专利名称：：氯霉素眼用制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种氯霉素眼用制剂及其制备矛法，具体地说，涉及含有特殊辅料组成并用特定方法制备的比目前市售氯霉素滴眼液更稳定的氯霉素眼用制剂。
背景技术：
：氯霉素(Chloramphenicol，CnH!2Cl2N205，分子量323.13)属酰胺醇类抗生素，主要抗菌谱包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、李司德菌、布氏杆菌、败血出血性巴斯德杆菌、白喉杆菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和一些厌氧菌。其滴眼液用于治疗由大肠杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和其他敏感菌所致眼部感染，如沙眼、结膜炎、角膜炎、眼睑缘炎等。由于氯霉素在水溶液中不稳定，易分解产生二醇物等有关物质，所以目前己上市的氯霉素滴眼液鸟括那些在包装盒和说明书中标明其有效期为二年的产品，在常温下放置810个月后，根据中国药典2005年版二部中的氯霉素滴眼液质量标准检验就不合格(含量过低或二醇物含量过高)。虽然现在技术已有报道解决氯霉素滴眼液不稳定的技术，如CN1872038A公开了一种滴丸型氯霉素滴眼液及其制备方法，但是该技术没有解决氯霉素在水中溶解性不好的问题(氯霉素在水中微溶)，在患者使用时氯霉素较难溶解在缓冲液中；且此包装复杂，使用不方便。目前仍需要一种在常温下更加稳定且使用方便的氯霉素滴眼液。
发明内容为了实现上述艮的，本发明先用注射用水在加热下溶解e-环糊精或其衍生物，再加入氯霉素，在加热搅拌下形成混合物，另取注射用水溶解滴眼液中其它成份，包括等渗调节剂、防腐剂、pH值调节剂等，然启再混合两种溶液，加热灭菌，定容，分装。也可以将氯霉素和P-环糊精或其衍生物形成的混合物溶液于05"放置约10小时，在冷却后析出固体混合物，过滤，将所得固体干燥，测出此混合t^中氯霉素的含量，再根据处方中氯霉素的用量称取一定量的此固体混合物，辅以缓冲液、防腐剂、等渗调节剂和注射用水，配制成滴眼液，或者再辅以凝胶基质，配制成眼用凝胶。还可以将此固体混合物制成颗粒或片剂等固体剂型，另配制含有等渗调节剂、防腐剂的滴眼液用缓冲液，临用前将此固体加入上缓冲液中，振摇使溶解后使用。在本发明中，其主要成份氯霉素的含量为0.12.5%(重量)，优选为0.25%(重量)；e-环糊精或其衍生物和氯霉素用量的摩尔比为i2:i，优选为i:i;溶解e-环糊精或其衍生物所用的纯化水的量为e-环糊精或其衍生物520倍(重量)，优选为812倍的水；加热温度为40。C8(TC，优选为60'C;在保温下继续搅拌时间为25小时，优选为2小时。本发明产生了出乎意料的结果1、本发明与目前已上市询氯霉素滴眼液根比较，其在常温下更稳定，有效期相当于市售氯霉素的2倍。2、氯霉素和e-环糊精或其衍生tr形成的混合物极易溶于水，解决了氯霉素在常温下微溶于水的难题，这样就可以将氯霉素和配制滴眼液的缓冲液分开包装，在临用前再将混合物加入到缓冲液中溶解后使用，同样解决了氯霉素在水溶液中不稳定的问题。下列各实施例仅用来阐明本发明，毫无限帝t本发明保护范围之意。实施例1处方e-环糊精8.78g氯霉素2.5g硼酸Ug硼砂1.2g对羟基苯甲酸乙酯0.3g氧化钠5g注射用水加至iooomi1、取注射用水约150ml置400ml烧杯中，加热至60。C，在搅拌下加入&-坏糊精>溶解后，在保温和搅拌下加入氯霉素，溶解后再继续保温搅拌2小时，得e-环糊精氯霉素混合溶液。2、取注射用水850ml，加入硼酸、硼砂、对羟基苯甲酸乙酯和氯化钠，加热搅拌使之溶解，然后加入上蜂e-环糊精氯霉素混合溶液，加热灭菌，冷却，定容，过滤，灌装即得。制备方法:实施例2处方e-环糊精8.78g氯霉素2.5g硼酸llg硼砂1.2g对羟基苯甲酸乙酯0.3g氯化钠5g玻璃酸钠l.Og注射用水加至1000ml制备方法-1、取注射用水约lSOml置仰Oml烧杯中，加热至60。C，在搅拌下加入e-环糊精，溶解后，在保温和搅拌下加入氯霉素，溶解后再继续保温搅拌2小时，得P-环糊精氯霉素混合溶液。