专利名称：：盐酸苄达明栓剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸苄达明栓剂及其制备方法，属于医药领域。技术背景盐酸节达明为解热镇痛药，国内外应用多年。而作为治疗细菌性阴道炎，国内还没有临床研究报道，但国外已普遍使用盐酸苄达明洗剂。
发明内容本发明的目的就在于提供一种用于治疗细菌性阴道炎疗效好且能提高药物质量和用药安全的盐酸苄达明栓剂。本发明的另一目的是提供该栓剂的制备方法。本发明的目的是这样实现的一种盐酸苄达明栓剂，其特征在于上述栓剂由有效量的盐酸苄达明和栓剂基质组成，其用量按重量比计为盐酸苄达明栓剂基质=l:20ioo。上述栓剂基质为油溶性基质或水溶性基质。上述油溶性基质为半合成脂肪酸酯或半合成椰油酯或混合脂肪酸甘油酯。上述水溶性基质为聚乙二醇400或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚氧乙烯硬脂酸酯。上述栓剂优选由有效量的盐酸苄达明和混合脂肪酸甘油酯组成，其中盐酸苄达明和混合脂肪酸甘油酯的用量按重量比计为盐酸苄达明混合脂肪酸甘油酯=1:20100。上述栓剂进一步优选盐酸苄达明和混合脂肪酸甘油酯的用量按重量比计为盐酸苄达明混合脂肪酸甘油酯-i:75。本发明的另一目的即该栓剂的制备方法，它包括以下步骤a)、按上述配比将栓剂基质置于506(TC水浴中熔化，再加入配比中已微粉化的原料盐酸苄达明，搅拌分散成均匀混悬液；b)、测定上述混悬液含量，并计算分装量；c)、待上述混悬液冷却到45。C后，填充于栓模中；d)、待进一步冷却到栓子凝固后，取出即得产品。本发明的有益效果是本发明产品中的栓剂基质，能够有效地对活性成分盐酸苄达明形成保护，使其本发明产品能最大限度地防止药物活性成分的流失和发挥药物疗效。本发明中的盐酸苄达明栓剂选用基质成分简单，与已上市的洗剂相比，能够避免现有的盐酸苄达明洗剂产品由于在放置过程中pH值的不稳定、易波动变化等带来的质量不稳定fe问题，并且选择的栓剂基质与人体体温基本一致，当用药时，随着栓剂基质的融化，药物缓慢的释放，有效作用于炎症部位，从而使本发明产品能够提高药物质量和用药安全。本发明产品的制备方法简单、操作简便且质量易控制。以下采用本发明[实施例l]中制得的本发明产品为试验样品，通过试验例来进一步阐述本发明产品的有益效果。这些试验例包括了本发明产品的稳定性试验和安全性试验。[稳定性试验][试验l]影响因素试验考察项目外观、融变时限、增失重、含量、有关物质。测定方法临床研究用药品标准(草案)(l)光照试验将样品置于注射剂澄明度检测仪下，在0、5、10天时取样品测定。其中光照度控制在40001x。样品离光源距离50em。试验结果见表l。表l:光照试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>结论本品在强光下照射10天，有关物质略有变化。(2)高温试验将样品分别置于35'C、4(TC的恒温箱中，在0、5、IO天取样品测定，试验结果见表2和表3。表2:35。C高温试验结罘<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3:4(TC高温试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结论本品在35'C和40'C高温放置10天，有关物质随着温度增加略有增加。(3)高湿试验将样品分别置于湿度75%、湿度92.5%的恒温箱中，在0、5、IO天取样品测定，试验结果见表4和表5。表4:湿度75%高湿试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表5:湿度92.5%高湿试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结论本品在75%、92.5%高湿放置10天，各项指标与O天比较基本一致，即本品在高湿下稳定。影响因素试验结论本发明产品于光、高温(35°C、40'C)、高湿(75%、92.5%)条件下放置10天。