一种治疗冠心病、心绞痛的中药组合物的制作方法

专利名称：一种治疗冠心病、心绞痛的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，具体地说，是一种用于治疗冠心病、心绞痛 的中药组合物，该组合物的组分可以是直接粉碎成粉末入药的中药材和/或经提 取得到的中药提取物。
背景技术：
冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，又称缺血性心脏病，包括冠状动脉 粥样硬化使之狭窄或阻塞，或其功能改变——痉挛所致的心肌缺血性疾病，心 绞痛是本病常见的一类疾病。心绞痛是己粥样硬化的冠状动脉供血不足，心肌 急剧的缺血与缺氧所引起的临床症候。
冠心病多发生于40岁以上，其患病率及病死率均随年龄而上升，男性高于 女性，女性发病年龄平均较男性晚10年，但绝经后的女性冠心病患病率与男性 逐渐接近。国外资料表明脑力劳动者冠心病患病率高于体力劳动者。本病在不 同地区的发病率和病死率相差悬殊，是欧美等工业发达国家的流行病。WHO报告 1985年35国30-69岁人群中，每10万人口冠心病死亡数男性依次为北爱尔兰 (406)、苏格兰(398)、芬兰(390)、前苏联(349)等国家和地区，女性依次 为苏格兰(142)、北爱尔兰(130)、匈牙利(105)等国家和地区。列入报告中 唯一的亚洲国家日本则男、女性分别为38和13人，处于末位。目前在美国每 年死于心脏病的将近一百万人中，至少一半为冠心病。作为亚洲国家，本病在 我国近年来有增多趋势。1987-1993年我国16省、市、自治区采用WHO的MONICA 方案监测35-64岁人群冠心病的发病情况，男性每10万人口冠心病发病数和死 亡数(1987-1989年)最高分别为108.7、 58.0，最低均为3. 3;发病率的地区 性差异明显，北方省市显著高于南方省市；1987-1993年间部分地区冠心病事件发病率和病死率呈上升趋势。WH047个协作中心监测35 — 64岁年龄段冠心病事 件发病率的MONICA方案显示我国北京男性发病率处于倒数第二，女性发病率为 倒数第三，然而却高于末位的日本。
冠心病是严重危害中老年人健康与生命的疾病之一，因此，对本病的防治 已受到人们极大的重视。对冠心病的治疗首先是症状治疗,控制心绞痛，改善心 肌缺血、改善心肌细胞代谢，还有抗心律失常等。西医治疗冠心病、心绞痛的药 物主要是硝酸酯类等药物，具有确切的疗效，但其副反应也是众所周知的，近 年来采用中西医结合治疗冠心病取得了显著的效果。中药复方治疗冠心病、心 绞痛有其自身的特点，可针对病因、病机和主要症状，综合用药，从而达到标 本兼治的目的。病情较轻者单独使用相关的中药即可达到治疗目的，病情较重 者与西药配合使用可减少西药的用量，有的中药在治疗一段时间后还可以停减 硝酸甘油的使用，或使心电图恢复至正常或大至正常，因而治疗冠心病、心绞 痛的中药越来越受到广大患者的欢迎，有着非常广阔的前景。
中医将冠心病、心绞痛分为不同证型，如..心血瘀阻证、气虚血瘀证、气 滞血瘀证、痰阻心脉证、阴寒凝滞证、气阴两虚证等，相应的常用治法有活血 化瘀、益气活血、行气活血、豁痰通络、益气养阴、益气温阳、宣痹通阳等， 但冠心病在临床上往往病情复杂，兼证较多，且病程较长多易伤阴耗气，因此， 治疗冠心病、心绞痛多根据病情将不同治法结合应用，从而达到标本兼治的目 的。