2、取注射用水400ml，加入玻璃酸钠浸泡使之溶解，另取注射用水约450ml，加入硼酸、硼砂、对羟基苯甲酸乙酯和氯化钠，加热搅拌使之溶解，加热灭菌，冷却至约60t:，然后加入上述e-环糊精氯霉素混合溶液和玻璃酸钠溶液，搅匀，冷至室温，定容，过滤，灌装即得。实施例3取注射用水1000ml，置2000ml烧杯中，加热至60。C;称取e-环糊精100g，在搅拌下加入其中；再称取氯霉素28.4g,在搅拌下加入到上述溶液中，继续搅拌，使之全溶，在保温下继续搅拌2小时，放冷，于05。C放置约IO小时，过滤，得J-环糊精氯霉素混合物，将其低温真空干燥，用高效液相法测定其氯霉素含量为20.66%。再按以下处方和制备方法配制氯霉素滴眼液处方h环糊精氯霉素混合物12.1g(含氯霉素2.5g)硼酸llg硼砂1.2g对羟基苯甲酸乙酯0.3g氯化钠5g注射用水加至1000ml取注射用水lOOOml，加入羟苯乙酯，加热使之溶解，再加入硼酸、硼砂、氯化钠，撿拌使之溶解，加热灭菌，冷至约60'C，加入e-环糊精氯霉素混合物，冷却，定容，过滤，灌装即得。实施例4取实施例3中制备的e-环糊精氯霉素混合物，再按以下处方和制备方法配制氯霉素滴眼液:胶:处方P，环糊精氯霉素混合物硼酸硼砂对羟基苯甲酸乙酯甘油注射用水加至制备方法同实施例3，只是将其中的氯化钠改为甘油。实施例5取实施例3中制备的P-环糊精氯霉素混合物，按以下处方和制备方法配制氯霉素眼用凝4.84g(含氯霉素lg)llg1.2g0.3g14.4g1000ml60.5g(含氯霉素12.5g)0.15g13g处方e-环糊精氯霉素混合物卡波姆980NF对羟基苯甲酸乙酯甘池三乙醇胺注射用水加至制备方法1、取注射用水约400ml，加入对羟基苯甲酯乙酯，加热使之溶解。2、将卡波姆980NF加入到甘油中，搅拌使卡波姆湿润，再加入上述溶液中，浸泡使之溶解，搅拌均匀，再加入e-环糊精氯霉素混合物，搅拌使之溶解，加水至约500ml，用三乙500g7蘑胺调pH至6.07.5,加热灭菌，冷却，分装即得。实施例6取注射用水2000ml，置3000ml烧杯中，加热至60°C;称取e-环糊精100g，在搅拌下加入其中；再称取氯霉素14.28，在搅拌下加入到上述溶液中，继续搅拌，使之全溶，在保温下继续搅拌2小时，放冷，于05。C放置约10小时，过滤，得e-环糊精氯霉素混合物，将其低温真空干燥，用高效液相法测定其氯霉素含量为10.23%。再按以下处方和伟!f备方法配制氯霉素滴眼液处方e-环糊精氯霉素混合物24.44g(含氯霉素2.5g)硼酸llg硼砂1.2g对羟基苯甲酸乙酯0.3g氯化钠5g注射用水加至1000ml制备方法同实施例3。实施例7取实施例6中制备的e-环糊精氯霉素混合物24.44g，加入易溶于水的常用片剂粘合剂制粒，均匀分装成10i)0份，包装。另按下述处方和方法配制缓冲液处方硼砂1.2g对羟基苯甲酸乙酯0.3g氯化钠5g注射用水加至1000ml制备方法取注射用水1000ml，加入对羟基苯甲酯乙酯、硼酸、硼砂和氯化钠，加热搅拌使之溶解，加熟灭菌，冷却，定容，过滤，按lQml/支分装。将每支缓冲液和每份e-环糊賴氯霉素混合物做为一个整体包装，在临用前，将e-环糊精氯霉素混合物加入到缓冲液中振摇使之全溶后便可以使用。实施例8同实施例7配制缓冲和包装使用，只是在将P-环糊精氯霉素竭合物制粒时加入易溶于水片刑常用崩解剂后按24.4mg片重压片。实施例少取注射用水500ml，置1000ml烧杯中，加热至4(TC;称取二甲基e-环糊精50g，在搅拌下加入其中；再称取氯霉素13.87g，在搅拌下加入到上述溶液中，继续搅拌，使之全溶，在保温下继续搅拌5小时，放冷，于o5。c放置约io小时，过滤，得二甲基e-环糊精氯霉素混合物，将其低温真空干燥，用高效液相法测定其氯霉素含量为21.70%。再按以下处方和制备方法配制氯霉素滴眼液处方二甲基e-环糊精氯霉素混合物11.52g(含氯霉素2.5g)硼酸llg硼砂1.2g对羟基苯甲酸乙酯0.3g氯化钠5g注射用水加至1Q00ml制备方法同实施例3。实施例10取注射用水250ml，置500ml烧杯中，加热至8(TC;称取羟丙基e-环糊精50g，在搅拌下加入:fi^k^JES&r敢訇雷妾ins龙媳胜下加人别h汰被诚由，继统潲胜.