适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法

专利名称：适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制备和传递领域，尤其涉及一种适用于肺部给药的超细干 粉颗粒及其制备方法。
背景技术：
吸入式给药治疗在医学界有着悠久的使用历史，最早的通过肺部给药的方式进行治疗的应用记载可以追溯到上千年，古希腊的希波克拉底和中国古代的 张仲景在其著作中均提到了通过吸入药物达到治疗疾病的方法。然而，在医药学的发展史上，肺部给药方式并非主要的药物传递方式，较多采用的给药方法仍 然是通过口服和注射。但口服药物和采用注射给药具有其固有的缺陷，例如口服药物参与体内循环较慢，不易达到病灶部位发挥药效；而注射给药则通过血 液循环进行药物传递，在代谢、药物毒性积累方面均不尽人意。且伴随着医学、 药理学的不断发展，出现了越来越多的新型生物药物，例如蛋白质、肽类药物 及核酸类药物，此类药物的出现对上述传统的给药方式提出了较大的挑战，对 口服而言，由于首先药物需要经过消化系统，则胃部的酸性环境和众多的酶势必 会破坏大部分生物药物成分，造成的极低的药物生物利用度，不仅造成了药物的 浪费，同时为了达到相应的药效，病人不得不服食大剂量药物；对注射给药的 方式来说，由于采用注射会造成患者较大的疼痛，因此在多数情况下患者无法自 行注射给药，不得不前往医院进行注射，对于需要依靠日常给药的病人，例如需要日常注射胰岛素的糖尿病人来说，极为不便，同时也会带来沉重的经济负 担，特别是采用注射进行给药，由于注射后会遗弃医疗垃圾，例如针头和针筒， 因此会给环境带来严重的危害并引发二次传染的威胁。所以近些年来医学和药 学界一直在努力寻找行之有效的采用无针头、不必口服的给药方式及途径.肺 部给药技术以其独特的优点日益受到青睐.藉由肺与血管气体交换机制，将药 物传入体内。肺部给药具有吸收面积大，药物生物利用度高，酶活性较低，生 物毒性小，上皮屏障薄及膜通透性高的优点，因此不仅适用于化学小分子，而且 适用于蛋白质、多肽、核酸等生物大分子药物的给药。
传统上，采用肺部给药方式一直被用于治疗呼吸道和肺部局部疾病，如哮喘， 梗阻性慢性肺病，极少被用来治疗全身性疾病或其他部位、脏器的疾病，这部分 原因在于因为传统技术中气雾剂制造和传递技术不够成熟，无法将足够量的具 有1-3微米的空气动力学直径的颗粒(包括固体和液体)传递至肺部深处，而这 恰恰是将肺部给药方式应用于传递大分子药物从而冶疗非呼吸道和肺部局部疾 病的首要条件.随着科学技术的发展，将药物活性分子，如胰岛素或p-干扰素，传 递至肺部进行非呼吸道和肺部疾病的治疗虽己成为可能(如美国辉瑞公司采用
用美国Nektar的技术于2006年1月推出的吸入式胰岛素产品Exubera以及其 它几家大型医药跨国公司如瑞士罗氏、德国拜尔等正在开发的类似产品)，但仍 有许多有待改进之处，如对大分子而言，如何提高药物分子生物利用度以及如 何增加颗粒在肺部深处的沉积率以维持药效，提高药物分子的稳定性，以及如 何选择安全可靠的赋形剂分子是肺部药物传递面临的挑战。赋形剂分子，是指 构成药物或抗原的辅料的无活性物质的分子;尤指在药物混合物中有足够量干粉 情况下,为使制剂具有一定的性质，如干粉的流动性，抗吸水性和增加活性分子 的稳定性而加入的物质。目前用于治疗呼吸道和肺部局部疾病的气雾剂多采用液体配方(雾化器配 方，即将药物和赋形剂分子的有效成分溶解在液体中，采用喷雾的方式吸入给 药)，然而许多药物分子和赋形剂分子室温下在液体中并不稳定，尤其是大分子
药物例如蛋白质和肽类，这样就影响产品的有效期；同时，存在于液相中的蛋
白分子容易在气雾化过程中发生变性，考虑到上述因素，近年来干粉气雾剂技术 日益得到重视，但由于早期干粉制备技术(如将药物高压碾磨)所制造出的干粉
颗粒通常尺寸在4.0-8.0微米之间，尺寸较小而颗粒密度较高,所以颗粒气雾化 效果并不理想，难于达到治疗使用的要求，这样直接影响到颗粒在肺部的沉积率 和分布.且由高压碾磨技术制备的干粉绝大多数只适用于冶疗非呼吸道和肺部 局部疾病.随后虽然出现了新一代干粉制剂技术，如美国Nektar Therapeutics 公司研发的采用喷雾干燥技术制备的可吸入的干粉，使得采用干粉干粉及其适 用的吸入器用于治疗循环系统疾病成为可能。但综上所述，其药理性能和治疗 效果并不理想，虽然由喷雾干燥技术制备的可吸入的干粉具备较好的气雾化性 质从而可以使有在药学和医学上有实际意义的足够干粉颗粒沉积在肺泡区域成 为可能，但是二者都存在着难以适应新型药物分子传递的要求的技术缺陷就 美国Alkermes公司的AIR干粉制剂技术而言，由于其较大的颗粒直径(5-30微米) 以及较小的颗粒密度(〈0.4克/毫升)，这就使这种颗粒虽然具有较大的几何尺 寸以避免沉积于肺部的颗粒在药物活性分子从颗粒中完全释放前被巨噬细胞吞 食的优点，但这种颗粒无法用来传递某些分子,如DNA和RNA，因为这些分子必 须进入特定的细胞中才能发挥其治疗作用，显然由AIR干粉制剂技术生产出来的 干粉颗粒尺寸太大，同时这种干粉由于其极小的颗粒密度，故产品装填时所需 体积较大，其实际应用受到限制，同时，由于其较大的表面积，故颗粒极易吸收 水份而使其气雾化性质急剧下降，也使其中的药物活性成分容易失活.同样，由Nektar开发的喷雾干燥技术生产的干粉，由于其颗粒密度较高，故颗粒几何尺寸 较小(3-5微米)，但由于颗粒本身物理特性，其颗粒在肺泡区域的沉积率相对较 小，因此，此种颗粒同样无法用来传递DNA和RNA。

发明内容
本发明的发明目的，在于提供一种用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备 方法和应用，这种干粉颗粒具有良好的气雾化性质，同时有较小的几何尺寸使 其能在肺泡区域有最大的沉积，使药物活性分子有更高的生物利用度，同时可将 其用于DNA和RNA肺部给药。介绍如何利用挥发性盐来制备具有极好气雾化性 质的细微干粉颗粒是本发明的另一个目的.通过本发明，在解决了现有的采用 AIR干粉制剂技术制备的肺部超细干粉颗粒存在的干粉颗粒尺寸过大，颗粒密度 过小，实际应用不便，易吸收水份而使其气雾化性质急剧下降造成其中的药物活 性成分容易失活的技术缺陷的同时，也解决了由美国Nektar公司开发的喷雾干 燥技术生产的干粉，由于其颗粒密度较高,故颗粒几何尺寸较小造成颗粒在肺泡 区域的沉积率相对较小，无法用来传递含有DNA和RNA等蛋白质、肽和核酸类药 物的问题。
本发明采用的技术方案是
一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，由包含药物活性成分或医学诊 断剂以及药物制剂学普遍可接受的安全性赋性剂载体材料组合构成。
