专利名称：一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是指一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法。
背景技术：
羟乙基淀粉由支链淀粉衍生化反应而得，其化学结构与机体内的多糖及肝糖相似，副作用比阿拉伯胶、海藻酸钠等血浆代用品小。而且，由于羟乙基基团的存在，一方面，降低了体内淀粉酶对羟乙基淀粉的降解速度，使其具有一定的抗休克疗效；另一方面，极大地增加羟乙基淀粉在水中的溶解度，以便配成一定浓度的溶液，供临床使用。因此，羟乙基淀粉溶液是目前临床常用的血浆代用品。羟乙基淀粉按分子量大小和羟乙基取代度的不同，可分为低分子量高取代羟乙基淀粉(如羟乙基淀粉20/0. 8、羟乙基淀粉40/0. 8)、中 分子量低取代羟乙基淀粉(如羟乙基淀粉130/0. 4、羟乙基淀粉200/0. 5)与高分子量高取代羟乙基淀粉(如羟乙基淀粉480/0. 7)等。以医用玉米淀粉为起始物料，生产羟乙基淀粉原料一般要经过糊化、水解反应、羟乙基化反应、粗滤、脱色、精滤、超滤和喷雾干燥等步骤。目前常用的生产方法是在已糊化的玉米淀粉中加入适量的盐酸，在规定的温度下进行水解反应，所得的水解反应液调整pH6. 0-6. 5后，在碱性下加入环氧乙烷进行羟乙基化，然后再加热、再按重量/体积比
O.5-1. 0%的量加入活性炭等医用吸附剂并充分混合均匀后，于100°C保温2小时内，冷却至60-80°C时，分别用I. Oum,O. 45um钛棒依次过滤，再用10千道尔顿(KD)中孔纤维膜进行超滤；最后，将超滤未过的料液进行喷雾干燥，就可得到羟乙基淀粉原料。这种羟乙基淀粉的生产与精制工艺存在以下缺点I、现阶段市场生产羟乙基淀粉过程中仍采用环氧乙烷作为主要原料之，危险性较闻。2、羟乙基淀粉是从支链淀粉中衍生出来的，由于淀粉分子结构复杂，通常淀粉的水解和羟乙基化反应选择性差，反应产物与原料、副产物结构相差甚微，分离纯化困难；特别是内毒素与多糖类性质类似，分离极其困难。3、生产过程较为复杂，反应条件要求十分严格，市场中该产品分子量基本在20万至48万之间，较难生产出高质量的平均分子量为550万的羟乙基淀粉。
发明内容
本发明提出一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，解决了现有技术中采用环氧乙烷作为主要原料之一，危险性较高，且分离纯化困难，以及生产过程较为复杂，反应条件要求十分严格，较难生产出高质量的平均分子量为550万的羟乙基淀粉的问题。本发明的技术方案是这样实现的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，包括酸水解步骤向容器中加入盐酸和医用级玉米淀粉进行水解反应，水解反应完成后冷却备用； 配制碱性溶液步骤向容器中加入蒸馏水和氢氧化钠混合，制成碱性溶液备用；羟乙基化步骤将制备成的碱性溶液加入至酸水解步骤中已水解的玉米淀粉溶液中形成第一混合液，并将氯乙醇溶液加入第一混合液中进行羟乙基化反应，生成第二混合液；对第二混合液进行提纯脱色处理，干燥后获得羟乙基淀粉。进一步地，对第二混合液进行提纯脱色处理，干燥后获得羟乙基淀粉的步骤具体为用浓盐酸将第二混合液中和，中和结束后得到料液，将料液溶于蒸馏水和乙醇的混合液中，搅拌后静置至料液分层，提取上清液；将活性炭加入上述提取的上清液中搅拌后再次提取上清液，对该上清液进行超滤，取滤出液喷雾干燥，干燥后即得羟乙基淀粉。进一步地，用浓盐酸将第二混合液中和，中和结束后得到料液，将料液溶于蒸馏水和乙醇的混合液中，搅拌后静置至料液分层，提取上清液；将活性炭加入上述提取的上清液中搅拌后再次提取上清液，对该上清液进行超滤，取滤出液喷雾干燥，干燥后即得羟乙基淀粉的步骤具体为用浓盐酸将第二混合液中和，中和结束后得到料液，将料液溶于IL体积比为I : 2的蒸馏水和乙醇的混合液中，剧烈搅拌30-60分钟，然后静置30分钟至料液分层，提取上清液；将活性炭加入上述提取的上清液中并升温至60°C，搅拌一小时后再次提取上清液；用分子量为500万和600万的超滤膜对该上清液进行两次超滤，取第一次超滤的滤出液及第二次超滤的滤出液在喷雾干燥机中170°C喷雾干燥，干燥后即得羟乙基淀粉。优选地，所述活性炭为767针剂用活性炭。进一步地，在羟乙基化步骤中加入的氯乙醇溶液的质量分数为45% -55%。进一步地，酸水解步骤具体为向烧瓶中加入IL摩尔浓度为2_4mol/L的盐酸和500g医用级玉米淀粉，将烧瓶置于恒温水浴箱中，在50-60°C水浴下进行水解反应，水解时间控制在4-5小时，水解反应完成后迅速冷却至18-25°C备用。