现在用于治疗冠心病、心绞痛的中成药很多，国家标准中治疗冠心病、心 绞痛的中成药主要有以下几类活血化瘀类，如精制冠心胶囊(主要成分是丹 参、赤芍、川芎、红花、降香等)、西红多甙片(主要成分是西红花提取物)、 抗栓保心片、心血宁片、心可宁胶囊等，都是以活血化瘀类药物为主组成，主 要功能是活血化瘀，主治心血瘀阻型冠心病、心绞痛;行气活血类，如地奥心 血康胶囊、可达灵片(主要成分是延胡索)、冠心丹参片(主要成分是丹参、三 七、降香)、冠心安口服液、冠脉宁片等，此类药物在活血化瘀的基础上加用行气类药物，主要功能是行气活血化瘀，主治气滞血瘀型冠心病、心绞痛；益气 活血类，如诺迪康胶囊(主要成分是圣地红景天)、山玫胶囊(主要成分是山楂、 剌玫果)、正心泰胶囊(主要成分是黄芪、葛根、槲寄生、丹参、山楂、川芎)、 冠心静片、通心络胶囊、养心氏片等，主要由益气类药物和活血化瘀类药物组 成，主治气虚血瘀型冠心病；益气养阴类，如黄芪生脉饮(主要成分是黄芪、 党参、麦冬、五味子)、益心复脉胶囊(主要成分是红参、麦冬、北五味子)， 主要由益气养阴、生津类药物组成，主治气阴两虚型冠心病；益气养阴、活血 化痰类，如镇心痛口服液(主要成分是党参、三七、延胡索、地龙、薤白、葶 苈子等)、心通口服液(主要成分是黄芪、党参、麦冬、何首乌、葛根、当归、 丹参、皂角刺、海藻、昆布、牡蛎、枳实等)，由益气养阴、活血化瘀、软坚化
痰类药物组成，治疗气阴两虚、痰瘀互阻型冠心病；益气养阴、温阳活血类，
如心荣口服液(主要成分是黄芪、地黄、赤芍、麦冬、五味子、桂枝等)、活心 丸(主要成分是人参、红花、灵芝、麝香、熊胆、牛黄、珍珠、蟾酥、附子、 冰片等)、舒冠片(主要成分是黄精、何首乌、川芎、丹参、淫阳藿、红花、五 灵脂等)、心力丸等，由益气养阴、温阳、活血化瘀类药物组成，主治气阴两虚、
心阳不振、瘀血内停型冠心病；益气养阴、活血化瘀类，如益心舒胶囊(主要 成分是人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂)、益心复脉冲剂(主要 成分是人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎等)、洛布桑胶囊等，主要由益 气养阴、活血化瘀类药物组成，主治气阴两虚、心血内阻型冠心病。
但是中成药同时具有益气养阴、行气活血、宁心定痛的功效，主治气阴两 虚、气滞血瘀冠心病、心绞痛，且同时针对"胸痹""心痛"兼具益气养阴、 行气活血之功者，其治疗市场相对来说仍是空白，因此市场急需开发一种疗效 确切并且显著、工艺精良、药品质量稳定的治疗冠心病、心绞痛的中药药物， 显得更有显著的开发意义。

发明内容
本发明人源于中医理论，根据多年治疗冠心病、心绞痛的经验方研制而成。本发明为中药组合物，是由至少十味中药经过提取精制制得的纯中药制剂，可 大大改善冠心病、心绞痛的临床症状，而且疗效确切，安全有效。
本发明的目的在于提供一种中药组合物及包括该组合物的药物，该药物可 以治疗冠心病、心绞痛。
本发明的目的还在于提供上述药物的制备方法，通过该方法，可得到用于 治疗冠心病、心绞痛的疗效显著、工艺精良、质量稳定的药物组合物。
本发明的目的还在于提供上述药物组合物用于治疗冠心病、心绞痛的用途。
为了达到上述目的，本发明提供了一种中药组合物，该组合物中组分包括
川芎0.4—4份、人参O. 6-6份、泽泻O. 1 3份、檀香O. 5 —5份、麦冬0. 5 — 3份、丹参0.5—5份、五味子0. l—3份、葛根0. l—3份、三七O. l — l份和 冰片0. 001 0. 1份，所述组分的来源可以是中药材生粉或相当于上述中药材生 药量的中药材提取物。
本发明的上述组合物能够明显减轻心肌损伤程度，縮小心肌梗塞面积，减 轻梗塞区重量；并能明显降低血清乳酸脱氢酶(LDH)含量，降低血清丙二醛(MDA)
含量；可明显增加冠脉血流量，扩张冠脉血管、增加冠状静脉窦血氧含量，同 时降低心肌耗氧，从而改善心肌的血氧供需平衡；具有抑制血小板聚集和抑制 血栓形成的作用，并具有调节血脂、降低血液粘度的作用；并能减轻大鼠心肌 缺血再灌注损伤诱发的心律失常程度。因此，本发明的组合物具有良好的开发 前景。
上述组合物优选川芎1. 2-1. 8份、人参1. 5 — 3份、泽泻0. 5 1份、檀 香1.4-2份、麦冬0.8—1.5份、丹参1.4-2份、五味子0.4 — 1份、葛根0. 5 —1. 1份、三七0. 3-0. 8份和冰片0. 01 0. 2份。
本发明还提供上述组合物的制备方法，包括
A.以下步骤
