专利名称：硝酸异山梨酯缓释剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物缓释制剂，确切地说是一种用于治疗心绞痛的硝酸异 山梨酯缓释剂，以及该缓释剂的制备方法。
背景技术：
心绞痛是心血管急症中的常见临床综合症，多数患者兼有冠心症或心肌病 患，其发病特点是发作很快，如果得不到及时而正确的治疗，将对病人的生命 安全形成严重威胁或意外猝死。传统的治疗方法是采用硝酸异山梨片治疗心绞
痛，剂型一般为普通片剂。心绞痛病人经常在夜间1 3点(凌晨高峰期)和病 人起床后(清晨高峰期)发病，由于普通片剂药物半衰期短， 一般为1.8 2小 时，药效维持时间短，每天需多次重复给药，副作用较大且难以预防突然发病， 因此给病人休息、工作和差旅、外出增加了困难和不便。单硝酸异山梨缓释片， 虽然同本品作用相近但价格昂贵，不适用于大量的普通患者。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺陷，将硝酸异山梨制成缓释长效片，使之在 具有治疗缓解心绞痛症状作用的同时，兼有保护病人日常生活、安全度过发病 高峰期，预防突然发病作用的一种硝酸异山梨酯缓释剂及其制备方法。
本发明目的是由以下技术方案实现的 一种硝酸异山梨酯缓释剂，其特征 在于各组分重量百分配比为
硝酸异山梨 10%， 缓释材料 20% 35% 其它药用辅料 余量。其中每单位制剂含硝酸异山梨20毫克，理论片重0.2 g/片。
硝酸异山梨(ISDN)用于冠心病心绞痛的预防；心肌梗死后心绞痛的治疗；
与洋地黄类药和(或)利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。其主要药理
作用是松弛血管平滑肌。ISDN在体内代谢生成单硝酸异山梨(ISMN)，后者释放 氧化氮(NO)， NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的 环鸟苷酸(cGMP)增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉 的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左心室舒张末 压和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低。动脉扩张使外周血管阻力、收縮期动脉 压和平均动脉压(后负荷)减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应 是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。
缓释材料选用羟丙甲纤维素(E4M)和羧甲基纤维素钠。采用E4M高粘度型 羟丙甲纤维素作为骨架材料制备缓控释制剂具有可控性强，储存稳定的特点， 同羧甲基纤维素钠合用能够使本品达到国家药品标准。羧甲基纤维素钠在液体 制剂中可用为助悬剂、增稠剂、乳化剂，在半固体制剂中可作凝胶基质。在片 剂中可作粘合剂、崩解剂及缓释辅料。
羟丙甲纤维素(E4M)和羧甲基纤维素钠重量比是1 : 0.66 1 : 0.2。
其它药用辅料选用填充剂和润滑剂。
填充剂选用微晶纤维素和乳糖；或糖粉和微晶纤维素和乳糖；或低取代-羟 丙基纤维素和乳糖；或糖粉和低取代-羟丙基纤维素和乳糖；或糖粉和低取代-羟丙基纤维素和乳糖和微晶纤维素。由于微晶纤维素和低取代-羟丙基纤维素为 天然纤维素经水解后的改性纤维素，属化学惰性，可与所有活性成分相结合，
由于具有良好的流动性，又具有粘合性及良好的塑性变形能力，在片剂中用作 粘合剂，能提高片剂的硬度，又具有促进崩解的作用。在湿法制粒中可加入，
也可用于全粉末直接压片的干燥粘合剂，还可用作胶囊的稀释剂。
润滑剂选用硬脂酸镁；或微粉硅胶；或硬脂酸镁和微粉硅胶；或硬脂酸镁
和滑石粉；或硬脂酸镁和滑石粉和微粉硅胶。 一种硝酸异山梨酯缓释剂的制备方法
① 按照上述的制剂组分备料，将原辅料按照药用级粉碎并过筛；
② 将硝酸异山梨，缓释材料和其它药用辅料按照上述任一项所述制剂的各 组分重量百分比混合；
③ 将各组分混合均匀后制粒；
④ 将上述颗粒应用已有技术制成片剂。