进一步地，配制碱性溶液步骤具体为向烧瓶中加入IL蒸馏水和30g氢氧化钠混合均匀，制成摩尔浓度为O. 75mol/L的碱性溶液，恢复至18_25°C备用。进一步地，羟乙基化步骤具体为在25°C条件下，将配制碱性溶液步骤制备成的碱性溶液边搅拌边缓慢加入酸水解步骤中已水解的玉米淀粉溶液中，室温密闭条件下，将质量分数为45% -55%的氯乙醇溶液边搅拌边缓慢加入上述混合液中，反应3-5小时，并在室温下放置过夜。优选地，在羟乙基化步骤中加入的氯乙醇溶液的质量分数为50%。本发明的有益效果为I、在羟乙基化步骤中加入氯乙醇溶液，取代了高危险性的环氧乙烷，保证生产过程的安全性。2、全部制备过程中是以蒸馏水为分散介质，无任何有机溶剂，在酸水解步骤后直接进行羟乙基化步骤而无其他附加步骤，大大缩短生产周期，同时减少污染几率。3、使用767针剂用活性炭作为脱色剂，在脱色的同时有效控制产品内毒素为低水 平。4、采用超滤技术来调控羟乙基淀粉的分子量分布以及去除反应的残留物和副产物，使羟乙基淀粉的平均分子量为550万，且无细胞毒性、无菌、低热原。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对 于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图I为本发明一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法的步骤流程图。
具体实施例方式下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，包括酸水解步骤向容器中加入盐酸和医用级玉米淀粉进行水解反应，水解反应完成后冷却备用；配制碱性溶液步骤向容器中加入蒸馏水和氢氧化钠混合，制成碱性溶液备用；羟乙基化步骤将制备成的碱性溶液加入至酸水解步骤中已水解的玉米淀粉溶液中形成第一混合液，并将氯乙醇溶液加入第一混合液中进行羟乙基化反应，生成第二混合液；对第二混合液进行提纯脱色处理，干燥后获得羟乙基淀粉。所述对第二混合液进行提纯脱色处理，干燥后获得羟乙基淀粉的步骤具体为用浓盐酸将第二混合液中和，中和结束后得到料液，将料液溶于蒸馏水和乙醇的混合液中，搅拌后静置至料液分层，提取上清液；将活性炭加入上述提取的上清液中搅拌后再次提取上清液，对该上清液进行超滤，取滤出液喷雾干燥，干燥后即得羟乙基淀粉。所述用浓盐酸将第二混合液中和，中和结束后得到料液，将料液溶于蒸馏水和乙醇的混合液中，搅拌后静置至料液分层，提取上清液；将活性炭加入上述提取的上清液中搅拌后再次提取上清液，对该上清液进行超滤，取滤出液喷雾干燥，干燥后即得羟乙基淀粉的步骤具体为用浓盐酸将第二混合液中和，中和结束后得到料液，将料液溶于IL体积比为I 2的蒸馏水和乙醇的混合液中，剧烈搅拌30-60分钟，然后静置30分钟至料液分层，提取上清液；将活性炭加入上述提取的上清液中并升温至60°C，搅拌一小时后再次提取上清液；用分子量为500万和600万的超滤膜对该上清液进行两次超滤，取第一次超滤的滤出液及第二次超滤的滤出液在喷雾干燥机中170°C喷雾干燥，干燥后即得羟乙基淀粉。所述活性炭优先选择为767针剂用活性炭。所述在羟乙基化步骤中加入的氯乙醇溶液的质量分数为45% -55%。所述酸水解步骤具体为向烧瓶中加入IL摩尔浓度为2_4mol/L的盐酸和500g医用级玉米淀粉，将烧瓶置于恒温水浴箱中，在50-60°C水浴下进行水解反应，水解时间控制在4-5小时，水解反应完成后迅速冷却至18-25°C备用。所述配制碱性溶液步骤具体为向烧瓶中加入IL蒸馏水和30g氢氧化钠混合均匀，制成摩尔浓度为O. 75mol/L的碱性溶液，恢复至18_25°C备用。所述羟乙基化步骤具体为在25°C条件下，将配制碱性溶液步骤制备成的碱性溶液边搅拌边缓慢加入酸水解步骤中已水解的玉米淀粉溶液中，室温密闭条件下，将质量分数为45% -55%的氯乙醇溶液边搅拌边缓慢加入上述混合液中，反应3-5小时，并在室温下放置过夜。
在羟乙基化步骤中加入的氯乙醇溶液的质量分数优先选择为50%。采用本发明所述的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，制得的羟乙基淀粉总收率约为30%左右，平均分子量在550万左右，取代度O. 75-0. 85之间。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，包括 酸水解步骤向容器中加入盐酸和医用级玉米淀粉进行水解反应，水解反应完成后冷却备用； 配制碱性溶液步骤向容器中加入蒸馏水和氢氧化钠混合，制成碱性溶液备用； 羟乙基化步骤将制备成的碱性溶液加入至酸水解步骤中已水解的玉米淀粉溶液中形成第一混合液，并将氯乙醇溶液加入第一混合液中进行羟乙基化反应，生成第二混合液； 对第二混合液进行提纯脱色处理，干燥后获得羟乙基淀粉。