结果为光照IO天有关物质略有增加，高温10天有关物质随着温度增加略有增加，高湿10天各项指标与0天比较基本一致。[试验2]加速试验考察项目性状、融变时限、有关物质和含量。测定方法临床研究用药品标准(草案)。试验条件及结果仿市售包装，样品用PVC包装，置纸盒中，放在温度为30士2'C,湿度为RH75%±5%的恒温恒湿箱中进行加速试验考查，结果见表6。表6:加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结论本品仿市售包装，在上述实验条件下加速试验6个月，各项测定指标与O月比较基本一致，即本品加速试验6个月质量稳定。[试验3]长期试验考察项目性状、融变时限、有关物质和含量。测定方法临床研究用药品标准(草案)。试验条件样品放置在温度为25±2"，RH60±10%的恒温恒湿箱中，进行长期留样试验考查，结果见表7。表7:长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结论本品仿市售包装，在温度为25±2匸和朋60±10%的环境中放置6个月，各项测定指标与0月比较无明显变化，即本品室温放置6个月质量稳定。[安全性试验][试验目的]观察本发明中的盐酸苄达明栓剂l次或多次敷涂皮肤,灌注、敷涂阴道有无局部毒性、刺激或过敏反应，为临床用药提供参考。[试验l]大鼠皮肤急性毒性试验采用本发明[实施例l]中制备的盐酸苄达明栓剂为白色弹头型,每枚重1.5g含盐酸苄达明25mg,临床成人阴道内用每天1次，每次1枚，放阴道深处使用。将栓剂加热溶化成1:1的橄榄油混合,供试验敷涂混合液浓度为8.3mg/ml。赋型剂不含盐酸苄达明，外观性状与受试物相似，进行大鼠皮肤急性毒性试验。按照表8、表9进行试验评分，结果见表IO。表8:皮肤刺激反应评分<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表9:皮肤刺激强度评价<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验结果表明脱毛大鼠完整皮肤单次敷涂苄达明栓剂，每只相当于0.25ml,剂量约为17.3mg/kg。对照组敷涂赋型剂，剂量0.1g/kg。每次给药后分别于l、24、48、72h记录计算反应均值,结果各时间点反应均值均为O，与赋型剂组反应评分均值相同；大鼠破损皮肤单次敷涂苄达明栓剂17.3mg/kg，对照组敷涂赋型剂，剂量0.1g/kg。每次给药后分别于1、24、48、72h记录计算反应均值，结果发现大鼠破损皮肤轻微红肿,组间反应评分均值无明显差异。单次敷涂盐酸苄达明栓剂，无论完整或破损皮肤，结果各时间点的反应评分均值均无明显差异。单次敷涂盐酸苄达明栓剂,连续观察14天，结果完整皮肤或破损皮肤用药大鼠，行为活动、饮食、新毛生长、皮肤、毛发、眼神等与赋型剂组对比无明显差异，体重变化组与赋型剂对比无明显差异。大鼠皮肤无明显急性刺激反应。结论单次敷涂盐酸苄达明栓剂17.3mg/kg,相当于临床每次用量的23.8倍,对大鼠完整皮肤或破损皮肤均无明显急性毒性反应，涂药部病理组织切片发现无病理学损伤。[试验2]动物皮肤刺激性试验(1)豚鼠皮肤刺激性试验采用本发明[实施例l]中制备的盐酸苄达明栓剂为白色弹头型，每枚重1.5g含盐酸苄达明25mg,临床成人阴道内用每天1次，每次1枚，放阴道深处使用。将栓剂加热溶化成l:l的橄榄油混合，供试验敷涂混合液浓度为8.3mg/ml。赋型剂不含盐酸苄达明，外观性状与受试物相似，进行豚鼠皮肤刺激性试验，结果见表ll。表ll:本发明栓剂20mg/kg连续7天外涂对豚鼠皮肤的刺激试验(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>试验结果表明首次涂药后的第13天剖杀豚鼠，结果未发现明显刺激反应。表ll可见,每天敷涂盐酸苄达明栓剂20.0mg/kg.d，连续7天，末次涂药后l、24、48、72h对豚鼠完整皮肤其平均反应值均为O。对破损皮肤有轻微红肿，但实验组与对照组无明显差异，此种轻度的皮肤刺激反应属于破损时引起的急性刺激，与药物刺激无关。