原辅料过筛选用80 120目不锈钢筛，各组分混合均匀后采用干法制粒， 制粒在16 24目筛整粒。
由于口服后在消化道内按程序释放药物，稳定而持久的保持人体内的有效
血药浓度，因此具有疗效好、药效长、副作用小、病人服用次数少及使用方便等
优点；既有治疗缓解心绞痛症状的作用，更兼有预防突然发病，保护病人曰常
生活和安全度过发病高峰期的独特优点，给病人的治疗和自身预防突然发病提
供了可靠的手段和极大的方便；由于材料的选用，使得药品价格低廉，利于普
通病人服用。
具体实施方式
实施例1
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸异山梨 10%
羟丙甲纤维素(E4M) 15%
羧甲基纤维素钠 10%
微晶纤维素 30%
乳糖 30%
微粉硅胶 4%
硬脂酸镁 1%
其中，羟丙甲纤维素(E4M)、羧甲基纤维素钠为缓释剂，乳糖、微晶纤维 素为填充剂，微粉硅胶、硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝酸异山梨用100目不锈 钢筛网粉碎，保存备用；按配方量称取硝酸异山梨、缓释材料和其它药用辅料， 并用三维混料器充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用干法制粒机干法 制粒，22目筛整粒；将上述整好的颗粒于三维混料器中混合均匀，用37A压片 机压片。
实施例2
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成.-
硝酸异山梨 10%
羟丙甲纤维素(E4M) 20%
羧甲基纤维素钠 7.5%
微晶纤维素 27.5%
乳糖 30%
微粉硅胶 5%
其中，羟丙甲纤维素(E4M)、羧甲基纤维素钠为缓释剂，乳糖、微晶纤维 素为填充剂，微粉硅胶为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝酸异山梨用100目不锈 钢筛网粉碎，保存备用；按配方量称取硝酸异山梨、缓释材料和其它药用辅料， 并用三维混料器充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用干法制粒机干法
制粒，24目筛整粒；将上述整好的颗粒于三维混料器中混合均匀，用40C压片 机压片。
实施例3
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸异山梨 10%
羟丙甲纤维素(E4M) 20%
羧甲基纤维素钠 5%
微晶纤维素 25%
乳糖 25%
糖粉 10%
微粉硅胶 4%
硬脂酸镁 1%
其中，羟丙甲纤维素(E4M)、羧甲基纤维素钠为缓释剂，乳糖、糖粉、微 晶纤维素为填充剂，微粉硅胶、硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝酸异山梨用110目不锈 钢筛网粉碎，保存备用；按配方量称取硝酸异山梨、缓释材料和其它药用辅料， 并用三维混料器充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用干法制粒机干法 制粒，20目筛整粒；将上述整好的颗粒于V型混料器中混合均匀，用37A压片
机压片。
实施例4
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成 硝酸异山梨 10% 羟丙甲纤维素(E4M) 25%
羧甲基纤维素钠 5%
低取代-羟丙基纤维素 25%
乳糖 30%
微粉硅胶 4%
硬脂酸镁 1%
其中，羟丙甲纤维素(E4M)、羧甲基纤维素钠为缓释剂，乳糖、低取代-羟丙基纤维素为填充剂，微粉硅胶、硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝酸异山梨用120目不锈 钢筛网粉碎，保存备用；按配方量称取硝酸异山梨、缓释材料和其它药用辅料， 并用三维混料器充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用干法制粒机干法 制粒，24目筛整粒；将上述整好的颗粒于V型混料器中混合均匀，用40C压片 机压片。
实施例5
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸异山梨 10%