进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其颗粒或该颗 粒的附聚物的平均直径在200纳米至5微米之间，其平均空气动力学直径在 0.5-5微米之间。更进一步的，所述的按照一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其平均空气动力学直径在0.5-3微米之间.更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒中，至少50% 由平均直径在200纳米至5微米颗粒或该颗粒的附聚物组成.进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，以重量百分 比计，其中药物活性成分或医学诊断剂的质量可占总干粉颗粒的质量的0.01% 至99%.进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活性 成分或医学诊断成分包括蛋白质,多聚糖类,脂质类，核酸中的一种或几种，包括 它们的组合成分。进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细千粉颗粒，其药物活性 成分或医学诊断成分包括核苷或低聚核苷酸或其组合成分。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活 性成分包括抗胆碱能类分子、皮质类固醇、增加性功能类分子，镇静安眠类药 物、镇静类药物、钾通道开放剂、止痛剂、磷酸二酯酶选择性抑制剂以及其他 有机大分子。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活 性成分包括胰岛素，人体生长激素。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活性 成分可以是左旋沙丁胺醇、特不它林、沙密特罗、肾上腺素、福莫特罗、异丙 去甲肾上腺素和海索那林以及这些成份的一种或者几种的组合。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活性成分可以是包括阿普唑仑、安定、去甲羟基安定、三唑仑和甲氨二氯卓类的 抗焦虑药物中的一种或者几种的组合。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活 性成分可以为噻托溴铵、异丙托铵、氧托溴铵和甘吡咯溴等抗胆碱能药物中的 一种或几种的组合。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活 性成分可以为非明司特或吡拉米特等磷酸二酯酶选择性抑制剂中的一种或两种 的组合。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活 性成分可以为布地縮松、莫米松、富地卡松、氯地米松、氟羟泼尼松龙和舒喘 灵等皮质类固醇类药物的一种或者几种的组合。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活 性成分可以为阿米洛利或利尿磺胺等钾通道开放剂等类药物中的一种或者几种 的组合。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活 性成分可以为吗啡、海洛因、芬泰奴、戊唑辛、丁丙诺啡、陪替叮、替利叮、美 沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和利多卡因类镇痛药物中的一种或者几种的组合。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其药物活 性成分可以为西地那非、阿朴吗啡、前列地尔和酚妥拉明等治疗勃起性功能障 碍类药物中的一种或者几种的组合。进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其安全性赋 性剂载体材料可以为表面活性剂、单糖、二元糖、氨基酸以及药物学上允许的盐类和颗粒表面特性改进剂等中的一种或者几种的组合。进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其安全性赋 性剂载体材料可以为脂肪酸，磷脂和嵌段共聚物中的一种或者几种的组合。进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其安全性赋 性剂载体材料可以为磷酸甘油酯或磷脂酰甘油中的一种或者两种的组合。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其表面活性剂是L-a-棕榈酰卵磷脂。一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法中，采用依据药物制 剂学普遍可接受的挥发性盐进行干粉成型。进一步的，采用适用于适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制 备的干粉颗粒中，由包含药物活性成分或医学诊断剂以及药物制剂学普遍可接 受的安全性赋性剂载体材料组合构成。更进一步的，所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法， 其依据药物制剂学普遍可接受的挥发性盐是碳酸氢铵.进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方 法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，使用时由一种干粉吸入器和患者配合呼 吸且将足够量的含有药物活性成分的超细微干粉颗粒沉积于患者的呼吸道过程 所组成.，适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的平均直径在300纳米至5微米 之间，其平均空气动力学直径在0.5-5微米之间。进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方 法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其颗粒或该颗粒的附聚物的平均直径在 200纳米至5微米之间，其平均空动气力学直径在0.5-5微米之间。更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备
方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其平均空气动力学直径在0.5-3微米之间.
更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备
方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，至少50%由平均直径在200纳米至5 微米颗粒或该颗粒的附聚物组成.
进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方 法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，以重量百分比计，其中药物活性成分或 医学诊断剂的质量可占总干粉颗粒的质量的0.01%至99%.
进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方 法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其依据药物制剂学普遍可接受的挥发性 盐是碳酸氢铵.