连续给药7天，停药后l、24、48、72h,实验组与对照组的刺激反应平均值均为0。(2)家兔皮肤刺激性试验采用本发明[实施例l]中制备的盐酸苄达明栓剂为白色弹头型，每枚重1.5g含盐酸苄达明25mg，临床成人阴道内用每天1次，每次1枚，放阴道深处使用。将栓剂加热溶化成l:l的橄榄油混合，供试验敷涂混合液浓度为8.3mg/ml。赋型剂不含盐酸苄达明，外观性状与受试物相似，进行家兔皮肤刺激性试验，结果见表12。表12:本发明栓剂外涂对家兔皮肤的刺激试验(n=4)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>试验结果表明涂本发明栓剂7.5mg/kg与赋型剂0.2g/kg，结果对家兔完整与破损皮肤的平均反应值无显著差异，说明本发明栓剂对家兔完整及破损皮肤均亦无剌激反应与赋型剂反应一致。小结:以20.0mg/kg的本发明栓剂外涂豚鼠的完整或破损皮肤，每天涂药1次,连续7d观察14天，未发现药物对皮肤有刺激反应，7.5mg/kgl次外涂家兔完整、破损皮肤也未见刺激作用。证明本发明栓剂对豚鼠和家兔皮肤均无刺激反应，表明本品连续用药或单次用药均较安全。[试验例4]对动物阴道刺激性试验采用本发明[实施例l]中制备的盐酸苄达明栓剂为白色弹头型,每枚重1.5g含盐酸苄达明25mg，临床成人阴道内用每天1次，每次1枚,放阴道深处使用。将栓剂加热溶化成1:1的橄榄油混合，供试验敷涂混合液浓度为8.3mg/ml。赋型剂不含盐酸节达明，外观性状与受试物相似，进行大鼠阴道剌激试验和豚鼠阴道剌激试验。，试验结果表明，用药后24h解剖的1.7、3.4、6.8mg/kg剂量组的豚鼠和大鼠，肉眼观察2.4mg/kg塞药阴道,无论幼年、成年鼠均未见异常，病理切片发现，豚鼠、幼年大鼠高剂量组有一定剌激反应。以1.7、3.4、6.8mg/kg的剂量栓剂分别塞入大鼠阴道或以5、10、20mg/kg的剂量栓剂敷涂于豚鼠阴道4h，分别为临床公斤体重剂量的4.1、8.2、16.4倍变成12.1、24.2、48.4倍，用药后24h、48h、72h检査药物接触阴道粘膜部，阴道口无异常病变,表明本发明栓剂对成年大鼠、豚鼠阴道粘膜无刺激反应，临床现推荐剂量的盐酸节达明栓剂25mg/次、阴道内用药是安全的。[试验例5]对豚鼠皮肤过敏性试验采用本发明[实施例l]中制备的盐酸苄达明栓剂为白色弹头型，每枚重1.5g含盐酸节达明25mg,临床成人阴道内用每天1次，每次1枚,放阴道深处使用。将栓剂加热溶化成l:l的橄榄油混合，供试验敷涂混合液浓度为8.3mg/ml。赋型剂不含盐酸苄达明，外观性状与受试物相似，进行豚鼠皮肤过敏性试验。结果见表13、14、15。表13:皮肤过敏反应评分标准<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表14:致敏率分类<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表15:本发明栓剂对豚鼠皮肤过敏反应试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>试验结果表明单次敷涂盐酸苄达栓剂，剂量为17.3mg/kg(相当于临床每次剂量的41,2倍)，结果发现大鼠完整、破损皮肤无急性毒性反应,用药后连续观察14天,受试大鼠没有出现死亡，各剂量组对大鼠体重增长无抑制作用，其它亦未见不良反应。以20.0mg/kg剂量敷涂豚鼠，连续敷涂7天，对豚鼠完整、破损皮肤无刺激作用;以20mg/kg.剂量敷涂家兔，也无刺激反应。以1.7、3.4、6.8剂量的栓剂或5、10、20mg/kg剂量的栓剂塞入或外涂于成年大鼠、豚鼠阴道，结果发现大鼠、豚鼠阴道粘膜无刺激反应。以0.5%浓度栓剂(相当于0.4ml/只)，分别于O、7、14天各接触皮肤6h，停药后，14天以相同剂量激发，结果盐酸苄达明栓剂及赋型剂，不同时间对豚鼠皮肤过敏反应平均值均为0，致敏率亦为O，而阳性剂0.1%二硝基氯代苯的致敏反应平均值为3.905.30，其致敏率为100%,表明本发明栓剂对豚鼠皮肤均无过敏反应。