编号A61L31/06GK101058632SQ200710039638
公开日2007年10月24日 申请日期2007年4月19日 优先权日2007年4月19日
发明者郎美东, 戴炜枫, 曾粤, 黄浩艳 申请人:华东理工大学