柿々仝被.龙但温下继续搅拌2小时，放冷，于05'C放置约10小时，过滤，得羟丙基e-环糊精氯霉素混合物，将其低温真空千燥，用高效液相法测定其氯霉素含量为17,22%。再按以下处方和制备方法配制氯霉素滴眼液处方羟丙基0-环糊精氯霉素混合物1452g(含氯霉素2.5g)硼酸llg硼砂1.2g对羟棊苯甲酸乙酯0.3g氯化钠5g注射用水加至1000ml制备方法同实施例3。影响因素试验<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备方法处方1和处方2按实施例2的制备方法配制，处方3按常规的滴服液配制方法配制。将上述配制的3个处方样品分别灌装于聚乙烯眼用塑料瓶中，于60'C条件下放置5天，并分别用中国药典2005年版二部中氯霉素滴眼液质量标准中有关物质和含量测定方法分析3个处方的样品，结果如下:_^<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求1、眼用制剂，它含氯霉素活性成分，任选地也含常规添加剂和水，其特征在于含有至少一种β-环糊精或其衍生物，其含量与氯霉素的摩尔比为1～2∶1，并用合适的方法制备成稳定的制剂。2、根据权利要求i的制剂，其特征在于含有至少一种e-环糊精或其衍生物，其中e-环糊精衍生物可以是二甲基-e-环糊精、三甲基-e-环糊精、羟丙基-e-环糊精、单糖基-e-环糊精、双糖基-e-环糊精、三糖塞-e-环糊精、二单糖基-e-环糊精、二双糖基-e-环糊精等。3、根据权利要求i和2的制剂，其特征在于制剂含有氯霉素作为活性成分，其含量为0.12.5%(重量)，优先为0.25%(重量)，e-环糊精或其衍生物与氯霉素的摩尔比为12:i，优选为摩尔l:i。4、根据权利要求l、2、3的制剂，其制备方法为取3-环糊精或其衍生物约520倍的注射用水，加热至4(TC8(TC，在保温搅拌下加入P-环糊精或其衍生物，使之全溶，然后加入氯霉素，搅拌使之溶解，并在保温下继续搅拌25小时；另取配制氯霉素滴眼液或凝胶所需剩下量的注射用水，加入其它辅料，加热溶解，再加入上述e-环糊精或其衍生物和氯霉素的混合溶液，加热灭菌，冷却，定容，过滤，灌装即得。5、根据权利要求l、2、3的制剂，其制备方法也可以为取e-环糊精或其衍生物约520倍的注射用水，加热至4(TC8(TC，在保温搅拌下加入e-环糊精或其衍生物，使之全溶，然后加入氯霉素，搅拌使之溶解，并在保温下继续搅拌25小时；另取配制氯霉素滴眼液或凝胶所需剩下的注射用水，加入其它辅料，加热溶解及灭菌，降温到4(TC8(TC后再加入上述e-环糊精或其衍生物和氯霉素的混合溶液，冷却，定容，过滤，灌装即得。6、根据权利要求l、2、3的制剂，其制备方法也可以为取e-环糊精或其衍生物约520倍的注射用水，加热至40'C、8(TC，在保温搅拌下加入e-环糊精或其^f生物，使之全溶；然后加入氯霉素，搅拌使之溶解，并在保温下继续搅拌25小时；放冷，于05'C放置约IO小时，过滤、，将所得固体干燥，测定氯霉素含量，根据其含量计算配制氯霉素滴眼液或凝胶时该固体的投料量。7、根据权利要求4的制剂，溶解ei珎糊精或其衍生物的^c优选为io倍的水。8、根据权利要求4的制剂，加热的温度优选为6(TC。9、根据权利要求4的制剂，在保温下继续搅拌的时间优选为2小时。10、根据权利要求1和6的制剂，其特征是所得固体既可以直接用来配制氯霉素滴眼液或眼用凝胶，也可以将固体制备成颗粒、片剂等固体制剂形式；另根据滴眼液的常规处方配制缓冲溶液，在临用前，将固体投入缓冲溶液中，溶解后使用。全文摘要本发明涉及眼用制剂，它含有氯霉素和β-环糊精或其衍生物，任选地也含常规添加剂和水，其特征在于含有至少一种β-环糊精或其衍生物，其含量与氯霉素的摩尔比为1～2∶1，并用合适的方法制备成稳定的制剂。本发明与目前国内外已上市的氯霉素滴眼液相比在常温下更稳定。文档编号A61K31/165GK101461795SQ200710195769公开日2009年6月24日申请日期2007年12月17日优先权日2007年12月17日发明者吴文耀,玲汪,葵蔡申请人:吴文耀