进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方 法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分或医学诊断成分包括蛋 白质,多聚糖类,脂质类，核酸中的一种或几种，包括它们的组合成分。
进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方 法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分或医学诊断成分包括核 苷或低聚核苷酸或其组合成分。
更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分包括抗胆碱能类分 子、皮质类固醇、增加性功能类分子,镇静安眠类药物、镇静类药物、钾通道开 放剂、止痛剂、磷酸二酯酶选择性抑制剂以及其他有机大分子。更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分包括胰岛素，人体生长 激素。
更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方 法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分可以是左旋沙丁胺醇、 特不它林、沙密特罗、肾上腺素、福莫特罗、异丙去甲肾上腺素和海索那林以 及这些成份的一种或者几种的组合。
更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分可以是包括阿普唑仑、 安定、去甲羟基安定、三唑仑和甲氨二氯卓类的抗焦虑药物中的一种或者几种 的组合。
更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分可以为噻托溴铵、异 丙托铵、氧托溴铵和甘吡咯溴等抗胆碱能药物中的一种或几种的组合。
更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分可以为非明司特或吡 拉米特等磷酸二酯酶选择性抑制剂中的一种或两种的组合。
更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分可以为布地縮松、莫 米松、富地卡松、氯地米松、氟羟泼尼松龙和舒喘灵等皮质类固醇类药物的一 种或者几种的组合。
更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分可以为阿米洛利或利 尿磺胺等钾通道开放剂等类药物中的一种或者几种的组合。更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分可以为吗啡、海洛因、 芬泰奴、戊唑辛、丁丙诺啡、陪替叮、替利叮、美沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和 利多卡因类镇痛药物中的一种或者几种的组合。更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其药物活性成分可以为西地那非、阿 朴吗啡、前列地尔和酚妥拉明等治疗勃起性功能障碍类药物中的一种或者几种 的组合。进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方 法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其安全性赋性剂载体材料可以为表面活 性剂、单糖、二元糖、氨基酸以及药物学上允许的盐类和颗粒表面特性改进剂 等中的一种或者几种的组合。进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方 法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其安全性赋性剂载体材料可以为脂肪酸, 磷脂和嵌段共聚物中的一种或者几种的组合。进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方 法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其安全性赋性剂载体材料可以为磷酸甘 油酯或磷脂酰甘油中的一种或者两种的组合。更进一步的，所述的一种采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制备的干粉颗粒或该颗粒的附聚物，其表面活性剂是L-a-棕榈酰卵磷脂。从理论上讲，那些空气动力学直径小于1.0微米的颗粒是无法在肺部沉淀 的，因为在颗粒沉淀前，由于人体的呼吸作用，已经这些颗粒排出体外，这是 在目前行业内普遍接受的观点，然而，此观点显然忽视了这样一个事实，即由 于干粉颗粒，特别是干粉颗粒，在进入口腔和呼吸道后，会大量、快速的吸收 人体呼吸系统内环境的水分，使得那些在通常状况下无法沉积在肺部的空气动 力学直径小于l.O微米的干粉颗粒，仍然能够通过凝聚作用在肺部得以沉积。
本发明介绍了如何制备这些超细干粉，同时用试验证明了该超细干粉颗粒 具有良好的药代动力学和药效学性质，完全可以应用于商业化。
本发明所述的"肺部给药"，即肺部药物传递，是采用使药物进入呼吸系统 从而发挥作用的药物传递方式，所述的呼吸系统，由上呼吸道和下呼吸道组成， 所述上呼吸道，包括口腔、咽喉部位；所述下呼吸道，包括气管、支气管、细
支气管。细支气管最终到肺泡或称之为肺深处.肺泡或肺深处是那些采用吸入 式给药方式来治疗全身系统性疾病的目标.故而，所述肺部给药，即指采用吸入 式给药方式，治疗全身系统性而非局限于肺部疾病的方式。
治疗学上所述的盐类，包括但不限于由下面所述的多价带正电的金属离子 和可应用于治疗学上的负离子组成的化合物，举例来说，所述的多价带正电的
金属离子，包括钙离子、镁离子、钾离子、钠离子等；所述的负离子，包括氯 离子、碘离子、柠檬酸根、酒石酸根、乳酸根，甲磺酸根，丙二酸根，乙酸根，马 来酸根，富马酸根，苹果酸根，琥珀酸根，硫酸根，磷酸根，硫酸氢根，丙酮 硫酸，苯甲酸根，葡糖醛酸根，草酸根，抗坏血酸根，脂肪酸的共轭碱(如， 油酸根，月桂酸根，肉豆蔻酸根，花生油酸根，山嵛酸根)和它们的混合物。
