专利名称：兽用复方长效土霉素注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种兽用复方长效土霉素注射液及其制备方法。
背景技术：
土霉素作为畜禽等动物使用最广泛的抗生素，其作为畜禽保健的基本用药，通常被添加于饲料中或制成注射液。其全球用药量历年排名第二，土霉素被加入饲料中，可用于动物的各种疾病的预防和群治。土霉素注射液则更多地用于适应症的治疗，也可以用于动物的保健，主要用于动物的各种细菌、支原体、衣原体等引发的呼吸道、泌尿生殖道及胃肠道感染，也可以用于仔畜的三针保健。单方土霉素注射液国内外均有生产，并被农业部《兽药质量标准》2003版收载。进口土霉素注射液质量较好，药效长，然而市场售价奇高，但仍然有许多规模化种畜场及养殖场使用，因而进口土霉素注射液仍有相当广阔的市场。国产土霉素注射液则性能不稳定，易变色、沉淀、失效。查新资料表明，TMP(甲氧苄氨嘧啶)，土霉素等多种类抗菌药有明显的增效作用。土霉素与TMP(甲氧苄氨嘧啶)联用，具协同抗菌作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种兽用复方长效土霉素注射液，它在质量和性能上优于单方土霉注射液。
本发明的另一个目的是提供兽用复方长效土霉素注射液的制备方法。
本发明是这样来实现的，其特征是每1000ml兽用复方长效土霉素注射液中含土霉素50-300g、甲氧苄氨嘧啶或二甲氧苄氨嘧啶10-60g，复合有机溶媒100-700g，氯化镁或氧化镁20-100g、乙醇胺20-160g、抗氧剂1g-10g，余量为注射用水。
上述的复合有机溶媒可以是α-吡咯烷酮、甘油甲缩醛、聚乙二醇、丙二醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等或其混合物。
上述的抗氧剂可以是亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甲醛合次亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠、乙二胺等或其混合物。
上述的兽用复方长效土霉素注射液的制备方法是按以下步骤进行取适量水，加入氯化镁或氧化镁，使溶解，再加入抗氧剂，使溶解，再加入土霉素或盐酸土霉素，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺使土霉素(或盐酸土霉素)溶解，调PH值在8.0-9.5，备用。另取处方量的复合有机溶媒，加热至80℃-100℃，加入甲氧苄氨嘧啶或二甲氧苄氨嘧啶，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装。
上述的兽用复方长效土霉素注射液，其适用对象是各种家畜、家禽、其它经济动物或宠物等。其用药途径可以是肌肉注射、皮下注射、口服或其它给药途径。其性状可以是是淡黄色到琥珀色澄明液体，PH值在8.0-9.5。
本发明的优点是(1)螯合温度低、在30-60℃，产品螯合度高，产品质量稳定可以充分保持产品的稳定性，尤其是二年的贮藏期内，产品颜色仍在规定范围，仍然保持单方长效土霉素注射液质量标准的琥珀色；(2)选择合适分子量的延效剂及增效剂TMP(甲氧苄氨嘧啶)加入延效剂，产品药效好、作用时间长使按正常剂量一次给药后，药效时间能在72小时以上，一般家畜疾病防治一次用药即可，这样很大程度解决兽医反复多次用药带来诸多不便；(3)产品可工业化大批量生产，成本较低由于批量较大，这样降低了生产过程中的各种损耗，大大提高了产品成品率。同时批量大也最大限度地降低了生产过程的其它费用；(4)产品引进了增效剂TMP(甲氧苄氨嘧啶)，所以产品药效上均达到或超过进口类似产品-长效土霉素注射液。(5)产品可以用于动物的保健，主要用于动物的各种细菌、支原体、衣原体等引发的呼吸道、泌尿生殖道及胃肠道感染，也可以用于仔畜的三针保健。
具体实施例方式
实施例1取水100ml，加入氯化镁7.5g、稍加热，使溶解，再加入亚硫酸氢钠1g，使溶解，再加入土霉素51g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约15ml，使土霉素溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取α-吡咯烷酮200ml、丙二醇150ml组成复合有机溶媒，加热至90℃，加入甲氧苄氨嘧啶10g，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
实施例2取水100ml，加入氯化镁15g、稍加热，使溶解，再加入亚硫酸氢钠2g，使溶解，再加入土霉素102g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约30ml，使土霉素溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取处方量α-吡咯烷酮200ml、丙二醇200ml组成复合有机溶媒，加热至90℃，加入甲氧苄氨嘧啶20g使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
