专利名称：：盐酸苄达明可溶片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸苄达明可溶片及其制备方法，属于医药领域。技术背景盐酸苄达明为解热镇痛药，国内外应用多年。国内曾经上市普通片剂，内服为主，临床上主要用于治疗镇痛、消炎。而作为治疗细菌性阴道炎，国内还没有临床研究报道。
发明内容本发明的目的就在于提供一种外用于治疗细菌性阴道炎疗效好、方便患者使用并且质量稳定、能保障用药安全的盐酸苄达明可溶片。本发明的另一目的是提供该可溶片的制备方法。本发明的目的是这样实现的一种盐酸苄达明可溶片，其特征在于它由有效量的盐酸苄达明以及适量的填充剂、崩解剂、润滑剂和润湿剂组成。上述填充剂为以下物质中的任意一种氯化钠、微晶纤维素、淀粉、蔗糖；其用量按重量比计为盐酸苄达明氯化钠=1:o.2o.8，或盐酸苄达明微晶纤维素=i:o.08o.8，或盐酸苄达明淀粉=1:o.2o.6，或盐酸苄达明蔗糖=1:o.2o.4。上述崩解剂为以下物质中的任意一种羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮；其用量按重量比计为盐酸节达明羧甲基纤维素钠=1:为o.04o.24，或盐酸苄达明羧甲基淀粉钠=1:o.04o.24，或盐酸节达明交联羧甲基纤维素钠=1:o.04o.2，或盐酸苄达明交联聚乙烯吡咯垸酮=1:o.040.16。上述润滑剂为以下物质中的任意一种或多种滑石粉、十二烷基硫酸钠、亮氨酸、硬脂酸镁；其用量按重量比计为盐酸苄达明滑石粉=1:0.0040.04;盐酸苄达明十二烷基硫酸钠=1:0.0040.04;盐酸苄达明亮氨酸=1:o.04o.4;盐酸苄达明硬脂酸镁=1:0.0020.008;上述润湿剂为乙醇或纯水或乙醇水溶液，其中乙醇水溶液浓度为5090%。上述可溶片优选由有效量的盐酸苄达明以及适量的氯化钠、交联羧甲基纤维素钠、亮氨酸、十二烷基硫酸钠和浓度为80%的乙醇水溶液组成。上述可溶片进一步优选各物质的用量按重量比计为盐酸苄达明氯化钠=i:o.2o.8;盐酸苄达明交联羧甲基纤维素钠=1:q.04o.2;盐酸苄达明亮氨酸=1:o.04o.4;盐酸节达明十二烷基硫酸钠=1:0.0040.04和浓度为80%的乙醇水溶液适量。上述可溶片再进一步优选各物质的用量按重量比计为盐酸苄达明氯化钠=i:0.4;盐酸苄达明交联羧甲基纤维素钠=1:o.i;盐酸苄达明亮氨酸=1:0.16;盐酸苄达明十二烷基硫酸钠=1:0.02和浓度为80%的乙醇水溶液适量。本发明的另一目的即该可溶片的制备方法，它包括以下步骤a)、按上述配比将盐酸苄达明用润湿剂制软材，过20目筛制粒，于607(TC通风干燥1小时；b)、将上述干燥的颗粒过30目筛整粒，再依次外加上述配比中的填充剂、崩解剂和润滑剂，混匀；c)、测定上述混匀物的含量，计算片重，压片得成品；上述润湿剂优选浓度为80%的乙醇水溶液。本发明的有益效果是本发明中的盐酸苄达明可溶片，以外用的给药方式用于治疗细菌性阴道炎，疗效好且用药安全。考虑到外用的特点，本发明重点选择水溶性辅料为主，经制片后即得。本发明产品与洗剂、凝胶剂等比较，最为突出的是通过剂型的改变，选用快速崩解的水溶性材料，达到用药迅速，具有携带方便，使用方便的特点。同时由于本发明产品是可溶性片剂，不会发生如洗剂类因pH值变化而带来的质量问题，故不需要加入缓冲对物质就能有效地保障产品质量稳定，因此质量更佳，更能保障其药物疗效和用药安全。另外，可溶片通常的质量要求为崩解时限至少在3min内，本发明人在选择崩解剂对比试验时发现，单纯沿用常规的崩解剂对本发明产品的崩解效果不够明显，而添加适量的亮氨酸，能大大地縮短崩解时间，使崩解时限在2min内，崩解效果显著，达到用药时快速崩解、快速释放的效果。本发明生产工艺简便、操作便于实施且质量易控制。为了进一步阐述本发明产品的有益效果，以下采用本发明[实施例l]中制得的本发明产品为试验样品，通过试验例来具体说明。这些试验例包括了本发明产品的稳定性试验和安全性试验。[稳定性试验][试验l]影响因素试验考察项目外观、崩解时限、增失重、含量及有关物质。