多价金属阳离子包括由金属阳离子与具有生物活性分子组成的化合物以及 不是以化合物形式存在的阳离子，如含有多价金属阳离子的盐。在本发明中，可接受的表面活性剂为磷脂、适当的磷脂包括磷脂酸、卵磷 脂、磷脂酰链烷醇胺，如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰 肌醇或者他们的混合物。举例来说所述的磷脂可以是1， 2-二酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰胆碱和1， 2-二酰基-sn-丙三基-3-磷脂 酰链烷醇胺1， 2-二酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰胆碱磷脂包括但不局限于 1, 2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰胆碱 1， 2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰胆碱 1， 2-二月桂酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰胆碱 1， 2-二油酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰胆碱1， 2-二酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰链烷醇胺磷脂可以是1， 2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-乙醇胺1, 2-二豆蔻酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺1， 2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺1, 2-二月桂酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺1， 2-二油酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺其它适用于本发明的在医疗学上可接受的磷脂，包括 1 ， 2-二酰基-sn-丙三基-3-垸基磷脂1， 2-二酰基-sn-丙三基-3-烷基磷脂酰链垸醇胺
1， 2-二酰基-sn-丙三基-3-烷基磷脂酰链烷醇胺可以为
1， 2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰胆碱
1， 2-二豆蔻酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰胆碱
1， 2-二月桂酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰胆碱
1， 2-二油酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰胆碱
1， 2-二酰基-sn-丙三基-3-垸基磷脂酰链烷醇胺可以是 1, 2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-乙基乙醇胺 1， 2-二豆蔻酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰乙醇胺 1， 2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰乙醇胺 1， 2-二月桂酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰乙醇胺 1， 2-二油酰基-sn-丙三基-3-乙基磷脂酰乙醇胺
作为表面活性剂的磷脂，在所述的干粉颗粒中，以重量百分比计，其范围 为0-90%，在通常情况下的范围为5%-70%。
在本发明中，磷脂或其混合物被选择用来使干粉颗粒具有药物活性分子缓 释功能，某一选定的磷脂的相变温度，可以低于、等同于或者高于患者的生理 体温，较为理想的相变温度为摄氏30度-50度，以涵盖患者的生理体温的区间，
在本发明中，具有治疗、预防或者诊断意义的分子，在此称为"活性分子"， 显而易见的是，本发明中所述的活性分子，可以含有一种或者多种活性成分， 也可以同时包含疏水性和亲水性分子，活性分子在所述超细干粉颗粒中，以重 量百分比计，可以从O. 1%-95%，活性分子应均匀分布于整个颗粒。本发明所述的活性分子，包括可以作用于局部、全身或者二者兼有的物质， 在本发明中，若无特别说明，述及的活性分子均为此含义，当此类物质作用于 活体时，能够通过其药物、化学机理展现其生物活性，包括治疗、诊断或者预 防。举例来说，所述的活性分子，可以为蛋白质、肽类、多糖或者其它糖类， 以及具有治疗诊断预防意义的脱氧核糖核酸和核糖核酸序列，活性分子可具有 较大的分子量范围。活性分子可以具有各种生物活性，如可以是作用于血管的、 中枢神经的，可以是荷尔蒙、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒性剂、具有预防 诊断功能的分子、抗生素、抗病毒分子、抗病原体、抗肿瘤分子以及抗体。本发明中所述的蛋白质，包括完整的蛋白质、突变蛋白质和活性片段蛋白 质，如胰岛素、免疫球蛋白、抗体、细胞因子(如淋巴因子、单核因子、趋化 因子)、干扰素、促红细胞生成素、生长激素抑制素、核酸酶、肿瘤坏死因子、 菌落刺激因素、酶、血蛋白、荷尔蒙及其衍生物，促肾上腺皮质的激素，蛋白 抑制剂、蛋白对抗剂，降血钙素，核酸包括如反译基因分子、低核苷酸和赫酶， 多糖，如肝素亦可通过此法吸入。作用于肺部局部的生物活性因子，包括用于治疗哮喘、慢性梗阻性肺病、 肺气肿或者矽肺、用于治疗肺气肿的基因、类固醇、抗胆碱和用于治疗哮喘的 白三烯修饰剂都可通过肺部吸入给药。本发明所述的颗粒具有尺寸大小要求，如体积中数几何直径最小为200纳 米；进一步的，体积中数几何直径范围是 0. 2微米至5. 0微米；更进一步的，颗粒体积中数几何直径范围是0. 5微米至5. 0微米；本发明中所述的颗粒所具有的质量中数动力直径，在本文中也成为动力直径，其范围为0. 5微米_5. 0微米，进一步的，颗粒的质量中数动力直径在0. 5-3. 0 微米之间。颗粒的直径，如体积中数几何直径，可以采用电子区域感应仪器如Coulter 电子公司(英格兰)出产的Multisizer测得，或者也可采用激光衍射仪器，如由 德国Sympetec公司生产的Helos测量，样品中颗粒的尺寸分布取决于颗粒的成 分和颗粒的制备方法。最大限度的达到肺部内目标区域的最大沉积率的方法可 以通过选择适当的颗粒粒径的方法来实现。就试验而言，空气动力学直径可以通过重力沉降法来得以测量，空气动力 学直径可以通过测定颗粒在一定时间内下降的距离来计算得到，另一个非直接 测量空气动力直径的方法为使用多级液体撞击器进行计算测量。采用由TSI公 司(马萨诸塞州，美国)生产的仪器Aerosizer和由Anderson公司生产的阶梯撞击器亦可用于测定空气动力学直径。通过撞击法可以收集两部分颗粒，在测量时将干粉装入胶囊，并将其置于 干粉吸入器内，测定用空气流量设定在60L/min，在这种流量下，收集到的两个 部分的干粉直径颗粒为3.4微米和5.6微米，每次测定时空气流动的时间为2 秒，也即是通过仪器的空气体积为2L，通过测定在两个不同层次上所停留的干 粉颗粒重量，就可以得到在不同层次上对应5. 6微米和3. 4微米的超细干粉颗 粒的比例。干粉颗粒可采用适合的材料来制造，颗粒在呼吸系统内，包括上下呼吸道和肺部的沉积率取决于颗粒的表面粗糙度和几何直径以及密度，比如，几何直径较大或者比 重较大的干粉颗粒倾向于被用来进行上呼吸道给药；而采用具有不同颗粒直径分布、并含有 一种或者多种药物成分的干粉颗粒，则可以使用于肺部不同目标区域的定向给药，具体的说， 空气动力学直径在3-5微米间的干粉颗粒可用来给上中呼吸道给药；空气动力学直径在1-3 微米间的则适用于肺泡给药。本发明的有益效果本发明提供了一种用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法和应用，这种干粉颗粒具 有良好的气雾化性质，同时有较小的几何尺寸使其能在肺泡区域有最大的沉积,使药物活性 分子有更高的生物利用度，同时可将其用于DNA和RNA肺部给药，藉由肺与血管气体交换机 制，将药物传入体内。肺部给药具有吸收面积大，药物生物利用度高，酶活性较低，生物毒 性小，上皮屏障薄及膜通透性高的优点，因此不仅适用于化学小分子，尤其适用于蛋白质、 多肽、核酸等生物大分子药物的给药。