(1).川芎、人参、泽泻、檀香、麦冬、丹参、五味子、葛根和三七粉碎 成细粉。(2) .冰片研细，与上述细粉混匀，即得本发明的组合物。
(3) .将步骤(2)混合均匀的细粉制颗粒、压片或直接装胶囊，或以水泛 制成水丸，或加炼蜜制成大蜜丸或水蜜丸。
(4) .将步骤(2)混合均匀的细粉。 B.或以下步骤
檀香按照常规的挥发油提取方法进行提取得到檀香挥发油；檀香提取挥发 油后的残渣和丹参用水提取至少一次，再用50%以上的乙醇进行醇沉，得到上 清液；冰片用乙醇溶解，得到冰片乙醇溶解液；川芎、人参、泽泻、麦冬、五 味子、葛根和三七采用50%以上的乙醇提取至少一次，得到醇提液；将上述的 醇液和醇提液进行干燥，得到的干粉与上述的冰片乙醇溶解液及檀香挥发油混 合，即得本发明的组合物。
上述提取得到的檀香挥发油优选用至少1倍重量(挥发油重量的至少1倍) 的e-环糊精包合得到挥发油的e-环糊精包裹物(e-环糊精包合物)，更优选 以3倍重量的3-环糊精包合，然后，干粉可以选择均匀地喷入檀香挥发油或者 加入该挥发油的P-环糊精包裹物，优选后者。
本发明的组合物的功能主治为益气养阴、行气活血、宁心定痛。适用于 冠心病、心绞痛证属气阴两虚、气滞血瘀，症见胸中闷塞，心胸刺痛，心悸气 短，倦怠懒言，头晕，舌暗紫或偏红，脉弦细或脉细弱或结代。
本发明的组合物及其制剂是针对气阴两虚、气滞血瘀型冠心病、心绞痛而 设计的，方中既有益气养阴药物以治本，又有行气活血药以治标，具有益气养 阴、行气活血、宁心定痛之功效，从国内己上市的中成药看，兼具益气养阴、 行气活血之功者尚为少见，本发明的研制，将是对国内已经上市治疗冠心病、 心绞痛药物的重要的补充。
本发明的组合物具有益气养阴，行气活血，宁心定痛之功效。处方合理， 本方中川芎，辛温，行气活血，祛风止痛，既能活血，又能行气，为血中之气
药，《日华子本草》"补五劳，壮筋骨，调众脉"；檀香，辛散温通，行气止痛，《本经逢源》谓其"善调膈上诸气"。人参，甘微苦平，大补元气，益气复脉， 《神农本草经》谓其"主补五脏，安精神，止惊悸，除邪气，明目开心智"。
方中泽泻，甘寒，利水渗湿，泄热降浊，《神农本草经》谓其"清水，养五 脏，益气力"。檀香行气散瘀止痛。
方中麦冬，甘微苦微寒，清心润肺，生脉保神，《珍珠囊》谓其"治肺中伏 火，生脉保神"；五味子，酸甘温，益气宁心，补肾生津，《神农本草经》谓其 "主益气，咳逆上气，劳伤羸瘦，补不足，强阴，益男子精"。麦冬、五味子配 人参为生脉散，具有益气复脉，养阴生津的功能。
方中丹参，苦微寒，活血祛瘀，通经止痛，《本草纲目》谓其"活血，通心 包络"；葛根，甘辛凉，升发阳气，鼓舞胃气；三七，甘微苦温，散瘀消肿，《玉 楸药解》谓其"和营止血，通脉行瘀，行瘀血而敛新血。"三七散瘀活血定痛， 可以增强益气活血之功效。冰片，辛、苦，微寒，入心经，善开窍醒神止痛。
全方配伍，功可益气养阴，行气活血，宁心定痛。扶正祛邪，标本同治， 是治疗气阴两虚、气滞血瘀型冠心病、心绞痛较为理想的药物。
本发明还提供一种治疗冠心病、心绞痛的药物，其中包括上述中药组合物 和药学可接受的辅料，在该药物中，含葛根以葛根素计不得少于2mg/g。
本发明的上述药物为口服剂型，优选包括颗粒剂、水蜜丸、水丸、蜜丸、 胶囊剂、片剂、散剂、膏剂、口服液或糖浆剂，更优选为胶囊剂。
本发明还提供了上述药物的制备方法，包括以下步骤
(1) 川芎、人参、泽泻、檀香、麦冬、丹参、五味子、葛根和三七粉碎成
细粉；
(2) 冰片研细，与上述细粉混匀，即得本发明的组合物；
(3) 将步骤(2)混合均匀的细粉制颗粒，压片或直接装胶囊，或以水泛 制成水丸，或加炼蜜制成大蜜丸或水蜜丸。
或其制备方法，包括以下步骤-(1)檀香提取得到檀香挥发油；(2) 檀香提取挥发油后的残渣和丹参用水提取至少一次，再用50%以上的 乙醇进行沉淀，得到上清液；
(3) 冰片用乙醇溶解，得到冰片乙醇溶解液；
(4) 川芎、人参、泽泻、麦冬、五味子、葛根和三七采用50%以上的乙醇 提取至少一次，得到醇提液；
