专利名称：尼莫地平双层渗透泵控释片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种尼莫地平渗透泵控释片 及其制备方法。
背景技术：
尼莫地平是1, 4 - 二氢吡啶类的钙通道拮抗剂，能有效地调节细 胞内钓的水平，使之保持正常的生理功能；其对脑血管的作用尤为突 出，可与中枢神经的特异受体相结合,有效地预防和治疗因蛛网膜下 腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害，对蛛网膜下腔 出血、缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋和各型痴呆症均有较好 的治疗效果。尼莫地平不溶于水，溶于乙醇，在丙酮、氯仿中易溶， 其在体内半衰期仅为1~2小时，因此，普通片剂或胶嚢需要每4小 时服用一次，血药浓度波动大，增加了不良反应。
口服渗透泵控释片由于其释药不受胃肠道pH值等因素影响，具 有零级释药的特征，避免了体内血药浓度波动过大，从而降低了药物 毒副作用，提高了药物有效性和安全性，同时也减少了用药次数，且 该剂型相对于个体差异影响较小，是较为理想的口服控释剂型。
口服渗透泵控释片分为单室、多室等不同的种类，《沈阳药科大 学学报》2004年第21巻第3期第168-172页公开了尼莫地平渗透泵 控释片的研制及释药影响因素的考察，该文献介绍了尼莫地平的单层 渗透泵控释片及其制备工艺。
然而由于尼莫地平为难溶性药物，其在水中溶解度很低，需要高 浓度的渗透压才能维持尼莫地平一定的释药速度，而单层渗透泵控释 片很难实现上述技术效果，且单层渗透泵控释片还存在着药物活性成 分释放不完全，对比文献中尼莫地平单层渗透泵控释片的药物释放实 际仅为处方量的75%;批与批之间重现性差，质量很难控制的缺陷； 双层渗透泵控释片无疑能够很好解决难溶性药物恒速释放问题。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种尼莫地平双层渗透泵控释片 及其制备工艺。
本发明尼莫地平双层渗透泵控释片包含含药层片芯、助推层片 芯、包衣膜和在含药层片芯一侧控释片表面的单个释药小孔，其中， 含药层片芯包含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯的总重量的
百分比计
尼莫地平为5%-40%; 渗透压活性物质为0%-10°/。； 促渗剂为20°/。-60°/。； 粘合剂为1%-5%;和 润滑剂为0. 1%-3%;
助推层片芯包含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯的总重 量的百分比计
促渗剂为10%-40°/。； 渗透压活性物质为5%-25%; 粘合剂为0%-5%; 润滑剂为0. 1%-3%;和 着色剂为0. 1°/。-5°/。。
本发明尼莫地平双层渗透泵控释片进一步优选为含药层片芯包 含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯的总重量的百分比计 尼莫地平为14%-15%; 渗透压活性物质为0%-5%; 促渗剂为40°/。-50%; 粘合剂为3%-4%;和 润滑剂为1%-1. 5%;
助推层片芯包含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯的总重 量的百分比计
促渗剂为15°/。-30%;
6渗透压活性物质为10%-15%; 粘合剂为0%-3%; 润滑剂为0. 1%_2%;和 着色剂为0. 1%-1%。
本发明尼莫地平双层渗透泵控释片中，促渗剂选自聚氧乙烯、羟 丙基曱基纤维素、卡波普和阿拉伯胶中的一种或多种；渗透压活性物 质选自氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖和蔗糖中的一种或多种； 润湿剂或粘合剂选自水、乙醇、淀粉浆、聚维酮和羟丙基曱基纤维素 中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸、硬脂S臾镁、滑石粉和二氧化硅 中的一种或多种；着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄或其组合。
本发明中尼莫地平双层渗透泵控释片中含药层片芯中的渗透压 活性物质与助推层片芯中的渗透压活性物质可以是同一种辅料，如含 药层片芯中和助推层片芯中的渗透压活性物质可以为氯化钠，也可以 是不同种的辅料；同样，含药层片芯中与助推层片芯中的促渗剂可以 是同一种辅料，也可以是不同种的辅料；含药层片芯中与助推层片芯 中的粘合剂可以是同一种辅料，也可以是不同种的辅料；含药层片芯 中与助推层片芯中的润滑剂可以是同 一种辅料，也可以是不同种的辅 料。
本发明尼莫地平双层渗透泵控释片中，优选含药层片芯中的渗透 压活性物质选自氯化钠、乳糖或其组合，促渗剂选自聚氧乙烯、卡波 普或其组合，粘合剂选自聚维酮、羟丙曱基纤维素或其组合，润滑剂 选自硬脂酸镁；助推层片芯中的渗透压活性物质选自氯化钠，促渗剂 选自聚氧乙烯，粘合剂选自羟丙甲基纤维素，润滑剂选自硬脂酸镁， 着色剂选自氧化铁红或氧化铁黄。
本发明尼莫地平双层渗透泵控释片的包衣膜可以选用本领域常 用的包衣膜，但本发明优选包含如下成分，以占包衣层重量的百分比 计算-.