2.根据权利要求I所述的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，对第二混合液进行提纯脱色处理，干燥后获得羟乙基淀粉的步骤具体为用浓盐酸将第二混合液中和，中和结束后得到料液，将料液溶于蒸馏水和乙醇的混合液中，搅拌后静置至料液分层，提取上清液；将活性炭加入上述提取的上清液中搅拌后再次提取上清液，对该上清液进行超滤，取滤出液喷雾干燥，干燥后即得羟乙基淀粉。
3.根据权利要求2所述的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，用浓盐酸将第二混合液中和，中和结束后得到料液，将料液溶于蒸馏水和乙醇的混合液中，搅拌后静置至料液分层，提取上清液；将活性炭加入上述提取的上清液中搅拌后再次提取上清液，对该上清液进行超滤，取滤出液喷雾干燥，干燥后即得羟乙基淀粉的步骤具体为用浓盐酸将第二混合液中和，中和结束后得到料液，将料液溶于IL体积比为I : 2的蒸馏水和乙醇的混合液中，剧烈搅拌30-60分钟，然后静置30分钟至料液分层，提取上清液；将活性炭加入上述提取的上清液中并升温至60°C，搅拌一小时后再次提取上清液；用分子量为500万和600万的超滤膜对该上清液进行两次超滤，取第一次超滤的滤出液及第二次超滤的滤出液在喷雾干燥机中170°C喷雾干燥，干燥后即得羟乙基淀粉。
4.根据权利要求3所述的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，所述活性炭为767针剂用活性炭。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，在羟乙基化步骤中加入的氯乙醇溶液的质量分数为45% -55%。
6.根据权利要求5所述的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，酸水解步骤具体为向烧瓶中加入IL摩尔浓度为2-4mol/L的盐酸和500g医用级玉米淀粉，将烧瓶置于恒温水浴箱中，在50-60°C水浴下进行水解反应，水解时间控制在4-5小时，水解反应完成后迅速冷却至18-25°C备用。
7.根据权利要求6所述的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，配制碱性溶液步骤具体为向烧瓶中加入IL蒸馏水和30g氢氧化钠混合均匀，制成摩尔浓度为0. 75mol/L的碱性溶液，恢复至18-25°C备用。
8.根据权利要求7所述的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，羟乙基化步骤具体为在25°C条件下，将配制碱性溶液步骤制备成的碱性溶液边搅拌边缓慢加入酸水解步骤中已水解的玉米淀粉溶液中，室温密闭条件下，将质量分数为45% -55%的氯乙醇溶液边搅拌边缓慢加入上述混合液中，反应3-5小时，并在室温下放置过夜。
9.根据权利要求8所述的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，在羟乙基化步骤中加入的氯乙醇溶液的质量分数为50%。
全文摘要
本发明提出了一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，包括酸水解步骤、配制碱性溶液步骤和羟乙基化步骤。本发明的一种分子量为550万的羟乙基淀粉的制备方法，在羟乙基化步骤中用氯乙醇取代高危险性的环氧乙烷，生产过程更安全；制备过程中以蒸馏水为分散介质，酸水解步骤后直接进行羟乙基化步骤，缩短生产周期，减少污染几率；使用767针剂用活性炭脱色可控制羟乙基淀粉内毒素为低水平；采用超滤技术调控羟乙基淀粉的分子量分布以及去除反应的残留物和副产物，使羟乙基淀粉平均分子量为550万，且无细胞毒性、无菌、低热原。
文档编号C08B31/12GK102659953SQ20121011408
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月18日 优先权日2012年4月18日
发明者高旭 申请人:高旭