(5) 将步骤(2)得到的上清液和步骤(4)得到的醇提液进行干燥，得到 的干粉与步骤(3)得到的冰片乙醇溶解液及檀香挥发油混合，即得本发明的组 合物；
(6) 将上述组合物加入药学可接受的辅料，混合，得到所述的药物。 上述制备方法中，步骤(1)得到的挥发油优选采用至少1倍重量的e-环
糊精包合，更优选采用3 — 6倍重量的P-环糊精进行包合，得到檀香挥发油的 3-环糊精包裹物(包合物)；在步骤(5)中所述的干粉可以均匀加入或者喷入 檀香挥发油，也可以加入檀香挥发油的e-环糊精包裹物，优选后者。
在本发明的优选实施例中，本发明的药物的制备方法包括
提取
1. 檀香水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时;也可将得到的挥发油优选用至少3
倍量(重量)(优选6倍量)，用水搅拌法包合，包合率达到90%以上。
2. 丹参由于采用其水溶性成分，因此采取水提醇沉的方法丹参用水提取 至少一次，再用50%以上的乙醇进行沉淀，得到醇沉上清液；丹参优选以水提 两次，以每次10倍量水，煮提2小时为最佳方案，提取液优选浓縮至比重1. 15， 再用乙醇醇沉，乙醇的浓度优选60%。得到的浸膏提取率为28%，其中有效成 分原儿茶醛的转移率65%以上。
3. 冰片用乙醇溶解，优选以无水乙醇进行溶解，得到冰片乙醇溶解液。
4. 其他七味药川芎、人参、泽泻、麦冬、五味子、葛根和三七采用50%以 上的乙醇提取至少一次，得到醇提浸膏。乙醇的浓度可以为50%—95%，优选 70%的浓度，优选提取两次，每次至少提取l小时以上，优选2小时，更优选首先浸泡1小时，然后每次至少8倍量的乙醇提取。浸膏提取总量在20-24%(提 取得到的物质干品占原来提取投入的药材总重量的百分比)，有效成分人参皂苷 Rgl的转移率达到60%以上。 干燥
乙醇提取的浸膏和丹参水提醇沉浸膏进行干燥，优选采用喷雾干燥，例如 在小型喷雾干燥机上，进口温度为180-190°C，出口温度为70。C，效果很好。 得到的喷雾干粉的含水量为3-5%。
制粒
喷雾干粉加入檀香挥发油，可以均匀喷入挥发油或者加入该挥发油的P -环 糊精包裹物，与冰片乙醇溶解液混合，即得本发明的组合物。
将上述组合物与药学可接受的辅料混合，根据制剂常规工艺，可以得到不 同剂型的含有本发明组合物的药物，以胶囊剂为例，将上述组合物制粒，优选 采用干法挤压制粒，例如在主轴压力50公斤/cm2，侧压10公斤/cm2，主轴转速 14转/分，压出颗粒，将该颗粒在胶囊机上填装，可以是例如O号胶囊，平均装 量0.5g/粒，即可。
在本发明的优选实施例中，上述制备方法得到的药物取三批样品，在室温 放置三个月，其各项指标均没有变化，证明该药物质量很稳定。
在本发明的药物(仅以胶囊剂为例)的优选实施例中，制备方法优选檀 香水浸泡l小时,提取挥发油，提取的挥发油用后-环糊精包合，于5(TC干燥备 用，残渣与丹参一起水提取二次，每次两小时。提取液浓縮至相对密度1. 15 (50 。C)，加乙醇使含醇量达到60%，醇沉24小时；取上清液备用。其余川芎、人 参、泽泻、麦冬、五味子、葛根和三七用70%乙醇回流提取2次，每次2小时， 滤过，合并滤液，与丹参醇沉液合并，回收乙醇，浓縮至相对密度1.08 (5CTC)， 喷雾干燥，得浸膏干粉。冰片用无水乙醇溶解，与干粉和3 -环糊精包合物一起 混合，得到本发明的组合物。将该组合物干挤压粒，装入胶囊，即得。
需要说明的是本发明未对檀香挥发油的提取，以及水提醇沉和醇提取的方法做进一步的限定和详细的描述，其均为本领域公知方法，在此不再赘述。 根据本领域常规技术，本发明的组合物也可制成颗粒剂、口服液、片剂、 蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓縮丸，其工艺步骤均为常规操作，可视 药材情况不同酌情改变工艺条件，其为本领域技术人员所公知。