羟丙甲纤维素(E4M) 25%
羧甲基纤维素钠 5%
低取代-羟丙基纤维素 25%
糖粉 10%
乳糖 20%
微粉硅胶 4%
硬脂酸镁 1%
其中，羟丙甲纤维素(E4M)、羧甲基纤维素钠为缓释剂，乳糖、低取代-
羟丙基纤维素、糖粉为填充剂，微粉硅胶、硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝酸异山梨用90目不锈钢 筛网粉碎，保存备用；按配方量称取硝酸异山梨、缓释材料和其它药用辅料， 并用三维混料器充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用干法制粒机干法 制粒，22目筛整粒；将上述整好的颗粒于三维混料器中混合均匀，用37A压片 机压片。
实施例6
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸异山梨10%
羟丙甲纤维素(E4M)25%
羧甲基纤维素钠10%
低取代-羟丙基纤维素15%
微晶纤维素15%
糖粉5%
乳糖15%
微粉硅胶4%
硬脂酸镁1%
其中，羟丙甲纤维素(E4M)、羧甲基纤维素钠为缓释剂，乳糖、微晶纤维 素、糖粉、低取代-羟丙基纤维素为填充剂，微粉硅胶、硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝酸异山梨用80目不锈钢 筛网粉碎，保存备用；按配方量称取硝酸异山梨、缓释材料和其它药用辅料， 并用三维混料器充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用干法制粒机干法 制粒，16目筛整粒；将上述整好的颗粒于三维混料器中混合均匀，用37A压片
机压片。
实施例7
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成:
硝酸异山梨 10%
羟丙甲纤维素(E4M) 20%
羧甲基纤维素钠 7.5%
微晶纤维素 27.5%
乳糖 30%
滑石粉 4%
硬脂酸镁 1%
其中，羟丙甲纤维素(E4M)、羧甲基纤维素钠为缓释剂，乳糖、微晶纤维 素为填充剂，滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝酸异山梨用120目不锈 钢筛网粉碎，保存备用；按配方量称取硝酸异山梨、缓释材料和其它药用辅料， 并用三维混料器充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用干法制粒机干法 制粒，24目筛整粒；将上述整好的颗粒于三维混料器中混合均匀，用37A压片 机压片。
实施例8
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸异山梨 10%
羟丙甲纤维素(E4M) 20%
羧甲基纤维素钠 7.5%
微晶纤维素 27.5%
乳糖 30% 微粉硅胶 2% 滑石粉 2% 硬脂酸镁 1% 其中，羟丙甲纤维素(E4M)、羧甲基纤维素钠为缓释剂，乳糖、微晶纤维 素为填充剂，微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝酸异山梨用90目不锈钢 筛网粉碎，保存备用；按配方量称取硝酸异山梨、缓释材料和其它药用辅料， 并用三维混料器充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用干法制粒机干法 制粒，20目筛整粒；将上述整好的颗粒于三维混料器中混合均匀，用37A压片 机压片。
本发明的药效分析
① 本发明生物利用度的检测，其方法如下10名健康男性口服单剂量和多
剂量硝酸异山梨缓释片(20mg/片)，并与口服普通片(5mg/片)作比较，应用气相
色谱仪测定血药浓度，求得相关药代动力学参数。结果经统计分析，缓释片和 普通片的Cmax、 Tmax及MRT有显著性差异。在稳态时，单剂量及多剂量的缓释 片(20mg)生物利用度相对于普通片(5mgX4)分别为(104. 0±18. 3)%和 (98. 6 ±12. 4)%。
结论本发明与普通片生物等效，但仅需日服1次，方便患者使用。
② 本发明的药物动力学比较，其方法如下采用气相色谱法，与德国麦克