图1为本发明实施例4中阿普唑仑采用吸入、注射、口服三种不同吸收方式后，药物在血液 中浓度随给药后时间变化曲线；图2为本发明实施例4中阿普唑仑釆用口服、吸入两种不同吸收方式后，癫痫发病率随药物 剂量变化的曲线；图3为本发明实施例2中酮洛芬采用吸入、口服两种不同吸收方式后，药物在血液中浓度随 给药后时间变化曲线；图4为本发明实施例2中酮洛芬采用吸入、口服两种不同吸收方式后，平均反应时间随给药 后时间变化曲线； '图5为本发明实施例1中左旋多巴采用吸入、口服两种不同吸收方式后，药物在血液中浓度 随给药后时间变化曲线；图6为本发明实施例3中肾上腺素采用吸入、肌肉注射两种不同吸收方式后，药物在血液中 浓度随给药后时间变化曲线；图7为本发明实施例3中肾上腺素采用吸入、肌肉注射两种不同吸收方式后，心跳速率随给 药后时间变化曲线。
具体实施方式
具体实施方式
中给出的试验用试剂包括DPPC: 二棕榈酰磷脂酰胆碱，购于GENZYME公司(美国马塞诸塞州剑 桥市)；柠檬酸钠(含两个结晶水)；氯化钙(含两个结晶水)；麦芽糖糊精； 碳酸氢铵；肾上腺素；酮洛芬； 阿普唑仑；左旋多巴；上述药物均购于SIGMA Chemicals公司。 质量中数空气动力学直径(MMAD):在具体实施方式
中，干粉平均动力直径可由美国TSI公司出产的气胶分析 仪测得。在检测时，干粉样品首先经过分散后再经过加速，每个颗粒在分析仪 内部A.B两点间的气行所需要时间均被记录，显而易见的，此时间取决于颗粒 的惯性，最后，根据空气动力学斯托克斯定理，可将气行时间分布曲线转换成 为以质量为基准的空气动力学直径分布曲线。体积平均颗粒几何直径(VMGD):干粉颗粒体积中数几何直径采用Sympatec公司所产的RODOS干粉分散装 置和HELOS激光衍射仪测得。现通过实施例对本发明进行进一步说明 实例l.左旋多巴(Levodopa)干粉制备帕金森氏症是一种与年龄相关的中枢神经系统变性的病症，其症状可表现 为少动、迟缓、行动僵硬及震颤。口服药物左旋多巴对早期帕金森氏症的少动 症状有显著的疗效.然而现行口服多巴类药物有其他缺点,随着病情的发展，其药 物疗效受到限制，同时药物的生物利用度难以预测,这些由口服给药方式所带来 的缺陷完全有可能由肺部吸入给药方式所消除.含有左旋多巴的可供吸入干粉可由下述方式制成.在这个实例中，颗粒含20%(重量,以下同)的左旋多巴,20%的柠檬酸钠，10%的氯化钙,以及50%的1， 2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰胆碱，即Dppc. 250毫升，固体浓度为2克/升的 配方溶液是按下述步骤配制.将113.9克的柠檬酸钠(含二个结晶水)溶解于100 毫升医用净水，随后将66.2毫克的氯化钙(含二个结晶水)溶于上述水溶液,然后 将100毫克左旋多巴溶解于上述水溶液,最后将1000毫克碳酸氢铵溶于上述水相 溶液,将上述水相溶液置于恒温4(TC的水溶液中待用，将250毫克Dppc溶于150 毫升的纯乙醇，上述有机相被置于在恒温4(TC的水浴中，待二相的温度达到4(TC 平衡后，将二相混合形成最终配方溶液，配方溶液被置于4(TC恒温水浴中待用.本实验用由BUCffl公司(FLAWIL，瑞士)出产的小型喷雾干燥机(型号 B-290)来生产干粉颗粒。生产过程所用氮气压力为70-90帕斯卡。喷雾干燥机 的操作参数如下气体进口温度为93摄氏度，气体出口温度为56摄氏度，液 体进料流量为2.5毫升/分钟，氮气流量为1700升/分钟。颗粒由旋风分离器从气 一混合流体中分离后收集于产品收集器中。经测定，在此条件下所生产的颗粒 的平均几何直径为1.2微米，而其颗粒质量中值动力直径为0.9微米。含水量为 4.1%。药代动力学实验雄性大鼠(200g-250g)被用作本实验试验动物。本实验共有吸入和口服二 组，通过不同的给药方式后检测药物在血液中的浓度。所有动物都麻醉后给药， 所用的麻醉剂为由氯胺酮，剂量为90毫克/公斤和甲苯噻嗪，剂量为10毫克/公 斤混合而成。在接受左旋多巴前一小时，所有实验动物的腹腔被注射了外围脱 羧酶抑止剂卡比多巴,剂量为200毫克/公斤。用于口服的左旋多巴被溶解于含有1%的维生素C的生理盐水中。每个动物的剂量为2毫克，用常用的管词法将含有2毫克左旋多巴的上述水溶液给动物 服药。
含有20 %左旋多巴干粉通过美国费城PennCentury出产的吹入器送入动物肺 部,给药时，将吹入器前端的导管插入动物气管深处直至离气管杈隆凸一厘米处. 所用将干粉气雾化的空气量一次为3毫升.为将吹入器中的干粉全部送入动物, 气雾化过程重复二次，整个实验过程中，每个动物共吸入9毫升空气.左旋多巴 的剂量为2毫克，取血样时间为给药后的0， 2, 5, 15, 30, 60, 120和240分钟.抽 取血样量为每次200微升.血样采用逆向高效液相色谱(由Waters公司生产的 C18色谱柱)分析其中左旋多巴的浓度.上述柱子的操作温度为30摄氏度.
从图5中可见，吸入组血样中左旋多巴的浓度比口服组在同一时间上高出许 多，对吸入组而言，给药后2分钟左旋多巴在血液中的浓度即达到峰值，15分钟 后其浓度开始下降，即使在给药120分钟后，其浓度仍保持与口服组峰值相当的 水平.与之相反，口服左旋多巴在血液中的浓度上升较为缓慢，其峰值出现在给 药15-20分钟后，并在随后的1至2小时内逐渐下降.
药物在不同给药途径下的生物利用度可通过计算药物动力学曲线下的面积 来得到.在实验时间段内(0-240分钟)，吸入组药物相对生物利用度为75%, 口服 给药为33%.在给药后的15和60分钟这二个时间段内，吸入给药方式左旋多巴 的相对生物利用度分别为38%和62%，在同一时段内,口服给药的药物相对生物 利用度只有9%和24%.显然，吸入给药方式与口服相比有明显的起效快，生物 利用度高的优点，而这些特点正是市场所需要的.
实例2.酮洛芬干粉制备酮洛芬(Ketoprofen)是经美国食品和药物管理局标准的非类固醇类抗炎药 物。止痛类药物作为日常生活和医药治疗中的常用药物，拥有有巨大市场潜力， 同时又急需对现有药物疗效进行改善。众所周知，无论是治疗急性疼痛还是贯 穿性疼痛，使药物在血液中的浓度尽快达到有效治疗水平从而止痛是至关重要 的。根据吸入给药方式的特点，止痛类药物的吸入式给药物将在起效快方面有 着独特的优点。无疑会对患者带来益处。
含有酮洛芬(Ketoprofen)的可吸入干粉可如下方式来制备，在这个实例中， 颗粒含有20% (重量百分比计)的酮洛芬，50%的麦芽糖糊精，20%的柠檬酸钠 和15%的氯化钙。250毫升，固体浓度为3克/升的配方溶液可按下述步骤来配 帝U:将170.9毫克的柠檬酸钠(含二个结晶水)溶于100毫升无菌水中，将99.3 毫克氯化钙(含二个结晶水)溶解于上述水溶液，然后将375毫克麦芽糖糊精 溶于上述水溶液，最后将1500毫克碳酸氢铵溶于上述水溶液，并将水溶液置于 40摄氏度的恒温水浴中待用。将150毫克酮洛芬溶解于150毫升纯乙醇中，并 将乙醇溶液置于40摄氏度恒温水浴中。当二相溶液的温度都达到40摄氏度后， 将二相溶液混合即形成最终配方溶液，配方溶液仍置于40摄氏度的恒温水浴中 待用。
