专利名称：：羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途的制作方法羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途玆术领塽羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，属药物领域。背承技术人工胶体作为血容量扩充药，在低血容量、休克的治疗及预防中发挥极为重要的作用。同血浆、白蛋白及晶体液相比，人工胶体作为血容量扩充药具有费用低，作用时间长的优点，能有效地避免由于血液制品使用导致的传染性疾病发生。以玉米淀粉为原料的羟乙基.淀粉溶液是继明胶和右旋糖酐类胶体之后的第三代人工胶体，自1962年引入临床以来，历经30余年，由于不断的换代与更新，已逐渐成为欧美国家最受欢迎的血浆扩容剂，市场前景广阔。目前中国市场上常用的主要是羟乙基淀粉200/0.5，属中分子量的羟乙基淀粉，该品上世纪90年代初由德国费森尤斯公司研制成功(商品名贺斯HES)，并陆续在一些国家上市，尤其在欧洲应用最为广泛。1998年贺斯进入中国市场，受到临床医生的欢迎。成为现在市场上的主导产品。但是单一的羟乙基淀粉200/0.5制剂尚不能满足临床需求。
发明内容本发明的技术方案是提供了一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液。本发明的另一技术方案是提供了该注射液的制备方法c本发明提供了一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.420-80g、氯化钠5-13g。本发明所述的羟乙基淀粉130/0.4，英文名HydroxyethylStarch130/0.4andSodiumChlorideInjection。主要成分化学名为Poly(O-2-hydroxyethyl)starch聚(O-2-羟乙基)淀粉，主要成分化学结构示意如下主要成分平均分子量范围130,000±20，000道尔顿，羟乙基淀粉是一类有不同分子量和摩尔取代度的产品，它的疗效、药代动力学与分子量和摩尔取代度关系密切，故药品的通用名应标有分子量和摩尔取代度，以区分不同的产品。本发明的主要成分是聚(0-2-羟乙基)淀粉，平均分子量130,000±20，000(均数±标准差)道尔顿，每10个葡萄糖单位中约含4个羟乙基基团，即40%的葡萄糖单位被取代，摩尔取代度(MS)i.4，取代方式(羟乙基基团的位置)C2/C6约为8:1。进一步优选地，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.460g、氯化钠9g。、其中，所述的注射液pH值为4.0-7.0。进一步优选地，所述的注射液pH值为4.0-5.5。本发明还提供了该羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法，包括如下步骤a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠，混合，加入注射用水完全溶解；b、活性炭吸附加入O.l%g/ml的针用活性炭，煮沸保温20分钟，用中速沙滤棒脱炭，补加注射用水，调pH值到4.07.0;c、精滤用直径0.45um微孔滤膜；灌装，得注射液。本发明还提供了该注射液在制备血容量扩充药物中的用途。具体地，所述的药物为治疗或预防低血容量的药物。具体地，所述的药物为治疗或预防休克的药物。本发明药物原料中羟乙基淀粉130/0.4为"贺斯"的改进产品。临床用于治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释(ANH)等。羟乙基淀粉130/0.4为中分子量羟乙基淀粉，其分子量为130000道尔顿，而且分子分布更加集中。通过优化分子量和分子量分布、降低取代级和改变取代方式(C2/C6)使其具有更好的容量治疗效果，静脉滴注后可较长时间停留于血液中，从而提高血浆渗透压，使组织液回流增多，血容量增加等作用，与羟乙基淀粉200/0.5(贺斯)比较，羟乙基淀粉130的取代级从0.5降低到0.4，取代方式从5:l增至9:1，可以提供长达6小时的稳定容量作用，平台效应长达46小时，其容量作用至少和贺斯相当。治疗能够显著改善大手术术中和术后组织的氧合情况，可以更早更快地提高组织氧分压，改善组织氧合。更好的满足临床需求。具体实施例方式实施例l本发明注射剂的制备1、处方组成羟乙基淀粉130/0.4氯化钠60g加至9g0.lmol/L盐酸注射用水适量加至1000ml每瓶中含羟乙基淀粉130/0.430g与氯化钠4.5g2、生产工艺前处理按注射剂要求处理输液瓶，丁基胶塞和铝盖。浓配称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4和氯化钠，加入配料罐中，在搅拌下，用总体积50%新制备的注射用水使其完全溶解。活性炭吸附加入0.1%(g/ml)的针用活性炭，煮沸保温20分钟，用中速沙滤棒脱炭，补加注射用水至全量，调pH值到4.07.0。