乐公司生产的缓释胶囊和瑞士阿斯特拉公司生产的缓释片剂进行对比，以对硝
基苯乙腈为内标，测定受试者体内硝酸异山梨(5-IS丽)的血浆浓度，计算药 物动力学参数。方法的线性范围为10 1000 ug'L-l，回收率为
(100±3) % ;精密度RSD为 2.3%。结果本品和缓释胶囊比 较，AUC ，Cmax，T1/2, MRT ， MAT (P>0. 05)，而在C10min， C2 Omin， C30min， C4 5min， C60min， Tmax， Tlag (P〈0. 05)。与缓释片比较，AUC ， Cmax， Tmax, T1/2 ， Tlag， MAT (P>0. 05)，而在MRT ， C20min, C30min (P<0. 05)。 结论本发明的吸收显著快于2种对照制剂。
③本发明与德国麦克乐公司生产的缓释胶囊治疗冠心病心绞痛的疗效比 较，其方法如下冠心病心绞痛病人58例，随机分为缓释片组30例，给缓释 片60mg ， po ， qd ，共4wk ;缓释胶囊组2 8例，给缓释胶囊50mg ， po , qd ， 共4wk。结果缓释片组心绞痛有效率及心电图改善率分别为93%和57% ;缓 释胶囊组依次为93%和61% ，组间比较差别无显著意义(P >0 .0 5)。两种药 的不良反应均轻微。
结论本发明与德国麦克乐公司生产的缓释胶囊治疗冠心病心绞痛的疗效 基本相同。
经检测，本发明的1小时体外释放度20 45%， 6小时体外释放度45 70%， 12小时体外释放度〉70%。
经动物实验未观察到致癌和致突变现象。
由于口服后在消化道内按释放程序定时、定量的释放药物，使人体内的有 效血药浓度保持较稳定而持久的状态。因此具有疗效好、药效长、副作用小、 病人服用次数少及使用方便等优点。既有治疗缓解心绞痛症状的作用，更兼有 预防突然发病，保护病人日常生活和安全度过发病高峰期的独特优点，给病人 的治疗和自身预防突然发病提供了可靠的手段和极大的方便。
权利要求
1、一种硝酸异山梨酯缓释剂，其特征在于各组分重量百分配比为硝酸异山梨10％，缓释材料 20％～35％其它药用辅料 余量。
2、 根据权利要求l所述的硝酸异山梨酯缓释剂，其特征在于缓释材料选用 羟丙甲纤维素(E4M)和羧甲基纤维素钠。
3、 根据权利要求2所述的硝酸异山梨酯缓释剂，其特征在于羟丙甲纤维素 (E4M)和羧甲基纤维素钠重量比是1 0.66 1 0.2。
4、 根据权利要求l所述的硝酸异山梨酯缓释剂，其特征在于其它药用辅料 选用填充剂和润滑剂。
5、 根据权利要求4所述的硝酸异山梨酯缓释剂，其特征在于填充剂选用微 晶纤维素和乳糖；或糖粉和微晶纤维素和乳糖；或低取代-羟丙基纤维素和乳糖； 或糖粉和低取代-羟丙基纤维素和乳糖；或糖粉和低取代-羟丙基纤维素和乳糖 和微晶纤维素。
6、 根据权利要求4所述的硝酸异山梨酯缓释剂，其特征在于润滑剂选用硬 脂酸镁；或微粉硅胶；或硬脂酸镁和微粉硅胶；或硬脂酸镁和滑石粉；或硬脂 酸镁和滑石粉和微粉硅胶。
7、 一种硝酸异山梨酯缓释剂的制备方法① 按照权利要求1 6任一项所述的制剂组分备料，将原辅料按照药用级粉 碎并过筛；② 将硝酸异山梨，缓释材料和其它药用辅料按照权利要求1 -6任一项所述 制剂的各组分重量百分比混合；③ 将各组分混合均匀后制粒；^④将上述颗粒应用已有技术制成片剂。
8、根据权利要求7所述的硝酸异山梨酯缓释剂的制备方法，其特征在于原 辅料过筛选用80 120目不锈钢筛，各组分混合均匀后采用干法制粒，制粒在 16 24目筛整粒。
全文摘要
一种硝酸异山梨酯缓释剂，是由硝酸异山梨、缓释材料和其它药用辅料组成的片剂，缓释材料选用羟丙甲纤维素(E4M)和羧甲基纤维素钠。由于口服后在消化道内按程序释放药物，稳定而持久的保持人体内的有效血药浓度，因此具有疗效好、药效长、副作用小、病人服用次数少及使用方便等优点；既有治疗缓解心绞痛症状的作用，更兼有预防突然发病，保护病人日常生活和安全度过发病高峰期的独特优点，给病人的治疗和自身预防突然发病提供了可靠的手段和极大的方便；药品价格低廉，利于普通病人服用。
文档编号A61K31/34GK101181259SQ20071011417
公开日2008年5月21日 申请日期2007年11月19日 优先权日2007年11月19日
发明者康 吴, 孙桂荣, 方 袁, 高义才 申请人:青岛黄海制药有限责任公司