实施例3取水100ml，加入氧化镁30g、稍加热，使溶解，再加入亚硫酸氢钠4g，使溶解，再加入土霉素204g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约60ml，使土霉素溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取α-吡咯烷酮200ml、丙二醇250ml组成复合有机溶媒，加热至90℃，加入甲氧苄氨嘧啶40g，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
实施例4取水100ml，加入氯化镁45g、稍加热，使溶解，再加入亚硫酸氢钠6g，使溶解，再加入土霉素306g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约90ml，使土霉素溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取α-吡咯烷酮200ml、丙二醇300ml组成复合有机溶媒，加热至90℃，加入甲氧苄氨嘧啶60g，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
实施例5取水100ml，加入氯化镁7.5g、稍加热，使溶解，再加入焦亚硫酸钠1g，使溶解，再加入盐酸土霉素57.5g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约25ml，使盐酸土霉素溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取聚乙二醇200ml丙二醇150ml组成的复合有机溶媒，加热至90℃，加入二甲氧苄氨嘧啶100g，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
实施例6取水100ml，加入氯化镁15g、稍加热，使溶解，再加入焦亚硫酸钠2g，使溶解，再加入盐酸土霉素115g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约50ml，使盐酸土霉素完全溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取聚乙二醇200ml、丙二醇200ml组成复合有机溶媒，加热至90℃，加入二甲氧苄氨嘧啶20g，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
实施例7取水100ml，加入氯化镁30g、稍加热，使溶解，再加入焦亚硫酸钠4g，使溶解，再加入盐酸土霉素230g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约100ml，使盐酸土霉素溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取聚乙二醇200ml、丙二醇250ml组成复合有机溶媒，加热至90℃，加入二甲氧苄氨嘧啶40g，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
实施例8取水100ml，加入氯化镁45g、稍加热，使溶解，再加入焦亚硫酸钠6g，使溶解，再加入盐酸土霉素345g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约150g使盐酸土霉素溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取聚乙二醇200ml丙二醇300ml组成复合有机溶媒，加热至90℃，加入二甲氧苄氨嘧啶60g，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
实施例9取水100ml，加入氧化镁21g、稍加热，使溶解，再加入硫代硫酸钠3g甲醛合次亚硫酸氢钠3g，使溶解，再加入盐酸土霉素345g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约150g，使盐酸土霉素溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取聚甘油甲缩醛200ml甘油300ml组成复合有机溶媒，加热至90℃，加入二甲氧苄氨嘧啶60g，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
实施例10取水100ml，加入氧化镁21g、稍加热，使溶解，再加入无水亚硫酸钠6g，使溶解，再加入盐酸土霉素345g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约150g使盐酸土霉素溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取甘油甲缩醛200ml二甲基甲酰胺300ml组成复合有机溶媒，加热至90℃，加入二甲氧苄氨嘧啶60g，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