精滤用直径0.45um微孔滤膜。中间体检测包括澄明度、主药含量和pH值。灌装在60。C下，每瓶500ml。封口加丁基胶塞、轧盖。灭菌115。C热压灭菌30分钟。全检、包装、入库。实施例2本发明注射剂的制备羟乙基淀粉130/0.420g氯化钠加至5g按实施例1方法制备。实施例3本发明注射剂的制备羟乙基淀粉130/0.480g氯化钠加至13g按实施例1方法制备。实施例4本发明注射剂制备方法筛选试验1、渗透压调节剂选择羟乙基淀粉130/0.4注射液中羟乙基淀粉130/0.4的浓度为6%，由于6%的羟乙基淀粉130/0.4几乎不产生渗透压，所以需要调节其渗透压。氯化钠是常用的渗透压调节剂，其等渗浓度为0.9%，因此，本品选用氯化钠作渗透压调节剂，其用量为0.9%。2、活性炭吸附研究对活性炭用量考察三个浓度0.1%、0.2%、0.4%(g/ml)，加入活性炭后，煮沸保温20分钟，过滤除炭补水，观察澄明度并测定羟乙基淀粉和氯化钠的含量，试验结果见表表1活性炭吸附试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由结果可知，0.2%(g/ml)以上的活性炭对两种主药有一定的吸附，而0.1%(g/ml)的活性炭对两种主药几乎无吸附现象，并且吸附后澄明度也合格，可满足生产工艺要求。因此活性炭用量定为0.1%(g/ml)。3、灭菌工艺研究考虑到本品的包装为输液用瓶，常采用115'C热压灭菌。为确定灭菌时间，考察30分钟灭菌后，其外观、pH值、重均分子量及含量是否有明显变化，以及检査灭菌前后是否无菌，结果见表2。表2灭菌试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由结果可知，115'C热压灭菌30分钟后，外观、pH值、重均分子量及含量均无明显变化，而且无菌检查达到合格，因此确定灭菌条件为115'C热压灭菌30分钟。4、冻融试验冻融试验中，样品分别于-l(TC和4(TC加速条件下各放置两天，而后检査溶液澄清度、澄明度、重均分子量和主药含量，如此反复循环共3次。表3冻融循环试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由结果可知，冻融试验前后，溶液澄清度和澄明度有明显变化，分子量几乎无变化。冻融试验后，溶液浊度变深，澄明度不合格；因此本品应保存在0'C以上，防止冰冻影响其质量。实施例5本发明注射剂质量标准1、性状无色稍带粘性的澄明液体，显轻微的乳光，味咸。2、重均分子量及分子量分布参照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定用测多糖专用凝胶柱；采用多角度激光光散射检测器(DAWNDSP，WyattTechnologyCo.,SantaBarbara,CA，USA)和示差折光检测器(Dawn-DSP,WyattTechnologyCo.，SantaBarbara,CA，USA)联用。通过稳定性试验、精密度试验，确定了重均分子量及分子量分布的测定方法-以醋酸盐缓冲液(18.7g醋酸钠和34.5mL冰醋酸，加二次水使溶解并稀释至5L)为流动相；精密称取本品约30mg，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，放置过夜，滤过，精密量取20ul续滤液注入液相色谱仪，记录色谱图，数据用专用软件进行处理。结果表明，三批样品的重均分子量均在110000150000之间，10%大分子部分重均分子量均不大于400000，90%小分子部分重均分子量不小于15000。3、置换度参照中华人民共和国卫生部部颁标准1998年版二部六分册附录7页进行试验，经过了方法的精密度试验，三批样品的置换度均在0.380.45之间。以下通过药效学试验证明本发明有益效果。一、药效作用在大鼠休克模型中，羟乙基淀粉130/0.4(6%)挽救生命的效果等同于羟乙基淀粉200/0.5(6%)，其平均存活率可达95%。给药30分钟后，平均动脉压升高约60mmHg，表现出与血桨扩容剂羟乙基淀粉200/0.5(6%)相同的抢救效果。.在犬急性等容稀释试验中，羟乙基淀粉130/0.4(6%)可完全稳定血压，除因血液稀释引起的反应外，没有发现其对心血管，血液或纤溶参数的影响。两种羟乙基淀粉溶液的药效学结果一致。关于羟乙基淀粉200/0.5(6%)的药效学已经很明确，通过羟乙基淀粉130/0.4(6%)与羟乙基淀粉200/0.5(6%)的比较研究，证明了羟乙基淀粉130/0.4(6%)的临床疗效。健康志愿者出血500ml后输注500mlHES130/0.4，可对失血产生容量替代作用，同时血浆容量轻微扩张；与输注前相比，血浆容量至少扩张5%，扩容效果持续19小时，具有临床意义的容量扩张时间持续约为6小时。二、药代动力学研究在大鼠的重复给药药代动力学中，应用"C进行标记，以羟乙基淀粉200/0.5作为对'照，静脉注射0.7g'4C-标记的羟乙基淀粉130/0.4(10%)或羟乙基淀粉200/0.5(10%),为期18天。