针对所需要的产品的不同，本发明药物的制备步骤也可不同，但均为公知 常识性制剂工艺，不再一一描述。例如，当需要制备片剂时候，该步骤还可包 括用淀粉、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素等混合压片的步骤；当需要制备浓缩
水蜜丸时，该步骤还可包括用5%-150%的蜂蜜及水对干燥后的药粉进行泛制的 过程；又例如浓縮水蜜丸经过泛丸或塑丸后一般还要磨光，干燥，即可得到 最终的产品。
在上述优选实施方案中，制备工艺路线的具体参数的设计是根据不同的中 药材的性质及药理作用不同，经过分析和筛选确定的优化工艺。经药理药效学 实验证明，其为较合理的优选工艺方案。醇提及水提的技术条件(提取的最佳 技术参数)是以出膏率和指标性成分(人参皂苷Rgl及原儿茶醛)为指标，采 用三因素三水平表进行正交试验来确定的。
原药材的质量标准本发明的组合物中所采用的中药材均为2005年版药典 所收载的药材，所有药材都按药典2005版标准执行，均达到要求。
性状、鉴别与检查
对本发明的组合物和药物进行重金属和砷盐的测定，几批样品中重金属均
小于10ppm，砷盐小于2ppm。以实施例l胶囊剂为例，胶囊的含水量在5-6°%，
崩解时间为9分钟。
薄层鉴别作了7个药材，人参、三七以人参皂甙Rgl、 Rb、 Re、三七皂甙和
对照药材的对照而定；丹参以原儿茶醛为对照；川芎以对照药材为对照；五味 子以对照药材和五味子甲素为对照；檀香以檀香油为对照；葛根以葛根素为对 照。各项斑点清晰，空白无干扰，达到了鉴别的要求。
含量测定以葛根素计，其含量测定方法操作简单、结果准确，回收率为99%以上，RSD为0.235X，重复性试验RSD为0. 63%;能很好地反映本发明组 合物中有效成分的含量，也可有效地监测本发明的药物的质量。具体含量测定 方法根据不同剂型、不同规格而异，以胶囊为例，具体如下
方法按照高效液相色谱法《中华人民共和国药典》2005年版一部附录VI D测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一 1%醋酸溶液(22: 78)为流动相；检测波长为250nm。理论板数按葛根素计，应 不低于4000。
对照品溶液的制备精密称取葛根素对照品，用甲醇制成每lml含葛根素 0. 06mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品内容物，研细，取约0.5g，精密称定，置具塞 锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率50Hz) 30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液， 即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪， 测定，即得。
本品，以胶囊为例，每粒(内容物为O. 5g)含葛根以葛根素计不得少于2. 8mg。 初步稳定性研究按照新药(中药)稳定性试验的要求，对三批样品(批
号030801、 030802、 030803)按照质量标准草案规定的项目和方法，进行了为
期3个月的初步稳定性考察。结果表明，样品在常温条件下保存期间，各项检
测指标未见明显变化，质量稳定。
本发明还提供了上述组合物在制备治疗冠心病、心绞痛的药物中的应用。 本发明的组合物以及含有该组合物的药物的临床剂量推荐为每日服用量
折合生药24g。
药理药效和毒理学研究
药效学实验(以实施例1的组合物为例)实验方法参见李仪奎主编的《中药药理实验方法学》的相关项下。 指标选择参见卫生部药政局编写的《中药新药药效研究指导原则》的相 关项下。
结果
l.对麻醉犬心肌缺血、心肌梗塞及相关冠脉血流量、心肌耗氧量和血液生 化指标的影响
本发明的药物具有明显改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用，减轻由心