实施例11取水100ml，加入氧化镁21g、稍加热，使溶解，再加入乙二胺6g，使溶解，再加入盐酸土霉素345g，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺约150g使盐酸土霉素溶解，用乙醇胺调PH值在8.0-9.5，备用。另取聚乙二醇200ml二甲基乙酰胺300ml组成复合有机溶媒，加热至90℃，加入二甲氧苄氨嘧啶60g，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量。无菌过滤，无菌分装，即得。
临床试验结果1、急性毒性试验取健康小白鼠30只，精确称定体重，平均体重为18.1g按体重大小均匀分成6组，分别按每公斤体重0.05ml、0.1ml、0.2m、0.4ml、0.6ml及1ml肌肉注射本品(含土霉素20％、甲氧苄氨嘧啶4％，以下试验用相同浓度)，注射后观察3天，结果无一例出现死亡，也未发现有任何的不良反应。结果表明，本品在每公斤体重0.2ml正常使用剂量下使用是安全的。
2、药物代谢试验取健康试验兔10只，精确称定，平均体重2.1公斤，均按每公斤体重肌肉注射本品0.2ml，分别于0.5h、2h、4h、8h、16h、32h、48h、60h、72h、84h采试验兔心血，分别测定试验兔血液中土霉素及甲氧苄胺嘧啶，结果在72h时仍能检测每ml血液中含1ug的土霉素，在84小时血液中仍能检出土霉素。结果表明，本品的药效可长达72h以上。
3、体外抑菌对比试验取国外进口土霉素注射液，以大肠杆菌作为试验菌，以二倍稀释法将二种药物进行稀释，结果本品的最小抑菌浓度为进口土霉素注射液的1/4。这一结果表明，从实验室试验表明本品的疗效优于进口土霉素注射液。
4、临床药效试验取自然发病白痢仔猪60头，按体重大小随机分成二组，每组30头，平均体重6.2公斤，分别按每公斤体重0.2ml肌肉注射本品及进口长效土霉素注射液(含土霉素20％)，结果一次治愈率本品和进口组分别为93％和77％，二次治愈率分别为97％和83％。结果表明，本品在临床药效上优于进口单方土霉素注射液。
5、产品的稳定性试验本品保存于40℃的环境温度下，通过6个月的观察及检测，结果，产品颜色变化不大，仍在规定的范围，土霉素的相对含量下降仅为2.1％，甲氧苄氨嘧啶相对含量下降仅为0.6％，结果表明，本品的保质期应为不低于规定有效期二年。
权利要求
1.一种兽用复方长效土霉素注射液，其特征在于每1000ml的复方长效土霉素注射液中含土霉素50-300g、甲氧苄氨嘧啶或二甲氧苄氨嘧啶20-60g，复合有机溶媒100-700g，氯化镁或氧化镁20-100g、乙醇胺20-160g、抗氧剂1g-10g，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的兽用复方长效土霉素注射液，其特征是所述的复合有机溶媒可以是α-吡咯烷酮、甘油甲缩醛、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等或其混合物。
3.根据权利要求1所述的兽用复方长效土霉素注射液，其特征在于所述的抗氧剂可以是亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甲醛合次亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠、乙二胺等或其混合物。
4.一种权利要求1所述的兽用复方长效土霉素注射液的制备方法，其特征在于制备方法是按以下步骤进行取适量水，加入氯化镁或氧化镁，使溶解，再加入抗氧剂，使溶解，再加入土霉素或盐酸土霉素，搅拌均匀，缓慢加入乙醇胺使土霉素溶解，调PH值在8.0-9.5，备用，另取处方量的复合有机溶媒，加热至80℃-100℃，加入甲氧苄氨嘧啶或二甲氧苄氨嘧啶，使溶解，冷却到60℃以下，与备用液混合，加水至全量，无菌过滤，无菌分装。
全文摘要
一种兽用复方长效土霉素注射液及其制备方法，其特征在于每1000ml的复方长效土霉素注射液中含土霉素50－300g、甲氧苄氨嘧啶或二甲氧苄氨嘧啶20－60g，复合有机溶媒100－700g，氯化镁或氧化镁20－100g、乙醇胺20－160g、抗氧剂1g－10g，余量为注射用水。本发明的优点是(1)螯合温度低；(2)加入延效剂，产品药效好、作用时间长；(3)产品可工业化大批量生产，成本较低；(4)产品引进了增效剂TMP，所以产品药效上均达到或超过进口类似产品－长效土霉素注射液。
文档编号A61K9/08GK101062042SQ20071005224
公开日2007年10月31日 申请日期2007年5月22日 优先权日2007年5月22日
发明者王新斌, 李龙瑞, 朱斌, 杨莉 申请人:江西核工业天地和药业有限公司