测定方法临床研究用药品质量标准(草案)。(l)光照试验将试验样品置于注射剂澄明度检测仪下，在0、5、10天时取样品测定。其中光照度控制在40001x。试验样品离光源距离50cm。试验结果见表l。表l:光照试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结论本发明产品在强光下照射IO天，各考察指标与O天比较基本一致，说明本发明产品对光稳定。(2)高温试验将试验样品分别置于4(TC、6(TC的恒温箱中，在0、5、IO天取样品测定，试验结果见表2和表3。表2:40'C高温试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表3:6(TC高温试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结论本发明产品在4(TC和60'C高温放置10天，各项考察指标与0天比较基本一致，说明本发明产品在高温下稳定。(3)高湿试验将试验样品分别置于75%、92.5%的恒湿箱中，在0、5、IO天取样品测定，试验结果见表4和表5。表4:湿度为75%的高湿试验结果批号实验天数(天)外观崩解时限增失重(%)含量(%)有关物质(%)0类白色片雨'-97.920.27060卯1类白色片127"1.0299.560.2610类白色片、略膨胀126"2.1799.520.24表5:湿度为92.5%的高湿试验结果批号实验天数(天)外观崩解时限增失重(%)含量(%)有关物质(%)0609010类白色片兩'-97.920.27类白色片126"7.1599.280.2610类白色片、膨胀破裂125"20.1298.480.26结论本发明产品在湿度为75%、92.5%的高湿放置10天，外观略有变化，其他各项考察指标与0天比较基本一致，说明本发明产品在高湿下稳定。影响因素试验结论试验样品经强光(40001x)、高温(40°C、60°C)和高湿(75%、92.5%)条件下放置10天，除高湿条件外观略有变化外，其他各项指标与O天比较无明显变化。[试验2]加速试验考察项目性状、崩解时限、有关物质和含量。测定方法临床研究用药品标准(草案)。试验条件及结果仿市售包装(试验样品用铝塑泡罩包装，置纸盒中)，放在温度为40士2'C，湿度为朋75%±5%的恒温恒湿箱中进行加速试验，结果见表6。表6:加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结论本品仿市售包装，在上述实验条件下加速试验6个月，各项测定指标与0月比较基本一致，即本品加速试验6个月质量稳定。[试验3]长期试验考察项目性状、崩解时限、有关物质和含量。测定方法临床研究用药品标准(草案)。试验条件及结果样品放置在温度为25士2'C，RH60±10%的恒温恒湿箱中，进行长期试验，结果见表7。表7:长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结论本发明产品仿市售包装，在温度为25±2°(:和朋60±10%的环境中放置6个月，各项测定指标与O月比较无明显变化，说明本发明产品室温放置6个月质量稳定。[安全性试验]试验目的观察盐酸苄达明可溶片1次或多次敷涂皮肤，灌注、敷涂阴道有无局部毒性、刺激或过敏反应，为临床用药提供参考。[试验l]大鼠皮肤急性毒性试验采用本发明[实施例1]中制备的盐酸苄达明白色片剂,无味,每片250mg/片，临床使用时，用500或1000ml凉开水溶解1-2片,进行阴道冲洗，每天分2次使用,临床成人日用量为1片溶解于500-1000ml凉开水中分2次使用(4.1-8.2mg/kg，以60公斤计算)冲洗阴道,疗程遵医嘱。赋型剂0.5%羧甲基纤维素悬液或蒸馏水作溶液。进行大鼠皮肤急性毒性试验。按照表8、表9进行试验评分，结果见表IO。