包衣材料为80°/。-95°/。； 增塑剂为5%-10°/。；和致孔剂为o°/。-io%。
其中包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素或其组合；增塑剂选 自邻苯二曱酸曱酯、邻苯二曱酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇和聚 维酮中的一种或多种；致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮和甘露醇中的一 种或多种，其中聚乙二醇优选为聚乙二醇200-400、聚乙二醇1500、 聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或多种。
本发明尼莫地平双层渗透泵控释片，在含药层片芯一侧控释片表 面的单个释药小孔的孔径为0. 2 ~ 1. 0毫米；优选为0. 4 ~ 0. 8毫米。
本发明尼莫地平双层渗透泵控释片可以釆用本领域常规技术进 行制备，但优选采用如下方法进行制备，该方法具体包括如下步骤
(1) 将粉碎后的尼莫地平与促渗剂、渗透压活性物质、粘合剂、 润滑剂等辅料混匀后制粒，即得含药层片芯颗粒，备用；
(2) 将促渗剂、渗透压活性物质、粘合剂、润滑剂和着色剂混 匀后制粒,即得助推层片芯颗粒，备用；
(3 )将含药层片芯颗粒、助推层片芯颗粒经两次压片后制得双 层片芯芯体；用包衣溶剂溶解包衣材料和增塑剂和/或致孔剂形成包 衣溶液，并用包衣溶液对双层片芯芯体包衣至片芯重量的5%~7°/。，挥 发干包衣溶剂；在含药层片芯一侧包衣膜片的表面打孔即得。
本发明中在制备含药层片芯颗粒和助推层片芯颗粒过程中用乙 醇作为润湿剂。
本发明中的包衣溶剂选自丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙醇和水中 的一种或多种；本发明优选丙酮或丙酮和水的组合。
根据需要，也可将本发明尼莫地平双层渗透泵控释片再包一层常 规的保护膜衣，使其更加美观。
本发明经过篩选试验发现不同比例范围的辅料对本发明药物的 释放有较大的影响，当小于本发明的使用量范围时，药物释放速度慢 且释放不完全；当大于本发明使用量的范围时，片剂体积太大，服用 不方便，且药物释放速度太快。经过筛选的本发明配方与现有技术相 比具有更稳定，释放更完全，疗效更好，副作用更少的特点；且通过参考对比文献中尼莫地平单层渗透泵控释片公开的优化处方和制备 工艺制备了尼莫地平单层渗透泵控释片，并与本发明研制的尼莫地平
双层渗透泵控释片在相同试验条件下进行了体外释放度对比研究；结 果显示尼莫地平单层渗透泵控释片药物释放不完全，实际仅为处方量 的75%;而本发明尼莫地平双层渗透泵控释片药物释放超过处方量的 90% (见图3)。
图1为根据实施例1制备的尼莫地平双层渗透泵控释片释放曲线
图2为根据实施例2制备的尼莫地平双层渗透泵控释片释放曲线
图3为根据对比文献中优化处方及工艺制备的尼莫地平单层渗透 泵控释片与根据实施例1制备的尼莫地平双层渗透泵控释片的对比释 ;故曲线图。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步阐述，但并非限制本发明。 实施例1
(1) 含药层片芯 尼莫地平 15% 聚氧乙烯 44% 聚维酮 3. 0% 硬脂酸镁 1. 5% 乙醇 适量
(2) 助推层片芯 聚氧乙烯 25% 氯化钠 11% 氧化铁红 0. 2%硬脂酸镁 0. 3%
乙醇 适量
(3)包衣层
醋酸纤维素 95% 聚乙二醇4000 5% 丙酮水 2. 0% (v/v)
制备方法
(1) 按照上述处方量分别将含药层片芯、助推层片芯原辅料过 筛混合制粒，釆用两次压片技术将含药层、助推层制成双层片芯；
(2) 包衣液配制将聚乙二醇4000溶于适量水中，慢慢加入到 丙酮中搅拌混匀，加入醋酸纤维素，搅拌至全部溶解，继续搅拌备用；
(3) 将制得的双层片芯用上述包衣液包衣至片芯的6%;