本实验用由Buchi公司(Flawil,瑞士)出产的小型喷雾干燥机(B-290)来生 产干粉，生产过程所用氮气压力为70-90帕斯卡，喷雾干燥机得操作参数如下 气体进口为95摄氏度，出口温度为56摄氏度，配方溶液进料流量为2.5毫升/ 分钟。氮气流量为1700升/小时。干粉颗粒由分粒器从气一固混合气流中分离后 收集于收集器中经验侧，收集到颗粒平均几何直径为0.9微米，平均动力直径为 0.95微米，其含水量3.0°%。
药代动力学和药效学实验本实验所用的动物为雄性大鼠。体重为200—250克，在给药前，动物都接 受由氯胺酮(剂量为90毫克/公斤)和甲苯噻嗪(剂量为10毫克/公斤)组成的 混合醇剂。在药代动力学实验中，共有口服和吸入二组动物，口服组动物接受 管饲法将溶于水的0.6毫克酮洛芬溶液送至每个动物食道进而进入胃部，吸入组 动物举用由PennCentury公司(费城，美国)出产的专用器械吹入器将含有0.56 毫克酮洛芬的干粉送至动物的肺部，有关具体操作步骤见上例。血样从预先设 置在动物颈静脉插管中提取，取样时间点为给药后的O (给药后立即取样)，5， 15， 30， 60， 120， 240， 360,和480分钟。血样分析采用逆向高效液相色谱 Phenomenex公司的LunaC18分离柱(长150毫米，内经为三毫米)操作时色谱 柱保持在35摄氏度下，样品保持在25摄氏度下。从图3中可见，吸入组动物 在给药后(剂量为0.56毫克)短时间内其血液中酮洛芬的浓度迅速上升，在本 实验中给药5分钟后，其药物在血液中的浓度即达到峰值，同时在随后的120 分钟内，其浓度迅速递减随后维持在一个相对稳定的水平上，与口服组相比(剂 量为0.6毫克)，在给药后的5至60分钟内，吸入组动物的药物在血液中浓度比 口服组动物血浓度有明显地增高。
药物的生物利用度可从计算药代动力学曲线下的面积得到，在整个实验时间 段内，口服组曲线下的面积是吸入组曲线面积的56%,从此可以推断吸入酮洛 芬的药物生物利用度比口服给药高一倍左右，这就是吸入给药方式的优越性， 药效学是通过经典的热板动物模型来比较吸入组与口服组对热反应的灵敏度来 判断的.在实验中，口服和吸入组动物都接受短暂的1一2%的异氟烷气体麻醉， 一般在3-5分钟后，动物即苏醒恢复活动，每个动物接受含有0.8毫克的酮洛芬， 对口服组而言用管饲法将含有0.8毫克酮洛芬的水溶液送入动物食管至胃部，对 吸入组而言，用PennCentury公司出产的吹入器将含有0.8毫克的酮洛芬送至动物肺部，每次用于使干粉气雾化的空气体积为3毫升， 一共进行三次共9毫升。 实验时，将热板温度控制在50摄氏度。同时将动物放在热板上，记录动物后爪 在热板上停留的时间阀值。所有参与实验的动物的动物在给药前都被置于50摄 氏度的热板上记录此阀值作为实验基准。给药后的测定时间为IO， 20， 40和60 分钟。
从图4中可见，对二组动物而言，给药前的反应时间基本是一致的(在20 秒左右)显然给药后，吸入组动物的反应阀值迅速增加(说明药效迅速呈现， 止痛效果明显)，而口服组动物的反应阀值增加缓慢，最为明显的是在给药后IO 分钟，吸入组动物的反应时间几乎是口服组的二倍，相反，对口服组动物而言， 明显药效在给药后20分钟后才出现，最大的止痛效果在20-40分钟后才呈现， 而对吸入给药而言，最佳止痛效果在给药后IO分钟即迅速呈现，这个实验充分 说明了吸入酮洛芬与现行的口服给药相比，有着明显起效快的效果。
实例3.肾上腺素干粉制备
过敏反应和由过敏反应导致的死亡在目前日趋常见，尤其在儿童和年轻人群 中，由于发病过程非常迅速以及严重症状使得对过敏反应的治疗变得极为令人 棘手。
肌肉注射肾上腺素是治疗过敏症最重要一种药物，而且非常有效，但不少过 敏医学专家担心由于对肌注引起的疼痛而造成延误给药所带来的严重后果乃至 死亡。而吸入式能彻底改变使用者对针头的恐惧，而且能使药物迅速进入血液 作用于病状。
含有肾上腺素的干粉可按下述方法制备。在这个实例中，干粉颗粒含10% 的肾上腺素(重量百分比，下同)。60X的DPPC， 20%的柠檬酸钠和10%的氯化钙。250毫升固体浓度为3克/升的配方溶液可以按下述步骤配制将170.9毫 克柠檬酸钠(含二个结晶水)溶解于100毫升无菌水；在将99.3毫克氯化钙(含 二个结晶水)溶解于上述水溶液，随后将75毫克肾上腺素溶于上述水溶液，最 后将1500毫克碳酸氢铵溶解于上述水溶液并将上述水溶液置于40摄氏度的恒 温水浴中待用。将450毫克DPPC溶解于150毫升乙醇中，并将此有机相置于 40摄氏度恒温水浴中。得上述二相溶液温度达到平衡，即40摄氏度后，将二相 混合形成最终配方溶液。并将此溶液保持在40摄氏度恒温水浴中待用。
本实验用由Buchi公司(Flawil，瑞士)出产的小型喷雾干燥机(B-290 ) 来生产可吸入干粉颗粒。生产过程中氮气的压力为70—90帕斯卡，喷雾干燥机 的操作参数如下气体进口温度为95摄氏度，气体出口温度为56摄氏度配方 溶液进料流量为2.5毫升/分钟，氮气流量为1700升/小时，干燥颗粒由旋风分离 器从气一固混合气流中分离后收集于产品收集器中。根据上述操作条件采集的 颗粒的平均直径(VMGD)为1.4微米，其对应动力直径为1.1微米，含水量为 2.4%。
药代动力学和药效学实验
本实验中所用动物为雄性大鼠，平均体重为200-250克，所用麻醉剂为由氯 胺酮(剂量为90毫克/公斤)和甲苯噻嗪(剂量为10毫克/公斤)混合而成，药 代动力学的目的是通过吸入和肌注两种不同给药方法比较肾上腺素在血液中浓 度随时间的变化。动物药物剂量为25.8微克。分别采用由PennCentury公司生 产的专门器械吹入器将上述含有25.8微克肾上腺素的干粉送入动物肺部或肌肉 注射给药。
血样品从预先设置于颈静脉的插管抽取，取样时间分别为给药后O， 2.5， 5,10，和20分钟，同时监测动物心跳次数。血样中的肾上腺素用由ESA公司出产 的血清儿茶单分析试剂从血液中萃取后逆向经高效液物色谱分析后得知其浓 度。
从动物上采取的血液存放于有乙二胺四乙酸镀层的小管中，随后，在14， OOO倍重力加速度的条件下，将血液在离心分离机中旋转5分钟，将血浆从细胞 中分离出来，血浆随后被放入干净离心分离小管存放在2 — 8摄氏度温度下(样 品必须在24小时内分析)。若血样在24小时后分析，则血浆必须存放在-80摄 氏度条件下。
图6出示了二种不同给药方式下肾上腺素在血液中浓度随时间变化关系。 显然，吸入组动物血液浓度在给药5分钟后即达到峰值48.01毫微克/毫升。在 药20分钟后，肾上腺素在血液中的浓度回到给药前的基线水平上。比较口服组 数据，显然吸入较高的药物在血液中浓度足以说明肾上腺素的吸入给药方式是 可行且比口服组有更好的药代动力学特性。
图7出示了动物接受肾上腺素后的心跳变化情况。对吸入组动物而言，在给 药10分钟后，心跳速率即比给药前增加了60次/分钟。而达到324次/分钟。而 口服组动物的心跳速率在观察时间范围内没有明显增加，这个现象与药代动力 学的结果是相符合的。
实例4.阿普唑仑干粉制备
阿普唑仑是由美国食品和药物管理局核准用于治疗惊恐症的药物.由于目 前市场上采用口服给药方式，所以产品存在着起效慢的不足之处.肺部给药具有 起效快和其它药效学上的优势.