表8:皮肤刺激反应评分<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表9:皮肤刺激强度评价<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表10:相同剂量盐酸苄达明可溶片对大鼠完整皮肤、破损皮肤的急性毒性反应影响<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结果表明1次于脱毛大鼠完整皮肤敷涂苄达明可溶片溶液0.2ml/只,剂量约为528mg/kg，相当于临床公斤剂量的46.3倍,1次给药后，l、24、48、72h反应评分均值均为O,与赋型剂组反应评分均值相同；1次敷涂苄达明可溶片528mg/kg对大鼠破损皮肤与赋型剂相似，有轻微红肿。无论完整或破损皮肤的反应评分均值无明显差异，表明1次敷涂盐酸苄达明可溶片溶液，对大鼠皮肤无明显急性毒性反应，连续观察14天，完整或破损用药大鼠的行为活动饮食，新毛生长，皮肤、毛发、眼神等与赋型剂组间无明显差异,对体重变化用药组与赋型剂间无明显差异,表明1次敷涂盐酸苄达明可溶片528mg/kg，相当于临床用量的46.3倍,对大鼠完整皮肤或破损皮肤均无明显急性毒性反应，涂药部病理组织切片观察结果无病理学损伤。[试验2]动物皮肤刺激性试验(1)豚鼠皮肤刺激性试验采用本发明[实施例1]中制备的盐酸苄达明可溶片为白色片剂,无味,每片250mg/片，临床使用时，用500或1000ml凉开水溶解1-2片,进行阴道冲洗,每天分2次使用,临床成人日用量为1片溶解于500-1000ml凉开水中分2次使用(4.1-8.2mg/kg,以60公斤计算)冲洗阴道，疗程遵医嘱。赋型剂0.5%羧甲基纤维素悬液或蒸馏水作溶液。，进行豚鼠皮肤刺激性试验，结果见表ll。表ll:盐酸苄达明可溶片285.3mg/kg连续7天外涂对豚鼠皮肤地刺激试验(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明首次涂药后的第13天剖杀豚鼠，结果未发现明显刺激反应。表11可见:每天敷涂盐酸苄达明可溶片285.3mg/kg.d，连续7天，末次涂药后1、24、48、72h其平均反应值均为0。对破损皮肤有轻微红肿，但实验组与对照组无明显差异,此种轻度的皮肤刺激反应应属于破损引起的急性刺激，与药物刺激无关。连续给药7天，停药后1、24、48、72h,实验组与对照组的刺激反应平均值均为0。(2)家兔皮肤刺激性试验采用本发明[实施例1]中制备的盐酸苄达明白色片剂，无味，每片250mg/片,临床使用时,用500或1000ml凉开水溶解1-2片,进行阴道冲洗,每天分2次使用,临床成人日用量为1片溶解于500-1000ml凉开水中分2次使用(4.1-8.2mg/kg，以60公斤计算)冲洗阴道,疗程遵医嘱。赋型剂0.5%羧甲基纤维素悬液或蒸馏水作溶液。进行家兔皮肤刺激性试验，结果见表12。表12:盐酸苄达明可溶片剂外涂对家兔皮肤的刺激试验(n=4)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>试验结果表明涂盐酸苄达明可溶片165mg/kg与赋型剂，结果对家兔完整与破损皮肤的平均反应均值无显著差异，说明盐酸苄达明可溶片对家兔完整及破损皮肤均无刺激反应，赋型剂亦无剌激性。小结:以285.7mg/kg的盐酸苄达明可溶片外涂豚鼠的完整或破损皮肤，每天涂药l次,连续7d观察14天,结果未发现药物对皮肤有刺激反应；165mg/kgl次外涂家兔完整、破损皮肤也未见刺激作用。证明盐酸苄达明可溶片对豚鼠和家兔皮肤均无明显刺激反应，表明本发明产品连续用药或单次用药均较安全。[试验例4]对动物阴道刺激性试验采用本发明[实施例l]中制备的盐酸苄达明白色片剂，无味,每片250mg/片,使用时，用500或1000ml凉开水溶解1-2片,进行阴道冲洗,每天分2次使用，临床成人日用量为1片溶解于500-1000ml凉开水中分2次使用(4.1-8.2mg/kg,以60公斤计算)冲洗阴道，疗程遵医嘱。赋型剂0.5%羧甲基纤维素悬液或蒸馏水作溶液。进行大鼠阴道剌激试验和豚鼠阴道剌激试验。