于末次给药后第3、第IO、第24和52天，分别对淋巴结、肝、肾、脾、血浆、尿液及躯体的放射活性进行检测，结果表明，末次给药后52天，全身放射性标记HES200/0.5.的含量(2.45%)约为放射性标记HES130/0.4的含量(0.65%)的4倍，具有显著性差异。在肝中含量差异也十分明显。结论与中分子取代级(0.5)HES相比，低分子取代级(0.4)HES多次注射后，在组织的蓄积量显著降低。三、毒理研究综述1、一般药理健康志愿者出血500ml后静注等量羟乙基淀粉130/0.4后，在整个试验期间收縮压、舒张压和心率轻微波动，但无临床意义。输注部位的局部耐受性和全身耐受性均十分良好。24位男女健康志愿者单剂静注6%HES130/0.4或者10%HES130/0.4，只有少数受试者在试验期间出现与HES130/0.4有关不良事件，但无严重不良事件发生。试验期间血压和脉.搏监测表明，与静注前相比受试者无临床意义的改变。试验期间ECG监测表明，受试静注HES130/0.4也无临床意义的改变。健康志愿者静注6%和10%HES后，最常见的不良事件为头痛(分别为3/12和2/12)。试验结束后，受试者实验室检査一些参数的变化均无任何临床显著意义。40位急性脑卒中患者连续4天输注6XHES130/0.4或者晶体溶液，输注量约为6,500ml在整个试验期间，心输出量均增高(大约增高0.5L/min)，平均收缩压和舒张压均降低，但没有明显差异。输注HES130/0.4组或者晶体溶液的受试者血流动力学、凝血和临床生化指标都没有统计学的显著差异。输注期间，不良反应发生的人数、严重程度等两组没有显著差异。总之，大量长时间输注羟乙基淀粉130/0.4具有很高的治疗安全范围，其安全范围与晶体溶液没有显著差异。以上三个试验表明，无论是健康志愿者还是脑卒中患者，无论是单次输注还是长时间大剂量输注6%羟乙基淀粉130/0.4，对血压、心率、心电图和血流动力学等生命指征均无明显影响。2、急性毒性小鼠单剂静注24g/kg羟乙基淀粉130/0.4未出现死亡，无明显急性毒性反应。上述试验证明，本发明注射剂药效明确，安全性高。8权利要求1、一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.420-80g、氯化钠5-13g。2、根据权利要求1所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于每升注射液中含羟乙基淀粉BO/0.460g、氯化钠9g。3、根据权利要求1或2所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于所述的注射液pH值为4.0-7.0。4、根据权利要求3所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于所述的注射液pH值为4.0-5.5。5、一种制备权利要求1所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，包括如下步骤a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠，混合，加入注射用水完全溶解；b、活性炭吸附加入O.l%g/ml的针用活性炭，煮沸保温20分钟，用中速沙滤棒脱炭，补加注射用水，调pH值到4.07.0;c、精滤用直径0.45um微孔滤膜；灌装，得注射液。6、权利要求1所述的注射液在制备血容量扩充药物中的用途。7、根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述的药物为治疗或预防低血容量的药'物。8、根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述的药物为治疗或预防休克的药物。全文摘要本发明提供了一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其中，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.420-80g、氯化钠5-13g。本发明还提供了该注射液的制备方法和用途。本发明药物原料中羟乙基淀粉130/0.4为“贺斯”的改进产品。临床用于治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释(ANH)等。通过优化分子量和分子量分布、降低取代级和改变取代方式(C2/C6)使其具有更好的容量治疗效果，静脉滴注后可较长时间停留于血液中，从而提高血浆渗透压，使组织液回流增多，血容量增加等作用，能够显著改善大手术术中和术后组织的氧合情况，可以更早更快地提高组织氧分压，改善组织氧合。更好的满足临床需求。文档编号A61K33/14GK101450075SQ20071005065公开日2009年6月10日申请日期2007年11月30日优先权日2007年11月30日发明者朱贞华申请人:成都正康药业有限公司