外膜电图标测的心肌缺血程度0:-ST)及心肌缺血范围(N-ST);明显减小经N-BT 染色所显示的梗塞区；显著抑制因心肌缺血及心肌梗塞引起的血清肌酸磷酸激 酶(CK)活性升高，并对乳酸脱氢酶(L则的释放有抑制作用；降低血浆ET和TXB2 水平，提高6-Keto-PGF!。活性，增加6-Keto-PGFla/TXB2的比值，降低血液粘度。
2. 对大鼠缺血再灌注所致心肌梗塞的影响心肌缺血后再灌注损伤，临床 常发生于冠脉搭桥术后及溶栓术治疗心梗后。研究证实，心肌缺血一定时 间造成心肌损伤后，再灌注不仅无益于心脏功能的恢复，反而加重已有的 心肌损伤，从而导致心肌梗塞的发生或进一步加重。本实验以大鼠心肌缺 血再灌注损伤模型观察药物作用。实验观察到，心肌缺血再灌注导致心肌 梗塞发生，N-BT染色后心梗斑块明显，占心室总面积的41.2%;缺血再灌 注导致心肌细胞膜损伤，LDH及CK大量释放，同时SOD活性降低，MDA含量 增加，间接反映了氧自由基对再灌性心肌损伤的参与。本发明组合物组心 肌梗塞面积縮小，梗塞区重量减轻，血清LDH及MDA值降低，S0D值增加， 对心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用。
3. 对犬心脏血流动力学及心肌耗氧量的影响实验结果显示，本发明 药物可明显增加冠脉血流量，扩张冠脉血管、增加冠状静脉窦血氧含量， 同时降低心肌耗氧，从而改善心肌的血氧供需平衡，对心血管系统起到调 整和改善作用。
4. 对家兔血小板聚集的影响连续7天灌胃给药，本发明组合物明显降低二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)诱导的家兔血小板聚集率 (P〈0. 05)。提示本发明组合物具有抑制血小板聚集的作用。
5. 对大鼠体外血栓形成及血液粘度的影响实验观察本发明药物对大鼠 体外血栓形成的影响。结果表明连续7天灌胃给药，本发明药物显著縮短血 栓长度(P〈0.001)、明显减轻血栓湿重和干重(P〈0.05 0.001)。提示本发明药
物具有抑制血栓形成的作用。
6. 对大鼠实验性高脂血症的影响结果表明本发明组合物明显降低高脂
血症大鼠血清TC、 TG、 LDL-C、 VLDL-C含量及TC/HDL-C比值，明显降低肝 脏TC含量及中切速100S—\中切速30S—'、低切速5S—'下的全血粘度。提示 本发明组合物具有调节血脂、降低血液粘度的作用。
7. 对缺血再灌注损伤大鼠心律失常的影响再灌注性心律失常的发生机制 较为复杂，为多种因素(包括电生理机制、氧自由基的参与及钙超载等)共同作 用的结果。本发明组合物能够明显縮短VT+VF总时程，对结扎冠状动脉再灌注 所致心律失常有明显的保护作用。
毒理学研究 l.小鼠急性毒性试验(最大给药量测定)
根据中药新药研究的有关规定，对本发明药物进行了小鼠急性毒性实 验观察，因无法测出LDs。，故进行了最大给药量测定。小鼠24hr灌胃给药 二次，累积剂量为256g生药/kg，相当于临床用药的656倍(临床用量0. 39g 生药/kg)，给药组20只小鼠在给药后无明显不良反应及死亡。给药后雌性动物 体重与对照组比较有所减轻，直到第13天开始体重恢复正常。精神状态佳，毛 色白而有光泽，二便正常。连续观察14天后解剖动物，肉眼观察各重要脏器均 无异常。本发明药物对小鼠灌胃的最大给药量为256g生药/kg，为临床用量的 656倍。
152.大鼠长期毒性试验(三个月)
Wistar大鼠80只，分为对照组及本发明药物8、 16、 32g生药/kg剂量组(分 别为人用量的20、 40、 80倍，临床用量为0.39g生药/kg/日)，连续灌胃给药 13周、26周及停药4周后，各组动物未见严重不良反应，大剂量组体重、血糖 等个别指标与对照组比较有统计学差异，但在正常范围内。病理检查各脏器均 未见该药引起的明显中毒性病理改变。该品的安全剂量为16g生药/kg，为临床 用量的40倍。 临床试验结果小结
疗效性指标综合评价结论本发明的药物与对照药益心舒胶囊在方案规定的 各项主要疗效评价指标，从统计学角度评价差别有统计学意义，从临床角度评价 本发明药物治疗冠心病、心绞痛优于益心舒胶囊。
