专利名称：一种磷酸肌酸钠粉针剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种磷酸肌酸钠粉针剂的制备工艺，可用于心肌保护，属于药物 技术领域。
背景技术：
磷酸肌酸(Creatine Phosphate, CP)是人体内自有的活性物质，是人体重 要的能量供应源，为细胞代谢过程中最主要的能量源ATP补充能量。CP广泛存 在于机体内各组织中，在肌肉组织中的含量最高，达体内总量的90%，药代动 力学证据表明心脏、骨骼肌、脑和肾可摄取外源性CP。其结构式为
—CH2-COOH
研究发现，磷酸肌酸具有重要的药理作用，尤其是其钠盐化合物磷酸肌酸钠 已经广泛应用于临床。作为一种新型高效能心肌保护剂，磷酸肌酸钠对心肌细胞
在代谢和功能上具有保护作用，同时具有高效能量激发功能，其作用机制为<formula>formula see original document page 3</formula>
(1) 心脏缺血时可抑制溶血脂酶的聚集以保护其细胞结构，抑制肌纤维膜 5'-核苷酸酶以稳定肌纤维膜，同时可稳定缺血心肌细胞的电生理状态，保护 心肌免受过氧化损害；
(2) 进入细胞并参与高能磷酸肌酸水平的维持，可将二磷酸腺苷ADP磷酸 化生成ATP，增加机体可利用的短期能量。临床上，主要在心脏手术时加入心脏
停搏液中保护心肌，和抑制缺血状态下的心肌代谢异常。
目前，心血管疾病作为一种顽疾，仍然严重威胁着人类健康。磷酸肌酸钠作 为一种心肌保护药，不仅高效而且低毒，其医疗价值居同类药物之首。
磷酸肌酸钠易溶于水，目前的制剂品种主要是注射用粉针剂，其生产工艺都 采用溶媒结晶，通常是水溶解后加无水乙醇结晶后直接无菌分装的方式，该方式 生产的磷酸肌酸钠粉针剂常常会出现澄明度不佳、易受污染等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种降低污染，澄明度好，便于操作，适于大规模生产 的磷酸肌酸钠粉针剂的制备工艺。
为实现以上目的，本发明的技术方案是提供一种磷酸肌酸钠粉针剂的制备工 艺，其特征在于，采取冷冻干燥制备工艺，其工艺为-
第一步.取处方量的磷酸肌酸钠1份，加入3—6份注射用水，搅拌使磷酸肌酸钠 溶解，加入溶液量的O. 1%的针用活性炭，过滤除碳、除菌后得澄明液体， 补注射用水至足量，过0.22pm微孔滤膜，测定含量为90%—110%后，灌 装；冷冻干燥，压盖；
第二步.将灌装好的针剂置入冷冻干燥机中，先预冻至-5(TC -35'C，保温1 5小时，抽真空，在15 30小时内将温度升至-10。C -3'C，再在2 10 小时内将温度升15 5(TC，继续保持3 10小时，即得磷酸肌酸钠粉针 剂。
本发明的优点是； U)制备工艺不采用乙醇；
(2) 注射液澄明度好；
(3) 操作简便，适于大规模生产。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。 实施例 实施例1: (1)冻干粉针剂处方
磷酸肌酸钠(以无水物计) 1000g
注射用水 3000ml
制成 1000瓶
(2)制备工艺取处方量的磷酸肌酸钠，加入适量注射用水搅拌使之溶解，
加溶液量0.1%的针用活性炭，室温搅拌15min，除碳过滤、除菌过滤，得澄明液体，补注射用水至足量，搅匀，过0.22pm微孔滤膜，测定含量为90%—110%后， 按剂量灌装于10ml西林瓶中，每瓶3ml。灌装好的样品置入冷冻干燥机中，先 降温至-45'C，保温2小时，然后抽真空，并按约2XV小时升温，当温度达-5'C 后，按5'C/小时将温度升至25'C，保温2小时，加胶塞，轧盖，质检，装箱。 实施例2: (1)冻干粉针剂处方 磷酸肌酸钠(以无水物计) 500g 注射用水 3000ml
制成 1000瓶
(2)制备工艺取处方量的磷酸肌酸钠，加入适量注射用水搅拌使之溶解， 加溶液量0.1%的针用活性炭，室温搅拌15min，除碳过滤、除菌过滤，得澄明液 体，补注射用水至足量，搅匀，过0.22pm微孔滤膜，测定含量为90%—110%后， 按剂量灌装于7ml西林瓶中，每瓶3ml。灌装好的样品置入冷冻干燥机中，先降 温至-43'C，保温2小时，然后抽真空，并按约2'C/小时升温，当温度达-7'C后， 按5'C/小时将温度升至26r,保温2小时，加胶塞，轧盖，质检，装箱。
将按照本发明工艺制备的磷酸肌酸钠粉针剂与按照传统工艺制备的磷酸肌 酸钠粉针剂进行质量比较，详见下表
两种工艺磷酸肌酸钠粉针剂质量比较
_冷冻干燥_溶媒结晶_
澄明度 无色澄明 不澄明、大于0.5号浊度比色液
>10um512 >10画5831
不溶性微粒
>25um 35 >25um 596
乙醇残留 未检出 检出
结果表明采用冷冻干燥制备工艺的磷酸肌酸钠粉针剂比按照传统工艺制备 的磷酸肌酸钠粉针剂(溶媒结晶)制得得澄明度较好、不溶性微粒明显减少、无 乙醇残留，因此本发明提供的制备方法更适于工业规模化生产。
权利要求
1.一种磷酸肌酸钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，采取冷冻干燥制备工艺，其工艺为第一步.取处方量的磷酸肌酸钠1份，加入3-6份注射用水，搅拌使磷酸肌酸钠溶解，加入溶液量的0.1％的针用活性炭，过滤除碳、除菌后得澄明液体，补注射用水至足量，过0.22μm微孔滤膜，测定含量为90％-110％后，灌装；冷冻干燥，压盖；第二步.将灌装好的针剂置入冷冻干燥机中，先预冻至-50℃～-35℃，保温1～5小时，抽真空，在15～30小时内将温度升至-10℃～-3℃，再在2～10小时内将温度升15～50℃，继续保持3～10小时，即得磷酸肌酸钠粉针剂。
全文摘要
本发明涉及一种磷酸肌酸钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，采取冷冻干燥工艺来制备，其工艺为取处方量的磷酸肌酸钠1份，加入3-6份注射用水，搅拌使磷酸肌酸钠溶解，加入溶液量的0.1％的针用活性炭，过滤除碳、除菌后得澄明液体，补注射用水至足量，过0.22μm微孔滤膜，测定含量为90％-110％后，灌装；冷冻干燥，压盖；将灌装好的针剂置入冷冻干燥机中，先预冻至-50℃～-35℃，保温1～5小时，抽真空，在15～30小时内将温度升至-10℃～-3℃，再在2～10小时内将温度升15～50℃，继续保持3～10小时，即得磷酸肌酸钠粉针剂。本发明的优点是制备工艺不采用乙醇，注射液澄明度好，操作简便，适于大规模生产。
文档编号A61K31/664GK101288649SQ20071003965
公开日2008年10月22日 申请日期2007年4月19日 优先权日2007年4月19日
发明者任兴发, 朱益锋, 磊 汤, 幸 金 申请人:上海慈瑞医药科技有限公司