以上各种试验表明本发明栓剂对大鼠、豚鼠、家兔完整破损皮肤均无剌激作用，对豚鼠皮肤无过敏反应，对大鼠、豚鼠阴道及阴道粘膜无剌激反应，临床用于阴道内用药应是安全的。[具体实施方式]实施例1:一种盐酸苄达明栓剂，其组成为盐酸苄达明25g，混合脂肪酸甘油酯1.5kg;制成IOOO枚栓剂。制备方法按以下步骤进行a)、将上述混合脂肪酸甘油酯1.5kg置于506(TC水浴中熔化，再加入配比中已微粉化的原料盐酸苄达明，搅拌分散成均匀混悬液；b)、测定所述混悬液含量，并计算分装量；c)、待所述混悬液冷却到45"C后，填充于栓模中；d)、待进一步冷却到栓子凝固后，取出即得产品。实施例2:—种盐酸苄达明栓剂，其组成为盐酸苄达明25g，混合脂肪酸甘油酯l.Okg;制成1000枚栓剂。制备方法同实施例l。实施例3:—种盐酸苄达明栓剂，其组成为盐酸苄达明25g，半合成脂肪酸酯l.Okg;制成1000枚栓剂。制备方法同实施例l。实施例4:一种盐酸苄达明栓剂，其组成为盐酸苄达明25g，半合成椰油酯2.0kg;制成IOOO枚栓剂。制备方法同实施例l。实施例5:—种盐酸苄达明栓剂，其组成为盐酸苄达明25g，聚乙二醇4002.0kg;制成1000枚栓剂。制备方法同实施例l。实施例6:—种盐酸苄达明栓剂，其组成为盐酸节达明25g，聚乙二醇40002.5kg;制成1000枚栓剂。制备方法同实施例1。实施例7:—种盐酸苄达明栓剂，其组成为盐酸苄达明25g聚乙二醇60001.0kg;制成IOOO枚栓剂。制备方法同实施例l。实施例8:—种盐酸苄达明栓剂，其组成为盐酸苄达明25g，聚氧乙烯硬脂酸酯2.5kg;制成1000枚栓剂。制备方法同实施例1。实施例9:一种盐酸苄达明栓剂，其组成为盐酸苄达明25g，聚氧乙烯硬脂酸酯)1.5kg;制成1000枚栓剂。制备方法同实施例l。权利要求1、一种盐酸苄达明栓剂，其特征在于所述栓剂由有效量的盐酸苄达明和栓剂基质组成，其用量按重量比计为盐酸苄达明∶栓剂基质＝1∶20～100。2.如权利要求1所述的盐酸苄达明栓剂，其特征在于所述栓剂基质为油溶性基质或水溶性基质。3.如权利要求2所述的盐酸苄达明栓剂，其特征在于所述油溶性基质为半合成脂肪酸酯或半合成椰油酯或混合脂肪酸甘油酯。4.如权利要求2所述的盐酸苄达明栓剂，其特征在于所述水溶性基质为聚乙二醇400或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚氧乙烯硬脂酸酯。5.如权利要求1所述的盐酸苄达明栓剂，其特征在于所述栓剂由有效量的盐酸苄达明和混合脂肪酸甘油酯组成。6.如权利要求5所述的盐酸苄达明栓剂，其特征在于所述栓剂中盐酸苄达明和混合脂肪酸甘油酯的用量按重量比计为盐酸苄达明混合脂肪酸甘油酯=1:20100。7.如权利要求6所述的盐酸苄达明栓剂，其特征在于所述栓剂中盐酸苄达明和混合脂肪酸甘油酯的用量按重量比计为盐酸苄达明混合脂肪酸甘油酯=1:75。8.如权利要求17中任一权利要求所述的盐酸苄达明栓剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤a)、按所述配比将栓剂基质置于506(TC水浴中熔化，再加入配比中己微粉化的原料盐酸苄达明，搅拌分散成均匀混悬液；b)、测定所述混悬液含量，并计算分装量；c)、待所述混悬液冷却到45'C后，填充于栓模中；d)、待进一步冷却到栓子凝固后，取出即得产品。9.盐酸苄达明栓剂在制备细菌性阴道炎药中的应用。全文摘要本发明提供了一种盐酸苄达明栓剂，其特征在于所述栓剂由有效量的盐酸苄达明和栓剂基质组成，其用量按重量比计为盐酸苄达明∶栓剂基质＝1∶20～100。本发明产品中的栓剂基质，能够有效地对活性成分盐酸苄达明形成保护，使其本发明产品能最大限度地防止药物活性成分的流失和发挥药物疗效，从而使本发明产品能够提高药物质量和用药安全。文档编号A61K31/416GK101219139SQ20071009320公开日2008年7月16日申请日期2007年12月24日优先权日2007年12月24日发明者霜方,渡汪,怡王,王建标,胡显刚,媛银申请人:广西壮族自治区花红药业股份有限公司