含有阿普唑仑的的干粉可按下述方法制备.在这个实例中，干粉颗粒含10%的阿普唑仑(重量百分比，不同)。60X的DPPC， 20%的柠檬酸钠和10%的 氯化钙。250毫升固体浓度为3克/升的配方溶液。
可以按下述步骤配制将170.9毫克柠檬酸钠(含二个结晶水)溶解于100 毫升无菌水；在将99.3毫克氯化钙(含二个结晶水)溶解于上述水溶液，随后 溶于上述水溶液，最后将1500毫克碳酸氢铵溶解于上述水溶液并将上述水溶液 置于40摄氏度的恒温水浴中待用。将450毫克DPPC溶解于150毫升乙醇中， 随后将75毫克阿普唑仑溶解于上述乙醇溶液并将此有机相置于40摄氏度恒温 水浴中。得上述二相溶液温度达到平衡，即40摄氏度后，将二相混合形成最终 配方溶液。并将此溶液保持在40摄氏度恒温水浴中待用。
本发明用由Buchi公司(Flawil,瑞士)出产的小型喷雾干燥机来生产干粉颗 粒，生产过程所用氮气压力为70-90帕斯卡，喷雾干燥机的操作参数如下:气体 进口温度控制在98'C，气体出口温度为56X:，溶液的进料流量为3毫升/分钟.氮 气的流量为1700升/小时.颗粒由旋风分离器从气一固混合气流中分离后收集于 产品收集器皿中.经测定，操作条件下所生产的颗粒的VMGD为0.86微米，其 MMAD为0. 85微米.颗粒中的水份含量为3. 4%
药代动力学和药效学实验
雄性大鼠(200-250克)被用作本实验试验动物。药代动力学实验共有吸入, 口服和注射三组，通过不同的给药方式后检测药物在血液中的浓度。所有动物 都麻醉后给药，所用的麻醉剂为由氯胺酮，剂量为90毫克/公斤和甲苯噻嗪，剂 量为10毫克/公斤混合而成.含有0.31毫克阿普唑仑的干粉通过美国费城 PennCentury出产的吹入器送入动物肺部,给药时，将吹入器前端的导管插入动物 气管深处直至离气管杈隆凸一厘米处.所用将干粉气雾化的空气量一次为3毫升为将吹入器中的干粉全部送入动物,气雾化过程重复二次，整个实验过程中，每 个动物共吸入9毫升空气.
对口服对照组而言，将阿普唑仑溶于由50%的丙二醇和50%医用无菌水组成 的溶液中，然后采用管饲法将含有阿普唑仑的溶液给动物饲药，药物剂量为3.3 毫克.对静脉注射对照组而言，将用于口服组所用的溶液注射入动物颈静脉，药 物剂量为0.31毫克.各组动物血样从预先设置在动物颈静脉的插管中采取.取 样时间分别为给药后的0， 0.5, 2, 5， 15， 30和60分钟.将阿普唑仑成分从血样分 离后用逆向高效液相色谱(Waters公司出产的C18分离柱)分析.此方法最低可检 测到的浓度为0.3毫微克/毫升.
从图1可以清楚地看到吸入组动物血液中阿普唑仑的最高浓度在给药后30 秒后即达到.显然，阿普唑仑可以通过肺部吸入方式给药且具有较好的生物利 用度，可以改善现行口服方式所带来的不足之处.
在药效学实验中，常用的抗焦虑药物的动物模型被用来比较肺吸入和口服 给药这二种不同方式.这个实验中，试验动物都接受一种能诱发啮齿类动物出 现明显的癫痫症状的药物戊四氮.动物服用阿普唑仑后能够减少戊四氮所引起 的癫痫症状的效果可作为抗焦虑药效的衡量标准.所有实验动物都采用异氟烷 气体麻醉.口服和吸入组的动物给药后产生的癫痫次数和第一次癲痫发作的时 间都记录，整个记录时间为注射戊四氮后的45分钟.