(4) 用激光在含药层片芯一侧包衣膜片表面打一个直径约0.5 毫米的小孔。
实施实例2
(1)含药层片芯
尼莫地平14%
聚氧乙烯49%
氯化钠1. 5%
羟丙甲纤维素3. 5%
硬脂酸镁1. 0%
乙醇适量
(2)助推层片芯
聚氧乙蹄17%
氯化钠11%
羟丙甲纤维素2. 5%
氧化铁黄0. 2%
硬脂酸镁0. 3%乙醇 适量
(3)包衣层
醋酸纤维素 95%
聚乙二醇1500 5%
丙酮 适量 制备方法同实施例1。
实施实例3
(1) 含药层片芯 尼莫地平 14% 卡波普 43% 乳糖 5. 0% 聚维酮 3. 0% 硬脂酸镁 1. 0% 乙醇 适量
(2) 助推层片芯 聚氧乙烯 19% 氯化钠 12% 羟丙甲纤维素 2.5% 氧化铁红 G. 2% 硬脂酸镁 0. 3% 乙醇 适量
(3) 包衣层
醋酸纤维素 95%
聚乙二醇4000 5°/。
丙酮水 2. 0% ( v/v)
制备方法同实施例1。 实验例1 释放度的测定实验
ii取样品A、 B、 C (样品A:按照本发明实施例1制备的尼莫地平 双层渗透泵控释片；样品B:按照本发明实施例2制备的尼莫地平双 层渗透泵控释片；样品C:按照本发明对比文献中的优化处方和工艺
制备的尼莫地平单层渗透泵控释片)，分别照溶出度测定法(中国药典 2005年版附录X C第一法)，以0. 5%的十二烷基硫酸钠水溶液1000ml 为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于第2、 4、 6、 8、 12小时，取样5ml，并补充同体积释放介质，过滤，取续滤液作为供 试品溶液。另取尼莫地平对照品适量，精密称定，用0. 5%的十二烷基 硫酸钠水溶液溶解并定量稀释制成每lml中约含20pg的溶液作为对 照品溶液。取上述样品溶液和对照品溶液，照分光光度法(中国药典 2005年版附录IV A)在357nm的波长处测定吸收度，计算每片的溶 出量。
结果分别见图1、图2、图3;其中图1为根据实施例1制备的尼 莫地平双层渗透泵控释片释放曲线图；图2为根据实施例2制备的尼 莫地平双层渗透泵控释片释放曲线图；图3为根据对比文献中优化处 方和工艺制备的尼莫地平单层渗透泵控释片与根据实施例1制备的尼 莫地平双层渗透泵控释片的对比释放曲线图。
权利要求
1、一种尼莫地平双层渗透泵控释片，其特征在于包含含药层片芯、助推层片芯、包衣膜和在含药层一侧控释片表面的单个释药小孔，其中，含药层片芯包含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯的总重量的百分比计尼莫地平为5％-40％；渗透压活性物质为0％-10％；促渗剂为20％-60％；粘合剂为1％-5％；和润滑剂为0. 1％-3％；助推层片芯包含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯的总重量的百分比计促渗剂为10％-40％；渗透压活性物质为5％-25％；粘合剂为0％-5％；润滑剂为0. 1％-3％；和着色剂为0. 1％-5％。
2、 根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层片芯包含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯的总重量的百分比计尼莫地平为14%-15°/。；渗透压活性物质为0%-5%;促渗剂为40%-50°/。；粘合剂为3%-4%;和润滑剂为5%;助推层片芯包含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯的总重量的百分比计促渗剂为15%-30°/。；渗透压活性物质为10%-15%;粘合剂为0%-3%;润滑剂为0. 10/「2%;和着色剂为0. 1°/。-1%。