安全性评价
安全性指标及不良反应综合评价结论在整个试验过程中两组共发生不良事 件6例，其中试验组4例，对照组2例，但均与试验药物无关，说明试验药物在 正常剂量下基本无毒副作用，安全性好。治疗前后生命体征无异常，未见异常有 临床意义且与试验用药有关的理化检测指标变化。安全性结论本发明药物在规 定剂量下基本无毒副作用，安全性好。
综上所述，药学研究表明，本发明的组合物及含有该组合物的制剂制备工 艺较为简单、合理，质量稳定可控，药效学研究结果表明，其能够明显减轻心
肌损伤程度，縮小心肌梗塞面积，减轻梗塞区重量；并能明显降低血清乳酸脱 氢酶(LDH)含量，降低血清丙二醛(MDA)含量；麻醉犬心脏血流动力学及心肌耗 氧量实验结果显示，可明显增加冠脉血流量，扩张冠脉血管、增加冠状静脉窦 血氧含量，同时降低心肌耗氧，从而改善心肌的血氧供需平衡；对家兔血小板 聚集的影响结果表明本发明组合物具有抑制血小板聚集的作用，具有抑制血栓 形成的作用，并具有调节血脂、降低血液粘度的作用；并能减轻大鼠心肌缺血 再灌注损伤诱发的心律失常程度。毒理学研究结果显示，本发明的组合物以及含有该组合物的药物未见与药物有关的不良反应及中毒性病理改变。
具体实施例方式
为了更清晰说明发明目的和技术方案，借助下述实施例进一步详述。
实施例1 :
处方
川芎140g人参150g泽泻 90g檀香100g
麦冬110g丹参160g五味子40g葛根90g
冰片3g三七110g
制法以上十味檀香水浸泡l小时，提取挥发油，提取的挥发油用e-环 糊精包合，于5(TC干燥备用，残渣与丹参一起水提取二次，每次两小时。提取 液浓縮至相对密度1.15 (5CTC)，加乙醇使含醇量达到60%，醇沉24小时；取
上清液备用。其余川芎、人参、泽泻、檀香、麦冬、丹参、五味子、葛根和三
七用70%乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，与丹参醇沉液合 并，回收乙醇，浓縮至相对密度1.08 (50'C)，干燥，得浸膏干粉。冰片用无水 乙醇溶解，与干粉和3 -环糊精包合物一起混合，干挤压粒，装入胶囊，制成 1000粒，即得。 实施例2: 处方-
川芎 150g 人参 333g 泽泻 130g 檀香 150g 麦冬 180g 丹参165g 五味子130g 葛根 135g 冰片 2g 三七 66g
制备方法组合物的制备同实施例1。
颗粒剂按照常规制备颗粒剂，即得本发明颗粒剂。结果显示本发明组合物颗粒剂符合颗粒剂项下的有关各项规定。
实施例3:
处方
川芎135g人参333g泽泻56g檀香 333g
麦冬333g丹参666g五味子36g葛根 56g
冰片33g三七33g
制备方法组合物的制备同实施例l。
片剂上述本发明组合物的提取物混合后，加入糊精等粘合剂，充分混匀， 置60 80'C真空干燥，粉碎，加入淀粉等填充剂、硬脂酸镁等润滑剂以及羧甲 基纤维素钠等崩解剂混匀，制粒，压片，即得本发明片剂。
结果显示本发明组合物片剂符合片剂项下的有关各项规定。
实施例4:
处方
川芎280g人参400g泽泻80g檀香320g
麦冬280g丹参320g五味子80g葛根80g
冰片3.2g三七80g
制备方法组合物的制备方法
(1) 川芎、人参、泽泻、檀香、麦冬、丹参、五味子、葛根和三七粉碎成细粉。
(2) 冰片研细，与上述细粉混匀，即得本发明的组合物。 丸剂
(1)上述组合物的细粉加炼蜜，每100g药粉兑炼蜜llOg制成大蜜丸；(2) 或加炼蜜40g制成水蜜丸；
(3) 或将组合物细粉以水泛制成水丸。
结果显示本发明组合物丸剂和水丸均符合丸剂和水丸项下的有关各项规定。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术 人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
权利要求