对吸入组而言，阿普唑仑剂量为0.35毫克，对口服组，剂量为3.5毫克.从 图2中可见，吸入给药组动物癫痫发作率与口服组相近，但口服组的剂量是吸 入组的IO倍.显然吸入给药与口服相比，在药效学上有着极大的优势。
权利要求
1、一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，由包含药物活性成分或医学诊断剂以及药物制剂学普遍可接受的安全性赋形剂载体材料组合构成。
2、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其特征在于其颗粒或该颗粒的附聚物的平均直径在200纳米至5微米之间，其平 均空气动力直径在0.5-5微米之间。
3、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征 在于所述的按照一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其平均空气动 力直径在0.5-3微米之间.。
4、 根据权利要求1或2所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒中， 至少50%由平均直径在200纳米至5微米颗粒或该颗粒的附聚物组成。
5、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征 在于以重量百分比计，其中药物活性成分或医学诊断剂的质量可占总干粉 颗粒的质量的0.01%至99% 。
6、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征 在于其药物活性成分或医学诊断剂包括蛋白质,多聚糖类,脂质类，核酸中 的一种或几种，包括它们的组合成分。
7、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征 在于，其药物活性成分或医学诊断剂包括核苷或低聚核苷酸或其组合成 分。
8、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征 在于，其药物活性成分包括抗胆碱能类分子、皮质类固醇、增加性功能 类分子，镇静安眠类药物、镇静类药物、钾通道开放剂、止痛剂、磷酸二酯酶选择性抑制剂以及其他有机大分子。
9、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其特征 在于，其药物活性成分包括胰岛素，人体生长激素。
10、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征在于，其药物活性成分是左旋沙丁胺醇、特不它林、沙密特罗、肾上腺素、 福莫特罗、异丙去甲肾上腺素和海索那林以及这些成份的一种或者几种 的组合。
11、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征 在于，其药物活性成分是包括阿普唑仑、安定、去甲羟基安定、三唑仑和 甲氨二氯卓类的抗焦虑药物中的一种或者几种的组合。
12、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其特征 在于，所述的药物活性成分为噻托溴铵、异丙托铵、氧托溴铵和甘吡咯溴 等抗胆碱能药物中的一种或几种的组合。
13、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征 在于:其药物活性成分为非明司特或吡拉米特等磷酸二酯酶选择性抑制剂中的一种或两种的组合。
14、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征在于其药物活性成分为布地縮松、莫米松、富地卡松、氯地米松、氟羟 泼尼松龙和舒喘灵等皮质类固醇类药物的一种或者几种的组合。
15、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征在于:其药物活性成分为阿米洛利或利尿磺胺等钾通道开放剂等类药物中 的一种或者几种的组合。
16、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征 在于其药物活性成分为吗啡、海洛因、芬泰奴、戊唑辛、丁丙诺啡、陪 替叮、替利叮、美沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和利多卡因类镇痛药物中的 一种或者几种的组合。
17、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征 在于其药物活性成分为西地那非、阿朴吗啡、前列地尔和酚妥拉明等治 疗勃起性功能障碍类药物中的一种或者几种的组合。
18、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征 在于其安全性赋形剂载体材料为表面活性剂、单糖、二元糖、氨基酸以 及药物学上允许的盐类和颗粒表面特性改进剂等中的一种或者几种的组 合。
19、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征在于其安全性赋形剂载体材料为脂肪酸，磷脂和嵌段共聚物中的一种或 者几种的组合。
20、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒,其特征在于:其安全性赋形剂载体材料为磷酸甘油酯或磷脂酰甘油中的一种或者 两种的组合。
21、 根据权利要求1所述的一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒，其特征在于其表面活性剂是L-a-棕榈酰卵磷脂。
22、 一种适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法中，其特征在于采用依据药物制剂学普遍可接受的挥发性盐进行干粉成型。
23、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制备的干粉颗粒，其特征在于由包含药物活性成分或医学诊断剂以 及药物制剂学普遍可接受的安全性赋性剂载体材料组合构成。
24、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制备的干粉颗粒，其特征在于依据药物制剂学普遍可接受的挥发性 盐是碳酸氢铵。
25、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制备的干粉颗粒，其特征在于使用时由一种干粉吸入器和患者配合呼吸且将足够量的含有药物活性成分的超细微干粉颗粒沉积于患者的呼吸道过程所组成.，适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的平均直径在300 纳米至5微米之间，其平均空气动力学直径在0.5-5微米之间。
26、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒，其优化的平均 空气动力学直径在0.5-3微米之间。
27、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒或所述颗粒的附 聚物，其药物活性成分包括抗胆碱能类分子、皮质类固醇、增加性功能 类分子,镇静安眠类药物、止痛剂、蛋白质等。
28、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述适用于肺部药物传递的超细干粉 至少50%由平均直径在0.5微米至5微米颗粒或该颗粒的附聚物组成。
29、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的蛋白质可以为胰岛素或人体生长激素。
30、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒或所述颗粒的附 聚物中，药物制剂学普遍可接受的安全的表面活性剂为脂肪酸，磷脂和嵌 段共聚物中的一种或者几种的组合。
31、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒或所述颗粒的附聚物中，药物制剂学普遍可接受的安全的表面活性剂为L-a-棕榈酰卵磷 脂。
32、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒或所述颗粒的附 聚物中，其安全性赋形剂载体材料可以为表面活性剂、单糖、二元糖、氨 基酸以及药物学上允许的盐类和颗粒表面特性改进剂等中的一种或者几 种的组合。
33、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒或所述颗粒的附聚物中，其药物活性成分可以是左旋沙丁胺醇、特不它林、沙密特罗、肾 上腺素、福莫特罗、异丙去甲肾上腺素和海索那林以及这些成份的一种 或者几种的组合。
34、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒或所述颗粒的附聚物中，其药物活性成分可以为噻托溴铵、异丙托铵、氧托溴铵和甘吡咯溴等抗胆碱能药物中的一种或几种的组合。
35、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒或所述颗粒的附聚物中，其药物活性成分可以为非明司特或吡拉米特等磷酸二酯酶选择性 抑制剂中的 一种或两种的组合。
36、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒或所述颗粒的附聚物中，其药物活性成分可以为布地縮松、莫米松、富地卡松、氯地米松、 氟羟泼、尼松龙和舒喘灵等皮质类固醇类药物的一种或者几种的组合。
37、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒或所述颗粒的附聚物中，其药物活性成分可以为阿米洛利或利尿磺胺等钾通道开放剂等类 药物中的一种或者几种的组合。
38、 根据权利要求22所述的采用适用于肺部药物传递的超细干粉颗粒的制备 方法制备的干粉颗粒，其特征在于所述的超细干粉颗粒或所述颗粒的附聚物中，其药物活性成分可以为吗啡、海洛因、芬泰奴、戊唑辛、丁丙诺 啡、陪替叮、替利叮、美沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和利多卡因类镇痛药 物中的一种或者几种的组合。
全文摘要
本发明公开了一种适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法，这种干粉颗粒具有良好的气雾化性质，同时有较小的几何尺寸使其能在肺泡区域有最大的沉积，使药物活性分子有更高的生物利用度，同时可将其用于DNA和RNA肺部给药。介绍如何利用挥发性盐来制备具有极好气雾化性质的细微干粉颗粒是本发明的另一个目的。通过本发明，在解决了现有的干粉制剂技术制备的肺部超细干粉颗粒存在的干粉颗粒尺寸过大，颗粒密度过小，实际应用不便，易吸收水份而使其气雾化性质急剧下降造成其中的药物活性成分容易失活的技术缺陷的同时，也解决了由美国Nektar公司开发的喷雾干燥技术生产的干粉，由于其颗粒密度较高，故颗粒几何尺寸较小造成颗粒在肺泡区域的沉积率相对较小，无法用来传递含有DNA和RNA等蛋白质、肽和核酸类药物的问题。
文档编号A61K47/24GK101317821SQ20071015658
公开日2008年12月10日 申请日期2007年11月15日 优先权日2007年11月15日
发明者陈晓东 申请人:陈晓东