试验结果表明，以143.5、287mg/kg的盐酸苄达明灌注幼年或性成熟雌性大鼠阴道固定4h,分别为临床公斤体重剂量的35-70倍，药后24h、48h、72h检査药物接触阴道粘膜部，无异常病变，表明本发明中的盐酸苄达明可溶片对幼年大鼠阴道粘膜无刺激反应，对性成熟大鼠、豚鼠的阴道亦无刺激反应，使用上述剂量的盐酸苄达明可溶片敷涂外阴、冲洗阴道是安全的。[试验例5]对豚鼠皮肤过敏性试验采用本发明[实施例1]中制备的盐酸苄达明白色片剂，无味，每片250mg/片，临床使用时,用500或1000ml凉开水溶解1-2片,进行阴道冲洗，每天分2次使用,临床成人日用量为1片溶解于500-1000ml凉开水中分2次使用(4.1-8.2mg/kg，以60公斤计算)冲洗阴道，疗程遵医嘱。赋型剂0.5%羧甲基纤维素悬液或蒸馏水作溶液。进行豚鼠皮肤过敏性试验。按照表13、14进行评分，结果见表15。表13:皮肤过敏反应评分标准<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表15:盐酸节达明可溶片对豚鼠皮肤过敏反应试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>试验结果表明本发明中的盐酸苄达明可溶片和蒸馏水不同时间对豚鼠皮肤过敏反应平均值均为0，致敏率亦为0，而阳性对照剂1.0%DNCB的致敏反应平均值为4.25.10其致敏率为100%，表明盐酸苄达明可溶片对豚鼠皮肤无过敏反应。小结1次敷涂盐酸苄达可溶片528mg/kg、为临床公斤体重剂量的128-64倍,对大鼠完整破损皮肤无急性毒性反应,用药后连续观察14天，受试大鼠无1只死亡，各剂量对大鼠体重增长无抑制作用，其它亦未见不良毒副反应。以285.3mg/(kg.d)剂量敷涂豚鼠，连续敷涂7天，对豚鼠完整、破损皮肤无刺激作用;以165mg/kg.dl次敷涂,对家兔皮肤同样无刺激反应。以71.7、143.5、287mg/kg外涂大鼠、豚鼠阴道，结果对大鼠、豚鼠阴道粘膜无刺激反应。配制为2mg/ml浓度，每只豚鼠用量0.1ml，分别于0、7、14天各接触皮肤6h，停药后14天以相同剂量激发,结果盐酸苄达明可溶片及赋型剂，不同时间对豚鼠皮肤过敏反应平均值均为0，致敏率亦为O，而阳性剂0.1%二硝基氯代苯的致敏反应平均值为3.505.00，其致敏率为100%，表明本发明产品中的盐酸苄达明可溶片对豚鼠皮肤均无过敏反应。以上各种试验表明本发明产品中的盐酸苄达明可溶片对大鼠、豚鼠、家兔完整破损皮肤均无剌激作用，对豚鼠皮肤无过敏反应，对幼成年大鼠、豚鼠阴道无剌激反应，临床用于阴道用药是安全的。具体实施方式实施例l:一种盐酸苄达明可溶片，其组成为盐酸苄达明250g，氯化钠100g，交联羧甲基纤维素钠25g，亮氨酸40g，十二烷基硫酸钠5g，浓度为80%的乙醇水溶液30ml。制备方法按以下步骤a)、按上述配比将盐酸苄达明用浓度为80%的乙醇水溶液制软材，过20目筛制粒，于6070'C通风干燥1小时；b)、将上述干燥的颗粒过30目筛整粒，再依次外加上述配比中的氯化钠、交联羧甲基纤维素钠、十二垸基硫酸钠、亮氨酸，混匀；C)、测定上述混匀物的含量，计算片重，压片得成品；实施例2:—种盐酸苄达明可溶片，其组成为盐酸苄达明250g，氯化钠80g，交联羧甲基纤维素钠30g，亮氨酸20g，浓度为80X的乙醇水溶液40ml。制备方法同实施例1。实施例3:—种盐酸苄达明可溶片，其组成为盐酸苄达明250g,微晶纤维素150g，羧甲基纤维素钠25g,亮氨酸50g，浓度为80X的乙醇水溶液25ml。制备方法同实施例1。实施例4:一种盐酸苄达明可溶片，其组成为盐酸苄达明250g，氯化钠100g，交联聚乙烯吡咯垸酮25g，亮氨酸40g，滑石粉5g，浓度为50X的乙醇水溶液60ml。制备方法同实施例l。实施例5:—种盐酸苄达明可溶片，其组成为盐酸苄达明250g，氯化钠90g，羧甲基纤维素钠30g，亮氨酸40g，硬脂酸锾lg，纯水30ml。制备方法同实施例1。实施例6:—种盐酸苄达明可溶片，其组成为盐酸苄达明250g，淀粉100g，交联羧甲基纤维素钠45g，滑石粉5g,十二烷基硫酸钠5g，80X乙醇30ml。