1、一种治疗冠心病、心绞痛的中药组合物，由以下重量的组分组成川芎0.4-4份、人参0.6-6份、泽泻0.1～3份、檀香0.5-5份、麦冬0.5-3份、丹参0.5-5份、五味子0.1-3份、葛根0.1-3份、三七0.1-1份和冰片0.001～0.1份，所述组分的来源可以是中药材或相当于上述中药材生药量的中药提取物。
2. 如权利要求1所述的中药组合物，其中所述的组分组成为川芎1. 2 — 1. 8 份、人参1.5—3份、泽泻0.5 1份、檀香1.4-2份、麦冬0.8 — 1.5份、丹参1. 4-2份、五味子0. 4—1份、葛根0. 5 — 1. 1份、三七0. 3-0. 8份和冰片0. 01 0.2份。
3. 如权利要求l所述的中药组合物，其中，檀香为挥发油及水提取物，丹 参为水提取物，冰片为乙醇溶解液，川芎、人参、泽泻、麦冬、五味子、葛根 和三七为醇提物。
4. 权利要求1一2任一项所述的组合物的制备方法，包括以下步骤-(1) 川芎、人参、泽泻、檀香、麦冬、丹参、五味子、葛根和三七粉碎成细粉；(2) 冰片研细，与上述细粉混匀，即得本发明的组合物。
5. 权利要求1一3任一项所述的组合物的制备方法，包括以下步骤(1) 檀香提取得到檀香挥发油；(2) 檀香提取挥发油后的残渣和丹参用水提取至少一次，再用50%以上的 乙醇进行沉淀，得到上清液；(3) 冰片用乙醇溶解，得到冰片乙醇溶解液；(4) 川芎、人参、泽泻、麦冬、五味子、葛根和三七采用50%以上的乙醇提取至少一次，得到醇提液；(5) 将步骤(2)得到的上清液和步骤(4)得到的醇提液进行混合，干燥，得到的干粉与步骤(3)得到的冰片乙醇溶解液及檀香挥发油混合，即得本发明 的组合物。
6. 如权利要求5所述的组合物的制备方法，其中步骤(1)中所述提取得到 的檀香挥发油用P-环糊精包合得到挥发油的e-环糊精包裹物，步骤(5)中所 述的干粉加入该挥发油的3 -环糊精包裹物。
7. —种治疗冠心病、心绞痛的药物，其中包括权利要求l一3任一项所述 的中药组合物和药学可接受的辅料，该药物为口服剂型，该口服剂型包括颗粒 剂、水蜜丸、水丸、蜜丸、胶囊剂、片剂、散剂、膏剂、口服液或糖浆剂，该 药物中含葛根以葛根素计不得少于2mg/g。
8. 制备权利要求7所述的药物的方法，包括以下步骤(1) 檀香提取得到檀香挥发油；(2) 檀香提取挥发油后的残渣和丹参用水提取至少一次，再用50%以上的 乙醇进行沉淀，得到醇沉上清液；(3) 冰片用乙醇溶解，得到冰片乙醇溶解液；(4) 川芎、人参、泽泻、麦冬、五味子、葛根和三七采用50%以上的乙醇提取至少一次，得到醇提液；(5) 将步骤(2)得到的上清液和步骤(4)得到的醇提液进行干燥，得到 的干粉与步骤(3)得到的冰片乙醇溶解液混合及檀香挥发油，即得组合物；(6) 将上述组合物加入药学可接受的辅料，混合，得到所述的药物。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其中包括将步骤(1)中得到的挥发油 用P-环糊精包合的过程，以及在步骤(5)中所述的干粉加入檀香挥发油的P-环糊精包裹物。
10. 权利要求1所述的组合物在制备治疗冠心病、心绞痛的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物和含有该组合物的药物，以及该药物的制备方法和应用，其中组合物的重量组分包括川芎0.4-4份、人参0.6-6份、泽泻0.1～3份、檀香0.5-5份、麦冬0.5-3份、丹参0.5-5份、五味子0.1-3份、葛根0.1-3份、三七0.1-1份和冰片0.001～0.1份，所述组分的来源可以是中药材或相当于上述中药材生药量的中药提取物；本发明的中药组合物可用于治疗冠心病、心绞痛等疾病。
文档编号A61P9/10GK101313989SQ20071009997
公开日2008年12月3日 申请日期2007年6月1日 优先权日2007年6月1日
发明者季绍良, 蔚 张, 张学著, 张绍来, 张维钧, 鹏 彭, 李志猛 申请人:北京同仁堂股份有限公司