3、 根据权利要求2所述的渗透泵控释片，其特征在于，其中所述促渗剂选自聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、卡波普和阿拉伯胶中的一种或多种；渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖和蔗糖中的一种或多种；粘合剂选自水、乙醇、淀粉浆、聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种；着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄或其组合。
4、 根据权利要求3所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层片芯中的渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖或其组合，促渗剂选自聚氧乙烯、卡波普或其组合，粘合剂选自聚维酮、羟丙曱基纤维素或其组合，润滑剂选自硬脂酸镁；助推层片芯中的渗透压活性物质选自氯化钠，促渗剂选自聚氧乙烯，粘合剂选自羟丙基曱基纤维素，润滑剂选自硬脂酸镁，着色剂选自氧化铁红或氧化铁黄。
5、 根据权利要求4所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述包衣膜包含如下成分，以占包衣层重量的百分比计包衣材料为80%-95%;增塑剂为5%-10%;和致孔剂为0%-10%。
6、 根据权利要求5所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮和甘露醇中的一种或多种；增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二曱酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇和聚维酮中的一种或多种；包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素或其组合。
7、 根据权利要求6所述的控释片，其特征在于，所述增塑剂选自聚乙二醇200-400、乙二醇1500、乙二醇4000和乙二醇6000中的一种或多种。
8、 根据权利要求7所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述在含药层片芯一侧控释片表面的单个释药小孔的孔径为0. 2 ~ 1. 0毫米。
9、 根据权利要求l-8任一所述渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1) 将粉碎后的尼莫地平与促渗剂、渗透压活性物质、粘合剂、润滑剂混匀后制粒，即得含药层片芯颗粒，备用；(2) 将促渗剂、渗透压活性物质、粘合剂、润滑剂和着色剂混匀后制粒，即得助推层片芯颗粒，备用；(3 )将含药层片芯颗粒、助推层片芯颗粒经两次压片后制得双层片芯芯体；用包衣溶剂溶解包衣材料和增塑剂和/或致孔剂形成包衣溶液，并用包衣溶液对双层片芯芯体包衣至片芯重量的5%~7°/。，挥发干包衣溶剂；在含药层片芯一侧包衣膜片表面打孔即得。
10、根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的包衣溶剂选自丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙醇和水中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供了一种尼莫地平双层渗透泵控释片，它包含含药层片芯、助推层片芯、包衣膜和在含药层片芯一侧控释片表面的单个释药小孔。本发明渗透泵控释片能够有效地控制药物在特定的时间内释放，使患者在服药期间体内的血药浓度平稳而有效，减少了服药次数，提高了药物的安全性和有效性。
文档编号A61K31/4422GK101455666SQ20071030212
公开日2009年6月17日 申请日期2007年12月14日 优先权日2007年12月14日
发明者吴晓辉, 波 杨, 陈丙跃 申请人:北京中惠药业有限公司