制备方法同实施例l。实施例7:—种盐酸苄达明可溶片，其组成为盐酸苄达明250g，蔗糖50g，羧甲基纤维素钠45g，亮氨酸60g，十二垸基硫酸钠3g，乙醇30ml。制备方法同实施例l。实施例8:—种盐酸苄达明可溶片，其组成为盐酸苄达明250g，氯化钠150g，交联聚乙烯吡咯烷酮30g，亮氨酸40g，滑石粉3g，80X乙醇40ml。制备方法同实施例1。实施例9:一种盐酸苄达明可溶片，其组成为盐酸苄达明250g，淀粉50g，交联羧甲基纤维素钠50g,亮氨酸20g，十二垸基硫酸钠8g，75X乙醇20ml。制备方法同实施例l。权利要求1、一种盐酸苄达明可溶片，其特征在于它由有效量的盐酸苄达明以及适量的填充剂、崩解剂、润滑剂和润湿剂组成。2、如权利要求1所述的盐酸苄达明可溶片，其特征在于所述填充剂为以下物质中的任意一种氯化钠、微晶纤维素、淀粉、蔗糖；所述崩解剂为以下物质中的任意一种羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮；所述润滑剂为以下物质中的任意一种或多种滑石粉、十二烷基硫酸钠、亮氨酸、硬脂酸镁；所述润湿剂为乙醇或纯水或乙醇水溶液。3、如权利要求2所述的盐酸苄达明可溶片，其特征在于所述填充剂的用量按重量比计盐酸苄达明氯化钠=1:o.2o.8，或盐酸苄达明微晶纤维素=1:0.080.8，或盐酸苄达明淀粉=1:0.20.6，或盐酸苄达明蔗糖=1:o.2o.4;所述崩解剂的用量按重量比计盐酸苄达明羧甲基纤维素钠=1:0.040.24，或盐酸苄达明羧甲基淀粉钠=1:o.04o.24，或盐酸苄达明交联羧甲基纤维素钠-i:o.04o.2，或盐酸苄达明交联聚乙烯吡咯垸酮=1:t).04o.i6;所述润滑剂的用量按重量比计盐酸苄达明滑石粉=1:0.0040.04，盐酸苄达明十二垸基硫酸钠=1:0.0040.04，盐酸苄达明亮氨酸=1:0.040.4，盐酸苄达明硬脂酸镁=1:0.0020.008;所述润湿剂乙醇或纯水或乙醇水溶液适量。4、如权利要求2或3所述的盐酸苄达明可溶片，其特征在于所述的乙醇水溶液浓度为5090%。5、如权利要求2所述的盐酸苄达明可溶片，其特征在于所述可溶片由有效量的盐酸苄达明以及适量的氯化钠、交联羧甲基纤维素钠、亮氨酸、十二烷基硫酸钠和浓度为80%的乙醇水溶液组成。6、如权利要求5所述的盐酸苄达明可溶片，其特征在于所述可溶片中各物质的用量按重量比计盐酸苄达明氯化钠=1:o.2o.8;盐酸苄达明交联羧甲基纤维素钠=1:o.04o.2;盐酸苄达明亮氨酸=1:o.04o.4;盐酸苄达明十二垸基硫酸钠=1:0.0040.04和浓度为80%的乙醇水溶液适量。7、如权利要求6所述的盐酸苄达明可溶片，其特征在于所述可溶片中各物质的用量按重量比计盐酸苄达明氯化钠=1:0.4;盐酸苄达明交联羧甲基纤维素钠=i:o.i;盐酸苄达明亮氨酸=1:0.16;盐酸苄达明十二烷基硫酸钠=1:0.02和浓度为80%的乙醇水溶液适量。8、如权利要求17中任一权利要求所述的盐酸苄达明可溶片的制备方法，其特征在于它包括以下步骤a)、按所述配比将盐酸苄达明用润湿剂制软材，过20目筛制粒，于6070。C通风干燥1小时；b)、将上述干燥的颗粒过30目筛整粒，再依次外加所述配比中的填充剂、崩解剂和润滑剂，混匀；c)、测定上述混匀物的含量，计算片重，压片得成品；9、如权利要求8所述的盐酸苄达明可溶片的制备方法，其特征在于所述润湿剂是浓度为80%的乙醇溶液。10、盐酸苄达明可溶片在制备细菌性阴道炎药中的应用。全文摘要本发明提供了一种盐酸苄达明可溶片，其特征在于它由有效量的盐酸苄达明以及适量的填充剂、崩解剂、润滑剂和润湿剂组成。本发明产品外用于治疗细菌性阴道炎达到用药时快速崩解、快速释放的效果，疗效好并且用药安全。本发明还提供了该盐酸苄达明可溶片的制备方法。文档编号A61K31/416GK101219140SQ20071009320公开日2008年7月16日申请日期2007年12月24日优先权日2007年12月24日发明者霜方,渡汪,怡王,王建标,胡显刚,媛银申请人:广西壮族自治区花红药业股份有限公司